KR101185278B1 - 2-옥소-1-페닐-3-옥사비시클로［3.1.0］헥산의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 페닐아세토니트릴을 에피클로로히드린과 수소화나트륨의 존재 하에 반응시키는 것을 포함하는 2-옥소-1-페닐-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산의 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다. 본 발명에 따르면, 2-옥소-1-페닐-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산을 안전하고, 간편하면서도 공업적으로도 유리하게 제조할 수 있다.
Description
본 발명은 2-옥소-1-페닐-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산의 제조 방법에 관한 것이다.
2-옥소-1-페닐-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산은 우울병 치료약으로서 최근 주목받고 있는 (Z)-1-페닐-1-디에틸아미노카르보닐-2-아미노메틸시클로프로판염산염의 합성 중간체로서 유용하다.
2-옥소-1-페닐-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산의 합성 방법으로서는, 예컨대, 페닐아세토니트릴과 에피클로로히드린을 나트륨 아미드의 존재 하에 벤젠 중에서 반응시키고, 가수분해한 후, 산성화를 행하는 방법[예컨대 FR2302994B, J. Org. Chem., 1996, 61, 915-923, 유기합성화학협회지, 제55권 제10호, 868-876페이지(1997년) 등]이 기재되어 있다.
그런데, 상기 합성 방법에서는, 염기로서 나트륨 아미드를 사용하고 있다. 나트륨 아미드는 공업적으로 입수가 곤란하며, 가수분해나 공기 산화를 받기 쉬워 취급이 곤란하다고 하는 문제가 있다. 또한, 공기 산화에 의해 폭발성 물질이 생성된다고 하는 문제가 있다.
본 발명은 상기 과제를 해결하고자 하는 것으로서, 안전하고 간편하면서도 공업적으로도 유리한 2-옥소-1-페닐-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산의 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 상기 과제에 대하여 예의 검토한 결과, 본 발명에 이르렀다.
즉, 본 발명은 다음과 같다.
<1> 페닐아세토니트릴을 에피클로로히드린과 수소화나트륨의 존재 하에 반응시키는 것을 포함하는 2-옥소-1-페닐-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산의 제조 방법.
<2> 비프로톤성 극성 용매를 함유하는 용매 중에서 반응을 행하는 <1>에 기재한 방법.
<3> 비프로톤성 극성 용매가 N,N-디메틸포름아미드, N,N'-디메틸이미다졸리디논, N,N-디메틸아세트아미드 및 N-메틸피롤리돈으로부터 선택되는 적어도 1종인 <2>에 기재한 방법.
<4> 용매가 비프로톤성 극성 용매와 톨루엔의 혼합 용매인 <2> 또는 <3>에 기재한 방법.
<5> 에피클로로히드린의 양이 페닐아세토니트릴 1 g 당량에 대하여 적어도 1 g 당량인 <1> 내지 <4> 중 어느 하나에 기재한 방법.
<6> 수소화나트륨의 양이 페닐아세토니트릴 1 g 당량에 대하여 1.1～3 g 당량인 <1> 내지 <5> 중 어느 하나에 기재한 방법.
<7> 반응 온도가 －10℃～＋50℃의 범위인 <1> 내지 <6> 중 어느 하나에 기재한 방법.
<8> 페닐아세토니트릴과 에피클로로히드린의 반응으로 얻어지는 반응액을 알칼리 가수분해하고, 계속해서 알칼리 가수분해로 얻어지는 액을 산 처리하는 <1> 내지 <7> 중 어느 하나에 기재한 방법.
<9> 알칼리 가수분해로 얻어지는 액이 알칼리 가수분해에 의해 얻어지는 반응액으로부터 분리된 수층인 <8>에 기재한 방법.
<10> 산 처리가 소수성 용매 공존 하에 행해지는 <9>에 기재한 방법.
