CN117430527A - 一种2-烷基-2-氰基戊酸酯的制备方法 - Google Patents

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叶姣
曾顺
李明芳
刘晨
段世辉
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Abstract

本发明涉及式Ⅰ所示的2‑烷基‑2‑氰基戊酸酯的制备方法：其特征在于氰基乙酸酯与1‑氯丙烷(含2‑氯丙烷和1‑氯丁烷)，在K2CO3作用下，复合催化二烷基化制得Ⅰ所示的2‑烷基‑2‑氰基戊酸酯：R1选自苄基、C1～C5直链烷基或C3～C5支链烷基；R2选自甲基、乙基、丙基、丁基或异丙基；Ⅰ所示的2‑烷基‑2‑氰基戊酸酯在碱催化下水解制得2‑烷基‑2‑氰基戊酸(Ⅱ)；式Ⅰ所示的2‑烷基‑2‑氰基戊酸酯在酸催化下水解和脱羧制得2‑烷基戊酸(Ⅲ)。

Description

一种2-烷基-2-氰基戊酸酯的制备方法
技术领域
本发明涉及一种2-烷基-2-氰基戊酸酯的相转移复合催化制备方法与应用。
背景技术
丙戊酸钠由美国第三大制药企业雅培公司研制，1983年美国FDA批准上市的一种治疗癫痫的药物，随后在1995年和1996年分别获准用于治疗双相情感障碍症和预防偏头痛。丙戊酸钠主要用于癫痫治疗，可作为单药或添加治疗；可用于治疗全面性癫痫、部分性癫痫、局部癫痫发作，伴有或不伴有全面性发作。还可用于躁狂症，与双相情感障碍相关的躁狂发作。丙戊酸钠片的主要成分为丙戊酸钠，丙戊酸钠缓释片的主要成分为丙戊酸钠和丙戊酸。丙戊酸钠具有广谱的抗癫痫活性，为国内外临床抗癫痫的首选药物。
1984年李辛缘等[固液相转移催化反应合成丙戊酸类抗癫痫药物.医药工业，1984，5：4-6；李辛缘.新型抗癫痫药物—丙缬草酰胺的合成，医药工业，1981，(11)：1-2]选择氰基乙酸甲酯、1-溴丙烷和固体碳酸钾，在季铵盐催化下二丙烷基化，再经水解、脱羧和成盐制备丙戊酸钠/镁或丙戊酰胺。
印度专利[IN486MU2014A 2015-09-25]选择氰基乙酸乙酯和1-溴丙烷在丙醇钠作用下，发生二丙烷基化制备2-丙基-2-氰基戊酸乙酯，后者不分离催化水解得到2-丙基-2-氰基戊酸，收率90％～94％；2-丙基-2-氰基戊酸经硫酸催化水解制备丙戊酸，收率85％～90％。制备反应如下：
英国专利[GB2068962A，1981-08-19]描述了丙戊腈经硫酸催化水解制备丙戊酸，制备反应如下：
上海青平药业有限公司[一种丙戊酸制备新方法，CN 2021103366414，2021.8.3公开；一种丙戊酸钠的制备方法，CN2021103339474，2021.8.3公开；一种制备丙戊酸的方法，CN 2021103366274，2021.7.27公开]描述了一种制备丙戊酸和丙戊酸钠的方法：以丙戊腈或2-氰基-2-丙基戊酸为原料，硫酸为催化剂，在120～160℃反应20h～40h，制得丙戊酸，收率70％～80％；其合成路线如下：
上海青平药业有限公司[一种2-R1戊酸的制备方法，ZL 202110336630.6，2021.7.23公开]描述了氰基乙酸甲酯、甲醇和1-溴丙烷在45～60℃，滴加30～40％甲醇钠甲醇溶液，反应结束后，旋蒸甲醇得到粗品，纯化得到2-氰基戊酸甲酯；2-氰基戊酸甲酯再甲基化、乙基化或异丙基化，水解和脱羧分别得到2-甲基戊酸(L)、2-乙基戊酸(B)或2-异丙基戊酸(C)[魏正华.中国医药工业杂志，2-异丙基戊酸的合成，2023,54(05):739-741]：
发明内容
本发明的目的一方面是提供化学结构式Ⅰ所示的2-烷基-2-氰基戊酸酯的制备方法：其特征在于氰基乙酸酯与1-氯丙烷(含2-氯丙烷和1-氯丁烷)，在K2CO3作用下，复合催化二烷基化制得Ⅰ所示的2-烷基-2-氰基戊酸酯：
R1选自苄基、C1～C5直链烷基或C3～C5支链烷基；R2选自甲基、乙基、丙基、丁基或异丙基；
