CN1296367C - 用于制备2,3－二氢苯并[1,4]二氧芑－2－羧酸乙酯的方法 - Google Patents

用于制备2,3－二氢苯并[1,4]二氧芑－2－羧酸乙酯的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及改善的制备2，3-二氢苯并[1，4]二氧芑-2-羧酸乙酯的方法。更具体地，本发明提供在烃类溶剂中在碱和催化量的相转移催化剂的存在下制备2，3-二氢苯并[1，4]二氧芑-2-羧酸乙酯的方法。

Description

用于制备2，3-二氢苯并[1，4]二氧芑-2-羧酸乙酯的方法
本发明涉及用于制备2，3-二氢苯并[1，4]二氧芑-2-羧酸乙酯的方法。
2，3-二氢苯并[1，4]二氧芑-2-羧酸乙酯的是一种用于制备抗高血压药即多沙唑嗪的重要原材料。它通常通过N-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧芑-2-羰基)哌嗪与4-氨基-2-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉的缩合制备[J.Med.Chem，1987，30(1)，49]。N-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧芑-2-羰基)哌嗪是2，3-二氢苯并[1，4]二氧芑-2-羧酸乙酯和哌嗪的缩合产物。
较早是通过在干燥丙酮中在无水碳酸钾的存在下，缩合儿茶酚和2，3-二溴丙酸酯以76％产率制备2，3-二氢苯并[1，4]二氧芑-2-羧酸乙酯。该方法要求在18小时的时间内分四批加入碳酸钾和二溴酯。[J.Am.Chem.80c.1955，77，5374]。在报导的方法中，副产品即2-溴丙烯酸乙酯(催泪的)是不可避免的并且要求严格的纯化来分离所需产品。
鉴于在制备2，3-二氢苯并[1，4]二氧芑-2-羧酸乙酯中的低产率和副产品(催泪的)的形成，需要开发其中获得高产率的所需产品而不形成催泪的副产品的替代方法。
本发明的主要目的是提供制备式-1的2，3-二氢苯并[1，4]二氧芑-2-羧酸乙酯的方法。
本发明的另一目的是提供在烃类溶剂中在碱和催化量的相转移催化剂的存在下制备2，3-二氢苯并[1，4]二氧芑-2-羧酸乙酯的方法。
因此，本发明提供制备式-1的2，3-二氢苯并[1，4]二氧芑-2-羧酸乙酯的方法，其包含在烃类溶剂中将儿茶酚与碱反应，儿茶酚和碱的摩尔比率为1∶1-1∶2，通过在溶剂的回流温度下加热反应混合物去除水，向上述反应混合物加入聚乙二醇作为相转移催化剂和2，3-二溴丙酸酯，并通过缓慢加入碱金属碳酸盐控制起泡，在70-150℃的温度下搅拌获得的反应混合物3-10小时的时间，将反应混合物过滤并洗涤滤液，接着浓缩而获得所需产品。
在本发明的一个实施方案中，所用碱选自氢氧化钾和碳酸钾。
在另一实施方案中所用烃类溶剂是甲苯。
在还有另一实施方案中所用碱金属碳酸盐选自碳酸钠和碳酸钾。
以下详述本发明方法：
在制备2，3-二氢苯并[1，4]二氧芑-2-羧酸乙酯的改进方法中，使用Dean-Stark装置，在优选100-120℃的温度下将儿茶酚在烃类溶剂中的溶液与碱反应优选1-2小时的时间。向上述反应混合物，加入聚乙二醇和2，3-二溴丙酸酯，接着在相同温度下缓慢加入无水碳酸钾或碳酸钠。将它回流2-6小时的时间。将反应混合物过滤，用水洗涤滤液，干燥，并蒸馏以获得所需产物。
通过举例说明本发明的方式提供下列实施例，因此不应当被认为是限制本发明的范围。
实施例1和2是比较实施例