발명을 실시하기 위한 최선의 양태
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 2-옥소-1-페닐-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산의 제조 방법은 페닐아세토니트릴을 에피클로로히드린과 수소화나트륨의 존재 하에서 반응시키는 것을 포함한다. 그리고, 이 반응 종료 후 통상의 알칼리 가수분해 및 산 처리를 더 행함으로써 2-옥소-1-페닐-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산을 얻을 수 있다.
페닐아세토니트릴과 에피클로로히드린의 반응
본 반응에 있어서, 염기로서 수소화나트륨을 사용한다. 수소화나트륨의 사용량은 페닐아세토니트릴 1 g 당량에 대하여 바람직하게는 1.1～3 g 당량, 보다 바람직하게는 1.2～2 g 당량이다. 수소화나트륨은 일반적으로 광유 중에 분산된 형태로 시판되고 있고, 종래의 제조 방법에 있어서 이용되는 나트륨 아미드보다도 가수분해나 공기 산화에 대하여 보다 안정하여 취급이 용이하며, 또한, 공기 산화에 의해 폭발성 물질을 생성하는 일도 없다.
본 반응에 있어서, 통상은 용매가 이용되며, 용매로서는 비프로톤성 극성 용매를 함유하는 용매를 들 수 있다. 비프로톤성 극성 용매로서 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드(이하, DMF라 약칭하는 경우가 있음), N,N'-디메틸이미다졸리디논(이하, DMI라 약칭하는 경우가 있음), N,N-디메틸아세트아미드(이하, DMAC라 약칭하는 경우가 있음), N-메틸피롤리돈(이하, NMP라 약칭하는 경우가 있음) 등을 들 수 있다. 이들은 각각 단독으로, 또는 이들 2종 이상을 혼합하여 이용할 수 있다. 혼합하는 경우, 혼합비는 특별히 한정되지 않는다. 또한 용매로서 비프로톤성 극성 용매와 톨루엔의 혼합 용매를 들 수 있다. 이 경우, 이 혼합 용매 중의 비프로톤성 극성 용매의 함량은 수소화나트륨에 의한 페닐아세토니트릴의 음이온화의 속도 저하 방지 면에서 바람직하게는 50 중량% 이상, 보다 바람직하게는 75 중량% 이상이다.
용매의 양은 일반적으로 페닐아세토니트릴 1 ㎏에 대하여 1～10 ㎏, 바람직하게는 2～4 ㎏이다.
본 반응에 있어서, 수율 저하 방지 면에서, 통상, 페닐아세토니트릴 1 g 당량에 대하여 에피클로로히드린의 양은 적어도 1 g 당량이다. 한편, 반응계 중에 미반응인(페닐아세토니트릴에 대하여 과잉인) 에피클로로히드린이 존재하여도 문제는 발생하지 않지만, 경제적인 관점에서 바람직하게는 페닐아세토니트릴 1 g 당량에 대하여 에피클로로히드린의 양은 1～2 g 당량이다.
반응 온도는 반응 속도 및 불순물의 부생 방지 등의 점에서 바람직하게는 －10～＋50℃의 범위이며, 보다 바람직하게는 10～20℃의 범위이다. 반응 시간은 반응 온도에 따라서도 다르지만, 통상 0.5～20 시간이다.
상기한 수소화나트륨의 존재 하에서의 페닐아세토니트릴과 에피클로로히드린의 반응은 수소화나트륨, 페닐아세토니트릴 및 에피클로로히드린을 혼합하여 행하면 좋고, 이들을 혼합하는 순서는 특별히 한정되지 않는다. 또한, 용매를 이용하는 경우는, 예컨대, 수소화나트륨, 페닐아세토니트릴 및 에피클로로히드린을 용매에 첨가하여도 좋고(첨가하는 순서는 특별히 한정되지 않음), 또는, 이들을 각각 별개로 용매에 현탁 또는 용해시켜 얻어진 각각의 현탁액 또는 용액을 혼합하여도 좋다(혼합하는 순서는 특별히 한정되지 않음).
