PT1757597E

PT1757597E - Processo de produção de 2-oxo-1-fenil-3- oxabiciclo[3.1.0]hexano

Info

Publication number: PT1757597E
Application number: PT05751076T
Authority: PT
Inventors: Yoshihide Niimoto; Hiroharu Kumazawa; Koh Kawami; Osamu Tokuda
Original assignee: Sumitomo Chemical Co
Priority date: 2004-06-16
Filing date: 2005-06-14
Publication date: 2012-05-17
Also published as: AU2005254872A1; EP1757597A1; CN1964959A; EP1757597A4; KR101185278B1; WO2005123709A1; CA2568901C; KR20070045180A; ATE553101T1; JP2006001871A; IL179505A0; AU2005254872B2; CA2568901A1; CN100513402C; IL179505A; ZA200700131B; ES2383812T3; EP1757597B1; US20080064885A1; JP4712320B2

Description

ΡΕ1757597 1 DESCRIÇÃO "PROCESSO DE PRODUÇÃO DE 2-OXO-1-FENIL-3-OXABICICLO[3.1.0]HEXANO"

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a um processo DE produção de 2-oxo-l-fenil-3-oxabiciclo[3.1.0]hexano.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO 0 2-oxo-l-fenil-3-oxabiciclo[3.1.0]hexano é útil como um intermediário para a síntese de cloridrato de (Z)-1-fenil-l-dietilaminocarbonil-2-aminometilciclopropano que tem actualmente relevância como um agente terapêutico para a depressão. 0 processo para a síntese de 2-oxo-l-fenil-3-oxabiciclo[3.1.0]hexano é exemplificado por um processo de reacção de fenilacetonitrilo com epicloridrina na presença de amida de sódio em benzeno, hidrólise e depois acidificação (por exemplo, FR 2302994 B, J. Org. Chem., 1996, 61, 915-923, Journal of Synthetic Organic Chemistry, Japan, vol. 55, No. 10, páginas 868-876 (1997) e outros semelhantes). 2 ΡΕ1757597

No entanto, o processo referido acima utiliza amida de sódio como uma base. Isto causa problemas na medida em que a amida de sódio é difícil de obter industrialmente e é difícil de manipular devido a ser facilmente hidrolisada ou oxidada pelo ar. Isto também provoca problemas na medida em que gera substâncias explosivas por oxidação pelo ar.

Boll. Chim. Farm. 117 (1978) páginas 331-342 descreve a síntese de ácidos cis aril-l-hidroximetil-2-ciclopropano carboxílicos por acção de aniões carbono de arilacetonitrilos sobre epicloridrina. J. Med. Chem. 1995, 38, páginas 2964 a 2968 descreve métodos para a preparação de (±)-(Z)-2-(amino-metil)-1-f enilciclopropano-N, IV-dietilcarboxamida e os seus derivados.

Organic Letters 2001 3(24) páginas 3903 a 3905 descreve a ciclização de 1,1-dianiões com epibromidrina, resultando em formação quimio-, regio- e diastereos-selectiva de hidroximetilciclopropanos funcionalizados. 3 ΡΕ1757597

SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção pretende resolver os problemas acima referidos e proporcionar um processo seguro, simples e industrialmente vantajoso para a produção de 2-oxo-l-feni1-3-oxabiciclo[3.1.0]hexano.

Depois de terem estudado diligentemente os problemas acima referidos, os presentes inventores realizaram a presente invenção.

Nomeadamente, a invenção tem os seguintes aspectos.

[1] Um processo para a produção de 2-oxo-l-fenil-3-oxabiciclo[3.1.0]hexano que compreende a reacção de fenilacetonitrilo com epicloridrina na presença de hidreto de sódio num solvente compreendendo um solvente polar aprótico que é pelo menos um tipo seleccionado do grupo que consiste em N,N-dimetilformamida, N,N'-dimetilimida-zolidinona, N,N-dimetilacetamida e N-metilpirrolidona; seguida por hidrólise alcalina e tratamento ácido.

[2] 0 processo de acordo com [1], em que o solvente é um solvente misto que consiste no referido solvente polar aprótico e tolueno.

[3] O processo de acordo com [1] ou [2], em que o 4 ΡΕ1757597 027ÍcLo solvente polar aprótico é N^N1 dimetilimida zolina.

[4] 0 processo de acordo com [1], em que a quantidade de epicloridrina é de pelo menos 1 equivalente grama por 1 equivalente grama de fenilacetonitrilo.

[5] 0 processo de acordo com [1], em que a quantidade de hidreto de sódio é de 1,1 a 3 equivalentes gramas por 1 equivalente grama de fenilacetonitrilo.

