JP4712320B2 - ２−オキソ−１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサンの製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、２−オキソ−１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサンの製造方法に関する。
２−オキソ−１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサンは、うつ病治療薬として近年注目されている（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−アミノメチルシクロプロパン塩酸塩の合成中間体として有用である。
２−オキソ−１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサンの合成方法としては、例えば、フェニルアセトニトリルとエピクロルヒドリンとを、ナトリウムアミドの存在下、ベンゼン中で反応させ、加水分解、次いで、酸性化を行う方法（特許文献１参照）、
フェニルアセトニトリルとエピクロルヒドリンとを、ナトリウムアミドの存在下、ベンゼン中で反応させ、次いで、アルカリ加水分解、酸処理を行う方法（非特許文献１および２参照）等が挙げられる。
しかしながら、上記合成方法では、塩基としてナトリウムアミドを使用している。ナトリウムアミドは、工業的に入手が困難であり、加水分解や空気酸化を受け易く、取り扱いが困難であるという問題がある。また、空気酸化によって爆発性物質が生成するという問題がある。
本発明は、上記課題を解決しようとするものであり、安全で簡便かつ工業的な２−オキソ−１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサンの製造方法を提供することを目的とする。
本発明者らは、上記課題に対して鋭意検討した結果、フェニルアセトニトリルとエピクロルヒドリンとの反応において、塩基として水素化ナトリウムを用いることによって、２−オキソ−１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサンを安全で簡便かつ工業的に製造することができることを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は以下の通りである。
（１）フェニルアセトニトリルとエピクロルヒドリンとを水素化ナトリウムの存在下で反応させることを特徴とする、２−オキソ−１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサンの製造方法であって、
反応溶媒として、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリドンから選ばれる少なくとも１種の非プロトン性極性溶媒と、トルエンとの混合溶媒を用いる、製造方法。
（２）混合溶媒中の非プロトン性極性溶媒の含量が５０重量％以上である、上記（１）に記載の製造方法。
（３）非プロトン性極性溶媒がＮ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジノンである、上記（１）または（２）に記載の製造方法。
（４）フェニルアセトニトリル１当量に対してエピクロルヒドリンを少なくとも１当量反応させる、上記（１）〜（３）のいずれかに記載の製造方法。
（５）フェニルアセトニトリル１当量に対して水素化ナトリウムを１．１〜３．０当量用いる、上記（１）〜（４）のいずれかに記載の製造方法。
（６）反応温度が−１０〜５０℃である、上記（１）〜（５）のいずれかに記載の製造方法。
（７）フェニルアセトニトリルとエピクロルヒドリンとの反応終了後、アルカリ加水分解および酸処理を行う、上記（１）〜（６）のいずれかに記載の製造方法。
（８）アルカリ加水分解において、テトラブチルアンモニウム硫酸塩を用いる、上記（７）に記載の製造方法。
反応溶媒として、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリドンから選ばれる少なくとも１種の非プロトン性極性溶媒と、トルエンとの混合溶媒を用いる、製造方法。
（２）混合溶媒中の非プロトン性極性溶媒の含量が５０重量％以上である、上記（１）に記載の製造方法。
（３）非プロトン性極性溶媒がＮ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジノンである、上記（１）または（２）に記載の製造方法。
（４）フェニルアセトニトリル１当量に対してエピクロルヒドリンを少なくとも１当量反応させる、上記（１）〜（３）のいずれかに記載の製造方法。
（５）フェニルアセトニトリル１当量に対して水素化ナトリウムを１．１〜３．０当量用いる、上記（１）〜（４）のいずれかに記載の製造方法。
（６）反応温度が−１０〜５０℃である、上記（１）〜（５）のいずれかに記載の製造方法。
（７）フェニルアセトニトリルとエピクロルヒドリンとの反応終了後、アルカリ加水分解および酸処理を行う、上記（１）〜（６）のいずれかに記載の製造方法。
（８）アルカリ加水分解において、テトラブチルアンモニウム硫酸塩を用いる、上記（７）に記載の製造方法。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の２−オキソ−１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサンの製造方法は、フェニルアセトニトリルとエピクロルヒドリンとを水素化ナトリウムの存在下で反応させることを特徴とする。