반응의 진행은 예컨대 반응계 내에서의 페닐아세토니트릴 농도의 추이에 따라 확인할 수 있으며, 반응의 종료는 예컨대 페닐아세토니트릴의 소실에 의해 확인할 수 있다.
상기 반응을 종료한 후, 알칼리 가수분해 및 산 처리를 행함으로써 2-옥소-1-페닐-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산을 얻을 수 있다.
알칼리 가수분해
본 알칼리 분해에 있어서 이용되는 알칼리로서는 특별히 한정되지 않고, 예컨대, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼슘 등을 들 수 있다. 그 중에서도 가격 면에서 수산화칼륨 및 수산화나트륨이 바람직하다. 알칼리의 사용량은 통상 페닐아세토니트릴 1 g 당량에 대하여 1～3 g 당량, 바람직하게는 1.5～2 g 당량이다. 반응 온도는 일반적으로는 30℃～100℃이며, 바람직하게는 환류 온도이다. 반응 시간은 통상 5～30 시간이다.
또한, 알칼리 가수분해는 상간 이동 촉매를 첨가하여 행할 수도 있다. 이러한 상간 이동 촉매로서는 예컨대 테트라부틸암모늄설페이트, 테트라부틸암모늄클로라이드, 테트라부틸암모늄브로마이드, 벤질트리메틸암모늄설페이트, 벤질트리메틸암모늄클로라이드, 벤질트리메틸암모늄브로마이드 등을 들 수 있다. 상간 이동 촉매의 양은 통상 페닐아세토니트릴 1 g 당량에 대하여 0.005～0.05 g 당량이다.
산 처리
본 산 처리에 있어서 이용되는 산으로는 특별히 한정되지 않지만, 예컨대, 염산, 황산, 인산 등을 들 수 있다. 이 산 처리는 상기 알칼리 가수분해로 얻어지는 액에 산을 첨가함으로써, 일반적으로는 반응계의 pH를 0～4, 바람직하게는 0～2로 조정함으로써 행해진다. 알칼리 가수분해로 얻어지는 액은 반응액을 그대로 사용하여도 좋지만, 미리 분액 등에 의해 오일층을 제외하고 얻어지는 수층을 산 처리시키는 것이 바람직하고, 이 수층에 별도의 소수성 용매(예컨대, 톨루엔 등의 탄화수소계 용매, 메틸이소부틸케톤 등의 케톤계 용매, 메틸 tert-부틸에테르 등의 에테르계 용매 등)를 첨가하여 이 소수성 용매 공존 하에 산 처리를 행하는 것이 더욱 바람직하다. 산 처리에 있어서의 온도는 일반적으로는 10～100℃이며, 바람직하게는 60～70℃이다. 처리 시간은 통상 0.5～5 시간이다. 소수성 용매를 이용하는 경우의 첨가량은 통상 페닐아세토니트릴 1 ㎏에 대하여 1～10 ㎏ 정도이다.
상기 방법에 의해 생성한 목적 화합물(2-옥소-1-페닐-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산)은 산 처리액으로부터 통상의 후처리(분액, 세정, 용매 증류 제거 등)에 의해 통상은 통상 유상물로서 단리할 수 있고, 필요에 따라 결정화시켜 결정으로서 단리할 수도 있다. 또한, 단리한 결정은 필요에 따라 재결정, 크로마토그래피 등의 관용의 수단에 의해 정제할 수 있다.
본 발명의 방법에 의해 제조된 2-옥소-1-페닐-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산은 예컨대 일본 특허 공고 평성 제5-67136호 공보의 기재에 따라 우울병 치료약인 (Z)-1-페닐-1-디에틸아미노카르보닐-2-아미노메틸시클로프로판염산염으로 유도할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 한정되지 않는다.