[6] 0 processo de acordo com [1], em que a temperatura da reacção está numa gama de -10 a +50°C.

[7] O processo de acordo com [1], em que o liquido da reacção obtido pela reacção de fenilaceto-nitrilo com epicloridrina é submetido a hidrólise com álcali e depois o liquido obtido pela hidrólise com álcali é submetido a tratamento com ácido.

[8] O processo de acordo com [7], em que o liquido obtido pela hidrólise com álcali é uma camada aquosa separada do líquido da reacção obtido por hidrólise com álcali.

[9] O processo de acordo com [8], em que o tratamento com ácido é realizado na co-presença de um solvente hidrófobo. ΡΕ1757597 5

DESCRIÇÃO DE FORMAS DE REALIZAÇÃO PREFERIDAS A presente invenção é explicada em pormenor como se segue. 0 processo para a produção de 2-oxo-l-fenil-3-oxabiciclo[3.1.0]hexano da presente invenção inclui fazer reagir fenilacetonitrilo com epicloridrina na presença de hidreto de sódio. Depois de completada a reacção, o produto da reacção é submetido a hidrólise alcalina convencional e tratamento com ácido para se obter 2-oxo-l-fenil-3-oxabiciclo[3.1.0]hexano.

Reacção de fenilacetonitrilo com epicloridrina

Na presente reacção, utiliza-se hidreto de sódio como uma base. A quantidade de hidreto de sódio utilizada é preferencialmente 1,1 a 3 equivalentes grama por 1 equivalente grama de fenilacetonitrilo e mais preferencialmente 1,2 a 2 equivalentes grama. O hidreto de sódio está disponível comercialmente na forma de uma suspensão num óleo mineral, que é mais estável à hidrólise e oxidação pelo ar e mais fácil de manusear em comparação com amida de sódio utilizada nos processos de produção convencionais, e o hidróxido de sódio nunca gera substância explosiva .

Na presente reacçao, é utilizado solvente e o solvente compreende um solvente polar aprótico que é pelo 6 ΡΕ1757597 menos um tipo seleccionado de N,N-dimetilformamida (a seguir por vezes referido como DMF) , N,N'-dimetilimidazoli-dinona (a seguir por vezes referida como DMI), N,N-dime-tilacetamida (a seguir por vezes referida como DMAC) e N-metilpirrolidona (a seguir por vezes referida como NMP). Estes podem ser utilizados sós ou como uma mistura de dois ou mais destes tipos. Quando são utilizados como uma mistura, a sua proporção de mistura não está particularmente limitada. Alternativamente, o solvente pode incluir uma mistura de solventes que consiste no referido solvente polar aprótico e tolueno. Neste caso, o teor do solvente polar aprótico na mistura de solventes é preferencialmente 50% em peso ou mais, e mais preferencialmente 75% em peso ou mais, tendo em vista a prevenção da diminuição de uma taxa de anionização do fenilacetonitrilo pelo hidreto de sódio. A quantidade do solvente é geralmente de 1 a 10 kg por 1 kg de fenilacetonitrilo e preferencialmente de 2 a 4 kg.

Na presente reacção, tendo em vista evitar diminuição do rendimento, a quantidade de epicloridrina é geralmente pelo menos 1 equivalente grama por 1 equivalente grama de fenilacetonitrilo. Por outro lado, não ocorre problema quando epicloridrina que não reagiu (uma quantidade em excesso em relação ao fenilacetonitrilo) pode permanecer no sistema de reacção. No entanto, tendo em conta a economia, a quantidade de epicloridrina é de 1 a 2 7 ΡΕ1757597 equivalentes grama por 1 equivalente grama de fenilaceto-nitrilo.

Tendo em vista o controlo da velocidade da reacção e impedir a produção secundária de impurezas, a temperatura de reacção está preferencialmente na gama de -10 a +50°C e mais preferencialmente na gama de 10 a 20°C. O tempo de reacção é normalmente de 0,5 a 20 horas, embora possa mudar dependendo da temperatura da reacção.

Na reacçao de fenilacetonitrilo com epicloridrina na presença de hidreto de sódio mencionada acima, a reacção pode ser realizada por mistura de hidreto de sódio, fenilacetonitrilo e epicloridrina, não estando a ordem da sua mistura particularmente limitada.