二烷基化的催化剂由催化剂R4NX和催化剂B组成；其中R＝C1～C5直链烷基，X＝Cl、Br或I；R4NX选自四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四丙基氯化铵、四丙基溴化铵、四丙基碘化铵、四乙基氯化铵、四乙基溴化铵、四乙基碘化铵、四甲基氯化铵、四甲基溴化铵或四甲基碘化铵；催化剂B选自KBr或KI；
二烷基化的溶剂选自THF、DMF、DMC、DMSO、乙腈、丙腈、丁腈、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚；
K2CO3选自100目K2CO3、150目K2CO3、200目K2CO3、250目K2CO3、300目K2CO3或350目K2CO3；
二烷基化反应温度选自60℃～120℃；反应时间选自1.0h～12h；
二烷基化催化用量选自氰基乙酸酯∶催化剂＝1∶0.01～0.02(mol/mol)。
本发明的目的第二方面是提供式Ⅰ所示的2-烷基-2-氰基戊酸酯在碱催化下水解制得2-烷基-2-氰基戊酸(Ⅱ)：
R1选自苄基、C1～C5直链烷基或C3～C5支链烷基；R2选自甲基、乙基、丙基、丁基或异丙基。
本发明的目的第二方面是提供式Ⅰ所示的2-烷基-2-氰基戊酸酯在酸催化下水解和脱羧制得2-烷基戊酸(Ⅲ)：
本发明的目的是提供化学结构式Ⅰ所示的2-烷基-2-氰基戊酸酯的制备方法：氰基乙酸甲酯与1-氯丙烷(含2-氯丙烷和1-氯丁烷)，在K2CO3作用下，复合催化二烷基化制得Ⅰ所示的2-烷基-2-氰基戊酸酯：
其中Ⅰ选自下列化合物：
本发明的目的是提供化学结构式Ⅰ所示的2-烷基-2-氰基戊酸酯的制备方法：氰基乙酸乙酯与1-氯丙烷(含2-氯丙烷和1-氯丁烷)，在K2CO3作用下，复合催化二烷基化制得Ⅰ所示的2-烷基-2-氰基戊酸酯：
其中Ⅰ选自下列化合物：
2-甲基戊酸(L)、2-丙基己酸(X)或2-异丙基戊酸(C)是氰基乙酸甲酯法(以氰基乙酸甲酯为原料制备丙戊酸的方法)制备丙戊酸P的工艺杂质。
2-乙基戊酸(B)、2-丙基己酸(X)或2-异丙基戊酸(C)是氰基乙酸乙酯法(以氰基乙酸乙酯为原料制备丙戊酸的方法)制备丙戊酸P的工艺杂质。
本发明与现有技术相比具有以下优点：
1.本发明中，采用氰基乙酸酯和1-氯丙烷的复合催化二烷基化方法：1-氯丙烷供应充足，来源丰富，且价廉；该关键性二丙基化反应完全，为最终产品高质量提供保障！
2.工艺中的中间体和产品纯度高，原料药生产成本低，质量好。具有很好的社会效益与经济效益。
3.确认了氰基乙酸甲酯法或氰基乙酸乙酯法制备丙戊酸P的工艺杂质的来源。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行进一步的详细说明。
实施例1
2-氰基-2-丙戊酸甲酯的制备
29.73g(0.30mol)氰基乙酸甲酯、12.0mmol四丁基溴化铵、3.0mmolKI、91.21g(0.66mol)K2CO3、120ml DMF和58.91g(0.75mol)1-氯丙烷，85℃搅拌3.0h(TLC监测反应完成)，反应毕，稍冷后过滤固体；有机相经旋蒸回收DMF；加水溶解固体，石油醚萃取，有机相与旋蒸回收DMF后的残液合并，水洗，蒸馏后得到淡黄色透明液体(2-氰基-2-丙戊酸甲酯)53.06g，收率96.50％(以氰基乙酸甲酯计)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ:3.76(s，3H，OCH3)，1.85–1.75(m，4H，CH2×2)，1.52–1.38(m，2H，CH2)，1.30–1.17(m，2H，CH2)，0.91(t，J＝7.2Hz，6H，CH3×2)。
同时副产下列化合物：