本発明の２−オキソ−１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサンの製造方法は、フェニルアセトニトリルとエピクロルヒドリンとを水素化ナトリウムの存在下で反応させることを特徴とする。
本発明の製造方法においては、塩基として水素化ナトリウムを用いる。水素化ナトリウムの使用量は、フェニルアセトニトリル１当量に対して、好ましくは１．１〜３．０当量、より好ましくは１．２〜２．０当量である。水素化ナトリウムは、一般に鉱油中に分散した形態で市販されており、従来の製造方法において用いられるナトリウムアミドよりも加水分解や空気酸化に対してより安定で取り扱いが容易であり、また、空気酸化によって爆発性物質を生成することもない。
本発明の製造方法においては、反応溶媒として非プロトン性極性溶媒を用いてもよく、好ましくは、非プロトン性極性溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦと略す場合がある）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジノン（以下、ＤＭＩと略す場合がある）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（以下、ＤＭＡＣと略す場合がある）およびＮ−メチルピロリドン（以下、ＮＭＰと略す場合がある）から選ばれる少なくとも１種である。ＤＭＦ、ＤＭＩ、ＤＭＡＣおよびＮＭＰは、非プロトン性極性溶媒として、それぞれ単独で用いてもよく、あるいは、これらの２種以上を混合して用いてもよい。混合する場合、それらの混合比は特に限定されるものではない。また、反応溶媒は、非プロトン性極性溶媒とトルエンとの混合溶媒であってもよい。この場合、混合溶媒中の非プロトン性極性溶媒の含量は、好ましくは５０重量％以上、より好ましくは７５重量％以上である。非プロトン性極性溶媒の含量が５０重量％よりも少ないと、水素化ナトリウムによるフェニルアセトニトリルのアニオン化の速度が遅くなり、収率が低下するという問題がある。使用する溶媒の量は、特に限定されるものではないが、一般的にフェニルアセトニトリル１ｋｇに対して１〜１０ｋｇ、好ましくは２〜４ｋｇである。
本発明の製造方法においては、通常、フェニルアセトニトリル１当量に対してエピクロルヒドリンを少なくとも１当量反応させる。エピクロルヒドリンが１当量よりも少ないと、収率が低下するという問題がある。一方、反応系中に未反応の（フェニルアセトニトリルに対して過剰の）エピクロルヒドリンが存在しても問題は生じないが、経済的な観点から、好ましくはフェニルアセトニトリル１当量に対してエピクロルヒドリンを１．０〜２．０当量反応させる。
反応温度は、好ましくは−１０〜５０℃であり、より好ましくは１０〜２０℃である。反応温度が−１０℃よりも低いと、反応速度が遅くなるという問題があり、５０℃よりも高いと、不純物（副生成物）が増加して収率が低下するという問題がある。反応時間は、反応温度によっても異なるが、通常０．５〜２０時間である。
上記した水素化ナトリウムの存在下でのフェニルアセトニトリルとエピクロルヒドリンとの反応は、水素化ナトリウム、フェニルアセトニトリルおよびエピクロルヒドリンを混合して行えばよく、これら反応物を混合する順序は特に限定されるものではない。また、反応溶媒を用いる場合は、例えば、これら反応物を反応溶媒に添加してもよく（添加する順序は特に限定されない）、あるいは、これら反応物をそれぞれ別個に反応溶媒に懸濁または溶解させ、得られたそれぞれの懸濁液または溶液を混合してもよい（混合する順序は特に限定されない）。
上記反応の終了後、（１）アルカリ加水分解および（２）酸処理を行う。
（１）アルカリ加水分解において用いられるアルカリとしては、特に限定されるものではなく、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウムなどが挙げられる。中でも、価格の点から水酸化カリウムおよび水酸化ナトリウムが好ましい。アルカリの使用量は、通常、フェニルアセトニトリル１当量に対して１．０〜３．０当量、好ましくは１．５〜２．０当量である。反応温度は、一般的には３０〜１００℃であり、好ましくは還流温度である。反応時間は、通常５〜３０時間である。
また、アルカリ加水分解においては、相関移動触媒を使用してもよい。このような相関移動触媒としては、例えば、テトラブチルアンモニウムサルフェート、テトラブチルアンモニウムクロライド、テトラブチルアンモニウムブロマイド、ベンジルトリメチルアンモニウムサルフェート、ベンジルトリメチルアンモニウムクロライド、ベンジルトリメチルアンモニウムブロマイドなどが挙げられる。相関移動触媒の使用量は、通常、フェニルアセトニトリル１当量に対して０．００５〜０．０５当量である。
（２）酸処理において用いられる酸としては、特に限定されるものではなく、例えば、塩酸、硫酸、リン酸などが挙げられる。この酸処理は、一般的には、反応系のｐＨを０〜４、好ましくは０〜２に調整して行われる。処理温度は、一般的には１０〜１００℃であり、好ましくは６０〜７０℃である。処理時間は、通常０．５〜５時間である。
上記の製造方法により生成した目的化合物（２−オキソ−１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン）は、通常油状物として得られるが、必要に応じて結晶化させて結晶として単離してもよい。また、単離した結晶は、必要に応じて再結晶、クロマトグラフィーなどの慣用の手段により精製することができる。
本発明の方法により製造された２−オキソ−１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサンは、例えば、特公平５−６７１３６号公報の記載に従って、うつ病治療薬である（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−アミノメチルシクロプロパン塩酸塩に導くことができる。