Por exemplo, hidreto de sódio, fenilacetonitrilo e epicloridrina podem ser adicionados ao solvente (a ordem de adição não está particularmente limitada) , ou podem ser suspensos ou dissolvidos com o solvente, respectivamente, e depois as suspensões ou soluções respectivas podem ser misturadas (a ordem de mistura não está particularmente limitada). A evolução da reacção pode ser confirmado através da verificação da mudança da concentração de fenilaceto-nitrilo no sistema reaccional e a conclusão da reacção pode ser confirmada por desaparecimento do fenilacetonitrilo . 8 ΡΕ1757597

Depois de completada a reacção mencionada acima, o 2-oxo-l-fenil-3-oxabiciclo[3.1.0]hexano é obtido por hidrólise alcalina e tratamento com ácido. A hidrólise alcalina

Os álcalis utilizados na presente hidrólise com álcali não estão particularmente limitados. Exemplos seus incluem hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de litio, hidróxido de cálcio e outros semelhantes. Entre eles, são preferidos hidróxido de potássio e hidróxido de sódio devido ao seu custo. A quantidade do álcali utilizada é de 1 a 3 equivalente grama por 1 equivalente grama de fenilacetonitrilo e preferencialmente 1,5 a 2 equivalentes grama. A temperatura de reacção é geralmente de 30 a 100 °C, e de preferência a uma temperatura de refluxo. O tempo de reacção é geralmente de 5 a 30 horas.

Além disso, a hidrólise com álcali pode ser efec-tuada com adição de um catalisador de transferência de fase. Exemplos do catalisador de transferência de fase incluem sulfato de tetrabutilamónio, cloreto de tetrabutil-amónio, brometo de tetrabutilamónio, sulfato de benziltri-metilamónio, cloreto de benziltrimetilamónio, brometo de benziltrimetilamónio e outros semelhantes. A quantidade do catalisador de transferência de fase é de 0,005 a 0,05 equivalente grama por 1 equivalente grama de fenilaceto-nitrilo. 9 ΡΕ1757597 0 tratamento com ácido

Os ácidos utilizados para o tratamento com ácido não estão particularmente limitados. Exemplos seus incluem ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico e outros semelhantes. 0 tratamento com ácido é realizado por adição do ácido ao líquido obtido pela hidrólise alcalina acima referida, geralmente com ajustamento do pH do sistema de reacção para 0 a 4, e preferencialmente 0 a 2. Como o líquido obtido pela hidrólise com álcali e a ser submetido ao tratamento com ácido, pode utilizar-se a mistura reaccional tal e qual; preferencialmente, pode utilizar-se a camada aquosa que é obtida após eliminação da camada oleosa da mistura reaccional por uma separação de fases ou outra semelhante. Mais preferencialmente a camada aquosa é mais preferencialmente submetida ao tratamento com ácido na co-presença de um solvente hidrófobo por adição de solvente hidrófobo (por exemplo, solventes à base de hidrocarbonetos como tolueno, e outros semelhantes, solventes à base de cetona como isobutil metil cetona e outros semelhantes, solventes à base de éter como éter terc-butil metílico e outros semelhantes) à camada aquosa. A temperatura no tratamento com ácido é geralmente de 10 a 100°C e preferencialmente 60 a 70°C. O tempo de tratamento é geralmente de 0,5 a 5 horas. A quantidade de solvente hidrófobo, quando utilizado, é normalmente de 1 a 10 kg por 1 kg de fenilacetonitrilo. 10 ΡΕ1757597 O composto pretendido (2-oxo-l-fenil-3-oxabici-clo[3.1.0]hexano) produzido pelo processo acima mencionado pode ser isolado do liquido tratado com ácido por pós-tratamento habitual (separação do liquido, lavagem, destilação do solvente e outros semelhantes), geralmente em forma de uma substância oleosa e, dependendo da necessidade, pode ser isolado na forma de cristais por cristalização. Além disso, os cristais isolados podem ser purificados, dependendo da necessidade, por meios convencionais como recristalização, cromatografia e outros semelhantes. O 2-oxo-l-fenil-3-oxabiciclo [3.1.0]hexano produzido pelo processo da presente invenção pode conduzir ao cloridrato de (Z)-1-fenil-l-dietilaminocarbonil-2- amino-metil-ciclopropano como um agente terapêutico para a depressão de acordo com um método, por exemplo, descrito em JPH05-67136-B. A invenção vai ser explicada em mais pormenor de acordo com o Exemplo, mas não deve ser interpretada como estando a ele limitada.