실시예 1
2-옥소-1-페닐-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산의 제조
톨루엔(26.0 ㎏)과 N,N'-디메틸이미다졸리디논(94.9 ㎏)의 혼합 용매에 60% 수소화나트륨(27.2 ㎏; 683 mol)을 첨가하고, 계속해서 페닐아세토니트릴(40.2 ㎏; 343 mol)을 10～20℃에서 적하하였다. 계속해서, 에피클로로히드린(31.7 ㎏; 343 mol)과 톨루엔(26.0 ㎏)의 혼합물을 10～20℃에서 적하하여 교반하였다. 원료의 소 실을 확인한 후, 메탄올(22.0 ㎏) 및 물(120.6 ㎏)을 첨가하여 분액 세정하였다.
얻어진 유기층에 24% 수산화칼륨 수용액(159.1 ㎏) 및 테트라부틸암모늄황산염(1.1 ㎏)을 첨가하여 환류 하에서 반응을 행하였다. 반응 종료 후, 분액에 의해 유기층을 제거한 후, 톨루엔(69.6 ㎏) 및 35% 염산(78.7 ㎏)을 더 첨가하여 60～70℃에서 2시간 교반을 행하였다. 분액 후, 8% 중조수로 2회, 물로 2회 더 세정을 행하였다. 얻어진 유기층을 감압 농축하여 2-옥소-1-페닐-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산을 담황색 유상물로서 40.7 ㎏ 얻었다(수율 68.1%).
얻어진 유상물은 더 정제하지 않고, (Z)-1-페닐-1-디에틸아미노카르보닐-2-아미노메틸시클로프로판염산염의 제조에 사용할 수 있다.
얻어진 2-옥소-1-페닐-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산의 일부를 추출하여 물성을 확인하였다.
1H-NMR(CDCl3, 400MHz) d 1.35(1H, t, J=4.8Hz), 1.63(1H, dd, J=4.8, 8.0Hz), 2.54(1H, ddd, J=4.8, 4.8, 8.0Hz), 4.28(1H, d, J= 9.2Hz), 4.45(1H, dd, J=4.8, 9.2Hz), 7.22-7.42(5H, m)
본 발명의 방법에 따르면, 페닐아세토니트릴과 에피클로로히드린의 반응에 있어서, 염기로서 수소화나트륨을 이용함으로써, 2-옥소-1-페닐-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산을 안전하고, 간편하면서도 공업적으로도 유리하게 제조할 수 있다.
Claims (12)
- 페닐아세토니트릴을 에피클로로히드린과 수소화나트륨의 존재 하에, N,N-디메틸포름아미드, N,N'-디메틸이미다졸리디논, N,N-디메틸아세트아미드 및 N-메틸피롤리돈으로부터 선택되는 1종 이상의 비프로톤성 극성 용매를 포함하는 용액 중에서 반응시키는 것을 포함하는 2-옥소-1-페닐-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산의 제조 방법.
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- 제1항에 있어서, 용매가 비프로톤성 극성 용매와 톨루엔의 혼합 용매인 방법.
- 제1항에 있어서, 에피클로로히드린의 양이 페닐아세토니트릴 1 g 당량에 대하여 적어도 1 g 당량인 방법.
- 제1항에 있어서, 수소화나트륨의 양이 페닐아세토니트릴 1 g 당량에 대하여 1.1～3 g 당량인 방법.
- 제1항에 있어서, 반응 온도가 －10℃～＋50℃의 범위인 방법.
- 제1항에 있어서, 페닐아세토니트릴과 에피클로로히드린의 반응으로 얻어지는 반응액을 알칼리 가수분해하고, 계속해서 알칼리 가수분해로 얻어지는 액을 산 처리하는 것인 방법.
- 제8항에 있어서, 알칼리 가수분해로 얻어지는 액이 알칼리 가수분해에 의해 얻어지는 반응액으로부터 분리된 수층인 방법.
- 제9항에 있어서, 산 처리가 소수성 용매 공존 하에 행해지는 것인 방법.
- 제8항에 있어서, 산 처리가 염산 처리인 방법.
- 제10항에 있어서, 소수성 용매가 톨루엔인 방법.
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