实施例1
在室温下向100ml圆底烧瓶中装入儿茶酚(10g，0.09摩尔)，碳酸钾(31.04g，0.226摩尔)和甲苯(50ml)，所述圆底烧瓶装备有Dean-Stark装置，温度计插孔，滴液漏斗和磁棒。将它加热至回流以分离形成的水。在45分钟内加入2，3-二溴丙酸酯(25.74g，0.99摩尔)并回流另外24小时。过滤固体并用水洗涤滤液。浓缩有机层以提供液态残渣。产品在105-115℃/0.2mm下蒸馏(收率3.78g，20％)。
实施例2
在室温下向100ml圆底烧瓶中装入儿茶酚(10g，0.09摩尔)，和氢氧化钠(9g，0.226摩尔)和甲苯(50ml)，所述圆底烧瓶装备有Dean-Stark装置，温度计插孔，滴液漏斗和磁棒。将它加热至回流以分离形成的水。在45分钟内加入2，3-二溴丙酸酯(25.74g，0.099摩尔)并回流另外24小时。过滤固体并用水洗涤滤液。浓缩有机层以提供粗制液态残渣。产品在105-115℃/0.2mm下蒸馏(收率2.8g，15％)。
实施例3
在室温下向5升圆底烧瓶中装入儿茶酚(112g，1.0摩尔)，和氢氧化钾(56.11g，1.0摩尔)和甲苯(600ml)，所述圆底烧瓶装备有搅拌器，Dean-Stark装置，滴液漏斗和温度计插孔。将它加热回流以分离形成的水。在45分钟内加入聚乙二醇(5.5g)和2，3-二溴丙酸酯(286g，1.1摩尔)并回流。向反应混合物分批加入固体碳酸钾(138g，1.0摩尔)控制起泡。然后搅拌反应混合物3小时以完成反应。过滤固体并用水(2×200ml)洗涤滤液。浓缩有机层以提供液态残渣。产品在105-115℃/0.2mm下蒸馏(收率180g，85％)。
实施例4
在室温下向100ml圆底烧瓶中装入儿茶酚(10g，0.09摩尔)，和氢氧化钾(5g，0.09摩尔)和甲苯(50ml)，所述圆底烧瓶装备有Dean-Stark装置，滴液漏斗，磁棒和温度计插孔。将它加热回流以分离形成的水。在45分钟内加入2，3-二溴丙酸酯(25.74g，0.09摩尔)并回流。向反应混合物分批加入固体碳酸钾(12.4g，0.09摩尔)控制起泡。然后搅拌反应混合物3小时以完成反应。过滤固体并用水(2×100ml)洗涤滤液。浓缩有机层以提供液态残渣(收率9.45g，50％)。
本发明的主要优势是
1.它是一种非常方便的方法，其中将甲苯用作溶剂，避免使用丙酮、醚等作为溶剂。
2.本方法在4-6小时的短的反应时间内促进以85％的产率形成2，3-二氢苯并[1，4]二氧芑-2-羧酸乙酯。

Claims (5)

1.一种用于制备式1的2，3-二氢苯并[1，4]二氧芑-2-羧酸乙酯的方法，
Figure C028277750002C1
                              式1
其包含在烃类溶剂中将儿茶酚与碱反应，儿茶酚和碱的摩尔比率为1∶1-1∶2，通过在溶剂的回流温度下加热反应混合物去除水，向上述反应混合物加入聚乙二醇作为相转移催化剂和2，3-二溴丙酸酯，并通过缓慢加入碱金属碳酸盐控制起泡，在70-150℃的温度下搅拌获得的反应混合物3-10小时的时间，将反应混合物过滤并洗涤滤液，接着浓缩而获得所需产品。
2.按照权利要求1的方法，其中所用碱选自氢氧化钾和碳酸钾。
3.按照权利要求1-2的方法，其中所用烃类溶剂是甲苯。
4.按照权利要求1或2的方法，其中所用碱金属碳酸盐选自碳酸钠和碳酸钾。
5.按照权利要求3的方法，其中所用碱金属碳酸盐选自碳酸钠和碳酸钾。
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