2-氰基-2-丙戊酸甲酯(HPLC，93％)和2-氰基-2-丙戊酸丙酯(HPLC，6％)的分子离子峰分别为[M+1]+＝184，[M+1]+＝212；石油醚过柱分离出2-氰基-2-丙基戊酸丙酯，1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：4.16(t，J＝6.8Hz，2H，OCH2)，1.93–1.84(m，2H，CH2)，
1.79–1.71(m，4H，CH2×2)，1.65–1.55(m，2H，CH2)，1.40–1.29(m，2H，CH2)，0.98(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)，0.96(t，J＝7.2Hz，6H，CH3×2)。
实施例2
2-氰基-2-丙戊酸乙酯的制备
2.26g(20mmol)氰基乙酸乙酯、1mmolTBAC、0.5mmol KBr、6.08g(44mmol)K2CO3(200目)、8ml DMF和3.93g(50mmol)1-氯丙烷，80℃搅拌反应6h，过滤固体；有机相经旋蒸回收DMF；加水溶解固体，石油醚萃取，有机相与旋蒸回收DMF后的残液合并，水洗，蒸馏后得到淡黄色透明液体(2-氰基-2-丙戊酸乙酯)3.74g，收率94.9％(以氰基乙酸乙酯计)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ:4.22(q，J＝7.2Hz，2H，OCH2)，1.84–1.75(m，4H，CH2×2)，1.52–1.39(m，2H，CH2)，1.31–1.18(m，5H，CH2+CH3)，0.91(t，J＝7.2Hz，6H，CH3×2)。
同时副产下列化合物：
2-氰基-2-丙基戊酸丙酯，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.16(t，J＝6.8Hz，2H，OCH2)，1.93–1.84(m，2H，CH2)，1.79–1.71(m，4H，CH2×2)，1.65–1.55(m，2H，CH2)，1.40–1.29(m，2H，CH2)，0.98(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)，0.96(t，J＝7.2Hz，6H，CH3×2)。
实施例3
2-氰基-2-丙戊酸正丙酯的制备
0.30mol氰基乙酸丙酯、12.0mmol四丁基氯化铵、3.0mmolKI、91.21g(0.66mol)K2CO3、120mlDMF和58.91g(0.75mol)1-氯丙烷，85℃搅拌2.5h(TLC监测反应完成)，反应毕，稍冷后过滤回收固体；有机相经旋蒸回收DMF；加水溶解固体，石油醚萃取，有机相与旋蒸回收DMF后的残液合并，水洗，蒸馏后制得淡黄色透明液体2-氰基-2-丙戊酸丙酯。分子离子峰分别为[M++1]＝212；石油醚过柱分离出2-氰基-2-丙基戊酸丙酯，1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：4.16(t，J＝6.8Hz，2H，OCH2)，1.93–1.84(m，2H，CH2)，1.79–1.71(m，4H，CH2×2)，1.65–1.55(m，2H，CH2)，1.40–1.29(m，2H，CH2)，0.98(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)，0.96(t，J＝7.2Hz，6H，CH3×2)。
同时副产下列化合物：
实施例4
2-氰基-2-丙戊酸的制备