以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されない。
実施例１
２−オキソ−１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサンの製造
２−オキソ−１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサンの製造
トルエン（２６．０ｋｇ）とＮ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジノン（９４．９ｋｇ）との混合溶媒に６０％水素化ナトリウム（２７．２ｋｇ；６８３ｍｏｌ）を加え、続いてフェニルアセトニトリル（４０．２ｋｇ；３４３ｍｏｌ）を１０〜２０℃で滴下した。次いで、エピクロルヒドリン（３１．７ｋｇ；３４３ｍｏｌ）とトルエン（２６．０ｋｇ）との混合物を１０〜２０℃で滴下し、攪拌した。原料の消失を確認後、メタノール（２２．０ｋｇ）および水（１２０．６ｋｇ）を加え、分液洗浄した。
得られた有機層に２４％水酸化カリウム水溶液（１５９．１ｋｇ）およびテトラブチルアンモニウム硫酸塩（１．１ｋｇ）を加え、還流下にて反応を行った。反応終了後、分液により有機層を除去後、さらにトルエン（６９．６ｋｇ）および３５％塩酸（７８．７ｋｇ）を加え、６０〜７０℃にて２時間攪拌を行った。分液後、さらに８％重曹水で２回、水で２回洗浄を行った。得られた有機層を減圧濃縮し、２−オキソ−１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサンを淡黄色油状物として４０．７ｋｇ得た（収率６８．１％）。
得られた油状物は、さらに精製することなく、（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−アミノメチルシクロプロパン塩酸塩の製造に使用することができる。
得られた有機層に２４％水酸化カリウム水溶液（１５９．１ｋｇ）およびテトラブチルアンモニウム硫酸塩（１．１ｋｇ）を加え、還流下にて反応を行った。反応終了後、分液により有機層を除去後、さらにトルエン（６９．６ｋｇ）および３５％塩酸（７８．７ｋｇ）を加え、６０〜７０℃にて２時間攪拌を行った。分液後、さらに８％重曹水で２回、水で２回洗浄を行った。得られた有機層を減圧濃縮し、２−オキソ−１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサンを淡黄色油状物として４０．７ｋｇ得た（収率６８．１％）。
得られた油状物は、さらに精製することなく、（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−アミノメチルシクロプロパン塩酸塩の製造に使用することができる。
得られた２−オキソ−１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサンの一部を取り出し、物性を確認した。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ 1.35 (1H, t, J=4.8Hz), 1.63 (1H, dd, J=4.8, 8.0Hz), 2.54 (1H, ddd, J=4.8, 4.8, 8.0Hz), 4.28 (1H, d, J=9.2Hz), 4.45 (1H, dd, J=4.8, 9.2Hz), 7.22-7.42 (5H, m)
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本発明の方法によれば、フェニルアセトニトリルとエピクロルヒドリンとの反応において、塩基として水素化ナトリウムを用いることによって、２−オキソ−１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサンを安全で簡便かつ工業的に製造することができる。
Claims (8)
- フェニルアセトニトリルとエピクロルヒドリンとを水素化ナトリウムの存在下で反応させることを特徴とする、２−オキソ−１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサンの製造方法であって、
反応溶媒として、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリドンから選ばれる少なくとも１種の非プロトン性極性溶媒と、トルエンとの混合溶媒を用いる、製造方法。 - 混合溶媒中の非プロトン性極性溶媒の含量が５０重量％以上である、請求項１に記載の製造方法。
- 非プロトン性極性溶媒がＮ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジノンである、請求項１または２に記載の製造方法。
- フェニルアセトニトリル１当量に対してエピクロルヒドリンを少なくとも１当量反応させる、請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
- フェニルアセトニトリル１当量に対して水素化ナトリウムを１．１〜３．０当量用いる、請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
- 反応温度が−１０〜５０℃である、請求項１〜５のいずれかに記載の製造方法。
- フェニルアセトニトリルとエピクロルヒドリンとの反応終了後、アルカリ加水分解および酸処理を行う、請求項１〜６のいずれかに記載の製造方法。
- アルカリ加水分解において、テトラブチルアンモニウム硫酸塩を用いる、請求項７に記載の製造方法。
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