Exemplo 1

Produção de 2-oxo-l-fenil-3-oxabiciclo[3.1.0]- hexano

CM +

ΒΜΪ /tolueno JLEOH2.HC1

11 ΡΕ1757597 A um solvente misto de tolueno (26,0 kg) e N,N'-dimetilimidazolidinona (94,9 kg), adicionou-se hidreto de sódio a 60% (27,2 kg; 683 mol) e subsequentemente adicionou-se f enilacetonitrilo (40,2 kg; 343 mol) a 10 a 20°C. Depois adicionou-se uma mistura de epicloridrina (31,7 kg; 343 mol) e tolueno (26,0 kg) a 10 a 20°C e em seguida agitou-se. Depois de confirmado o desaparecimento das matérias-primas, adicionou-se metanol (22,0 kg) e água (120,6 kg) para depois se submeter a separação de fases e lavagem. A camada orgânica obtida adicionou-se solução aquosa de hidróxido de potássio a 24% (159,1 kg) e sulfato de tetrabutilamónio (1,1 kg) e a mistura adicionada foi submetida a reacção a refluxo. Depois de completada a reacção, a camada orgânica foi removida por separação de fases e depois adicionou-se à camada aquosa tolueno (69,6 kg) e ácido clorídrico a 35% (78,7 kg), seguida por agitação a 60 a 70°C durante 2 horas. Depois de uma separação de fases, a camada orgânica foi ainda lavada duas vezes com solução aquosa de hidrogeno carbonato de sódio a 8% e duas vezes com água. A camada orgânica obtida foi concentrada a pressão reduzida para se obter 40,7 kg (rendimento de 68,1%) de 2-oxo-l-fenil-3-oxabiciclo[3.1.0]hexano na forma de uma substância oleosa amarela clara.

Sem purificação adicional, a substância oleosa obtida pode ser utilizada para a produção de cloridrato de 12 ΡΕ1757597 (Ζ)-1-fenil-l-dietilaminocarbonil-2-aminometil-ciclopro-pano.

Uma porção de 2-oxo-l-fenil-3-oxabiciclo[3.1.0]-hexano obtido foi retirada para determinar as suas propriedades físicas. 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 1,35 (1H, t, J=4,8 Hz), 1,63 (1H, dd, II co 8,0 Hz), 2,54 (1H, ddd, J=4, 8, 4,8, co 0 Hz), 4,28 (1H, d, J=9,2 Hz; ), 4, 45 (1H, dd, J=4, 8, 9,2 Hz) , 7,22-7,42 (5H, m)

De acordo com o método da presente invenção, 2-oxo-l-fenil-3-oxabiciclo [3.1.0] hexano pode ser produzido de forma segura, fácil e industrialmente vantajosa utilizando hidreto de sódio como uma base na reacção de fenil-acetonitrilo e epicloridrina.

Lisboa, 4 de Maio de 2012

Claims

ΡΕ1757597 1 REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a produção de 2-oxo-l-fenil-3-oxabiciclo[3.1.0]hexano que compreende a reacção de fenilacetonitrilo com epicloridrina na presença de hidreto de sódio num solvente que compreende um solvente polar aprótico polar que é pelo menos que é um tipo seleccionado do grupo que consiste em N,N-dimetilformamida, N,N'-dime-tilimidazolidinona, N,N-dimetilacetamida e N-metilpirro-lidona.; seguida por hidrólise com álcali e tratamento com ácido.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o solvente é um solvente misto que consiste no referido solvente polar aprótico e tolueno.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o referido solvente polar aprótico é N,N'-dimetilimidazolina.
4. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que a quantidade de epicloridrina é de pelo menos 1 equivalente grama por 1 equivalente grama de fenilace-tonitrilo.
5. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que a quantidade de hidreto de sódio é 1,1 a 3 equivalentes grama por 1 equivalente grama de fenilace-tonitrilo. 2 ΡΕ1757597
6. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que a temperatura de reacção está numa gama de -10 a + 50 °C.
7. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o liquido de reacção obtido pela reacção de fenil-acetonitrilo com epicloridrina é submetido a hidrólise com álcali e depois o liquido obtido pela hidrólise com álcali é submetido a tratamento com ácido.
8. Processo de acordo com a reivindicação 7, em que o liquido obtido pela hidrólise com álcali é uma camada aquosa separada do líquido da reacção obtido por hidrólise com álcali.
9. Processo de acordo com a reivindicação 8, em que o tratamento com ácido é realizado na co-presença de um solvente hidrófobo. Lisboa, 4 de Maio de 2012 1 ΡΕ1757597 REFERENCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição • FR 2302994 8 Literatura que não é de patentes citada na Descrição * J, Q?g: Ornn., 1398, vot 61, 915-923 « Mi CtM. Mm,, 1978* vot, 111,. 351-342: ♦ cf Sytâheãc Qrgsnis Ghsifgstoy,, Jsp-m. » 198¾ wí. 38,2964-2838 1987» vai. 55 ç1S}r 368-676 * Oíssíííc Letter.s,. 2001, vsS. 3 .(24>t 3063-3365