29.73g(0.30mol)氰基乙酸甲酯、12.0mmol四丁基氯化铵、3.0mmolKI、91.21g(0.66mol)K2CO3、120mlDMF和58.91g(0.75mol)1-氯丙烷，85℃搅拌2.5h(TLC监测反应完成)，反应毕，稍冷后过滤固体；有机相经旋蒸回收DMF；加水溶解固体，石油醚萃取，有机相与旋蒸回收DMF后的残液合并，水洗，蒸馏后得到淡黄色透明液体(2-氰基-2-丙戊酸酯)，在淡黄色透明液体中，加150ml 15％ KOH，升温水解3h，加浓盐酸中和，析出固体，干燥得白色固体48.69g 2-氰基-2-丙戊酸一水合物，收率86.7％(以氰基乙酸甲酯计)，熔点49～50℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ:13.76(s，1H，CO2H)，
1.84–1.67(m，4H，CH2×2)，1.54–1.41(m，2H，CH2)，1.36–1.21(m，2H，CH2)，0.92(t，J＝7.2Hz，6H，CH3×2)。
实施例5
2-氰基-2-丙戊酸的制备
2.26g(20mmol)氰基乙酸乙酯、1mmol TBAC，6.08g(44mmol)K2CO3(100目)，8ml DMF和0.5mmol溴化钾，3.93g(50mmol)1-氯丙烷，80℃搅拌反应6h，过滤固体；有机相经旋蒸回收DMF；加水溶解固体，石油醚萃取，有机相与旋蒸回收DMF后的残液合并，水洗，蒸馏后得到淡黄色透明液体，在残留的淡黄色透明液体(2-氰基-2-丙戊酸乙酯)中，加15ml 15％KOH，升温水解3h，加浓盐酸中和，析出固体，干燥得白色固体3.13g 2-氰基-2-丙戊酸一水合物，收率83.6％(以氰基乙酸乙酯计)，熔点49～50℃。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ:13.76(s，1H，CO2H)，1.84–1.67(m，4H，CH2×2)，1.54–1.41(m，2H，CH2)，1.36–1.21(m，2H，CH2)，0.92(t，J＝7.2Hz，6H，CH3×2)。
实施例6
2-氰基-2-丙戊酸的制备
0.30mol氰基乙酸丙酯、12.0mmol四丁基氯化铵、3.0mmolKI、91.21g(0.66mol)K2CO3、120mlDMF和58.91g(0.75mol)1-氯丙烷，85℃搅拌2.5h(TLC监测反应完成)，反应毕，稍冷后过滤固体；有机相经旋蒸回收DMF；加水溶解固体，石油醚萃取，有机相与旋蒸回收DMF后的残液合并，水洗，蒸馏后得到淡黄色透明液体，在残留的淡黄色透明液体(2-氰基-2-丙戊酸酯)中，加150ml 15％ KOH，升温水解3h，加浓盐酸中和，析出固体，干燥得白色固体48.50g 2-氰基-2-丙戊酸一水合物，收率86.4％(以氰基乙酸丙酯计)，熔点49～50℃。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ:13.76(s，1H，CO2H)，1.84–1.67(m，4H，CH2×2)，1.54–1.41(m，2H，CH2)，1.36–1.21(m，2H，CH2)，0.92(t，J＝7.2Hz，6H，CH3×2)。
实施例7
2-甲基戊酸(L)的制备
按上海青平药业有限公司[CN 202110336630.6]实施例1中描述的方法制备：在25.6g50％硫酸水溶液中，加入10g 2-氰基-2-甲基戊酸甲酯，升温至回流分水，缓慢分水，直到内温达到140℃分水结束，140℃反应15.0h以上，直到中间产物2-甲基戊酸酰胺反应完成；在反应液中加入10g水，分相，油相用水洗(10ml×3)至中性，油相加入14g 20％氢氧化钠水溶液，60℃水解5h。水解毕，静置分层；所得水相用二氯甲烷洗涤(10ml×3)，分相，水相加入3.8g硫酸酸化pH＝1，水洗涤(10ml×3)，得到的油相加入无水硫酸钠干燥，过滤除盐，在60℃条件使用油泵减压浓缩至无气泡产生，得到3g 2-甲基戊酸L，纯度99％，收率39％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：11.95(brs，1H，CO2H)，2.37–2.21(m，1H，CH)，1.62–1.42(m，1H，1/2CH2)，1.38–1.16(m，3H，1/2CH2+CH2)，1.03(d，J＝7.0Hz，3H，CH3)，0.85(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)。
实施例8
2-乙基戊酸(B)的制备
选择2-氰基-2-甲基戊酸乙酯，按实施例7操作方法制备2-乙基戊酸(B)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：0.91(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)，0.93(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)，1.25–1.79(m，6H，CH2CH2+CH2)，2.25–2.36(m，1H，CH)，11.5(brs，1H，CO2H)。
实施例9
2-异丙基戊酸(C)的制备
按上海青平药业有限公司[CN 202110336630.6；中国医药工业杂志，2-异丙基戊酸的合成，2023,54(05):739-741]中描述的方法制备：在反应瓶中加入水(32.00g)，缓慢加入浓硫酸(33.00g，0.33mol)和2-氰基-2-异丙基戊酸甲酯(25.00g，0.14mol)，搅拌下回流，缓慢分水至内温达到150℃，保温反应20h。冷却，反应液中加入水(20mL)，分相，有机相用水(15mL×3)洗涤，加入15％氢氧化钠溶液(31.00g)，升温至60℃搅拌5h。降至室温，加入水(30.00g)，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，水相加入98％硫酸(7.82g)调至pH 1，分相，有机相用水(10mL×3)萃取，于60℃油泵减压浓缩至无馏出物，得浅黄色液体2-异丙基戊酸(C，7.00g，收率35％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：11.78(brs，1H，CO2H)，2.16–2.11(m，1H，CH)，1.92–1.86(m，1H，CH)，1.64–1.45(m，2H，CH2)，1.42–1.25(m，2H，CH2)，0.97(d，J＝7.2Hz，6H，CH3×2)，0.91(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)。
实施例10
丙戊酸的制备
按(IN486MU2014A 2015-09-25)实施例1制备：将190g碎冰装入配备机械搅拌器的干燥2L四颈圆底烧瓶中，室温下搅拌10～15分钟，将硫酸(351g，98％)缓慢加入碎冰中并搅拌15分钟。反应混合物外部冷却至25℃～30℃，加入2-丙基-2-氰基戊酸(136g)和乙酸(200g)。在25℃～30℃下将四丁基硫酸氢铵(TBAHS，0.68g)加入到反应混合物中。反应混合物加热至110℃～130℃并根据需要将其搅拌15～16小时(通过GC监测)。反应毕，混合物冷至10℃～15℃，加入盐水溶液(8.0L)。通过酸碱处理，用甲苯萃取产物，得到粗制丙戊酸，为浅棕色至深棕色粘性液体。通过减压真空蒸馏纯化粗丙戊酸，产率85％～90％，纯度98.5％(GC)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.99(s，1H，COOH)，2.24–2.18(m，1H，CH)，1.53–1.44(m，2H，CH2)，1.39–1.34(m，2H，CH2)，1.32–1.22(m，4H，CH2×2)，0.86(t，J＝7.2Hz，6H，CH3×2)。
实施例11
2-丙基基己酸(X)的制备
按实施例7操作方法制备2-丙基基己酸(X)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：0.87(t，J＝7.6Hz，6H，CH3+CH3)，1.21–1.26(m，6H，CH2+CH2CH2)，1.28–1.36(m，2H，CH2)，1.41–1.53(m，2H，CH2)，2.20–2.23(m，1H，CH)，12.14(bs，1H，CO2H)。
在本说明书中，本发明已参照其特定的实施例作了描述。但是，很显然仍可以作出各种修改和变换而不背离本发明的精神和范围。因此，说明书应被认为是说明性的而非限制性的。

Claims (7)

1.一种式Ⅰ所示的2-烷基-2-氰基戊酸酯的制备方法：其特征在于氰基乙酸酯与1-氯丙烷(含2-氯丙烷和1-氯丁烷)，在K2CO3作用下，复合催化二烷基化制得Ⅰ所示的2-烷基-2-氰基戊酸酯：
其中，R1选自苄基、C1～C5直链烷基或C3～C5支链烷基；R2选自甲基、乙基、丙基、丁基或异丙基；
二烷基化的催化剂由催化剂R4NX和催化剂B组成；其中R＝C1～C5直链烷基，X＝Cl、Br或I；R4NX选自四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四丙基氯化铵、四丙基溴化铵、四丙基碘化铵、四乙基氯化铵、四乙基溴化铵、四乙基碘化铵、四甲基氯化铵、四甲基溴化铵或四甲基碘化铵；催化剂B选自KBr或KI；
二烷基化的溶剂选自THF、DMF、DMC、DMSO、乙腈、丙腈、丁腈、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚；
K2CO3选自100目K2CO3、150目K2CO3、200目K2CO3、250目K2CO3、300目K2CO3或350目K2CO3；
二烷基化反应温度选自60℃～120℃；反应时间选自1.0h～12h；
二烷基化催化用量选自氰基乙酸酯∶催化剂＝1∶0.01～0.02(mol/mol)。
2.如权利要求1所述的2-烷基-2-氰基戊酸酯的制备方法；其特征在于2-烷基-2-氰基戊酸酯在碱催化下水解制得2-烷基-2-氰基戊酸(Ⅱ)：
R1和R2的定义如权利要求1所述。
3.如权利要求1所述的2-烷基-2-氰基戊酸酯的制备方法，其特征在于2-烷基-2-氰基戊酸酯在酸催化下水解和脱羧制得2-烷基戊酸(Ⅲ)：
R1和R2的定义如权利要求1所述。
4.如权利要求1所述的2-烷基-2-氰基戊酸酯的制备方法；其特征在于式Ⅰ所示的2-烷基-2-氰基戊酸酯的制备方法：选择氰基乙酸甲酯与1-氯丙烷(含2-氯丙烷和1-氯丁烷)，在K2CO3作用下，复合催化二烷基化制得Ⅰ所示的2-烷基-2-氰基戊酸酯：
其中Ⅰ选自下列化合物：
二烷基化反应的催化剂、溶剂和碱的定义如权利要求1所述。
5.如权利要求1所述的2-烷基-2-氰基戊酸酯的制备方法；其特征在于式Ⅰ所示的2-烷基-2-氰基戊酸酯的制备方法：选择氰基乙酸乙酯与1-氯丙烷(含2-氯丙烷和1-氯丁烷)，在K2CO3作用下，复合催化二烷基化制得Ⅰ所示的2-烷基-2-氰基戊酸酯：
其中Ⅰ选自下列化合物：
二烷基化反应的催化剂、溶剂和碱的定义如权利要求1所述。
6.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于其中2-烷基戊酸(Ⅲ)选自下列化合物：
2-甲基戊酸(L)、2-丙基己酸(X)或2-异丙基戊酸(C)是氰基乙酸甲酯法制备丙戊酸P的工艺杂质。
7.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于其中2-烷基戊酸(Ⅲ)选自下列化合物：
2-乙基戊酸(B)、2-丙基己酸(X)或2-异丙基戊酸(C)是氰基乙酸乙酯法制备丙戊酸P的工艺杂质。
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