JP2005154420A - アルコキシ−5−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)ベンズアルデヒドの製造方法 - Google Patents
アルコキシ−5−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)ベンズアルデヒドの製造方法 Download PDFInfo
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Abstract
【課題】医薬中間体として有用なアルコキシ−5−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)−ベンズアルデヒドを、工業的に安全且つ効率良く、しかも低コストで製造する方法を提供する。
【解決手段】アルコキシアニリンから、2,2,2−トリフルオロ−N−(アルコキシフェニル)−アセトアミド、N−(アルコキシフェニル)−2,2,2−トリフルオロアセトイミドイルハライドおよび1−(アルコキシフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾールを経由してアルコキシ−5−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)−ベンズアルデヒドを製造する方法、または、アルコキシアニリンから、N−(アルコキシフェニル)−2,2,2−トリフルオロアセトイミドイルハライドおよび1−(アルコキシフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾールを経由してアルコキシ−5−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)−ベンズアルデヒドを製造する方法。
【選択図】なし
【解決手段】アルコキシアニリンから、2,2,2−トリフルオロ−N−(アルコキシフェニル)−アセトアミド、N−(アルコキシフェニル)−2,2,2−トリフルオロアセトイミドイルハライドおよび1−(アルコキシフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾールを経由してアルコキシ−5−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)−ベンズアルデヒドを製造する方法、または、アルコキシアニリンから、N−(アルコキシフェニル)−2,2,2−トリフルオロアセトイミドイルハライドおよび1−(アルコキシフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾールを経由してアルコキシ−5−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)−ベンズアルデヒドを製造する方法。
【選択図】なし
Description
本発明は、アルコキシアニリンを出発原料として用いてアルコキシ−5−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)−ベンズアルデヒドを製造する方法に関する。
下記一般式(VII);
(式中、A1はアルコキシル基を示す。)で表されるアルコキシ−5−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)−ベンズアルデヒドは、医薬中間体としての有用性が種々報告されている(特許文献1、特許文献2、特許文献3参照)。当該化合物の中で、2−メトキシ−5−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)−ベンズアルデヒドは、下記反応式に示すルートにより合成できることが、特許文献3に報告されている。
しかしながら、上記のルートでは、6工程を要すること、出発原料である4−ベンジロキシアニリン塩酸塩が高価であること、および、3工程目のテトラゾール化においては酢酸溶媒中でアジ化ナトリウムを使用しているので、有毒なアジ化水素が発生して危険であること等の問題点がある。従って、上記のルートは、工業的に有利であるとは言えない。
特表2002−534955号公報
特開平10−87661号公報
特表平11−502810号公報
本発明の課題は、医薬中間体として有用なアルコキシ−5−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)−ベンズアルデヒドを、工業的に安全且つ効率良く、しかも低コストで製造する方法を提供することにある。
本発明者らは、鋭意検討した結果、安価なアルコキシアニリンを出発原料として用いることにより、アルコキシ−5−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)−ベンズアルデヒドを、安全且つ効率良く、しかも低コストで製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、下記に示すとおりのアルコキシ−5−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)−ベンズアルデヒドの製造方法を提供するものである。
項1. 工程(a):下記一般式(I);
項1. 工程(a):下記一般式(I);
(式中、A1はアルコキシル基を示す。)で表されるアルコキシアニリンを、トリフルオロ酢酸またはトリフルオロ酢酸無水物と反応させ、下記一般式(II);
(式中、A1は前記と同様である。)で表される2,2,2−トリフルオロ−N−(アルコキシフェニル)−アセトアミドを得る工程、
工程(b):上記一般式(II)で表される2,2,2−トリフルオロ−N−(アルコキシフェニル)−アセトアミドを、四ハロゲン化炭素および下記一般式(III);
P(A2)3 (III)
(式中、A2は炭素数4〜8のアルキル基またはアリール基を示す。)で表される3価のリン化合物と反応させ、下記一般式(IV);
工程(b):上記一般式(II)で表される2,2,2−トリフルオロ−N−(アルコキシフェニル)−アセトアミドを、四ハロゲン化炭素および下記一般式(III);
P(A2)3 (III)
(式中、A2は炭素数4〜8のアルキル基またはアリール基を示す。)で表される3価のリン化合物と反応させ、下記一般式(IV);
(式中、A1は前記と同様である。Xはハロゲン原子を示す。)で表されるN−(アルコキシフェニル)−2,2,2−トリフルオロアセトイミドイルハライドを得る工程、
工程(c):上記一般式(IV)で表されるN−(アルコキシフェニル)−2,2,2−トリフルオロアセトイミドイルハライドを、下記一般式(V);
M(N3)n (V)
(式中、Mはアルカリ金属またはアルカリ土類金属を示す。nは1または2である。)で表されるアジ化物と、極性溶媒中において反応させるか、または、アミン塩の存在下で芳香族炭化水素溶媒中において反応させ、下記一般式(VI);
工程(c):上記一般式(IV)で表されるN−(アルコキシフェニル)−2,2,2−トリフルオロアセトイミドイルハライドを、下記一般式(V);
M(N3)n (V)
(式中、Mはアルカリ金属またはアルカリ土類金属を示す。nは1または2である。)で表されるアジ化物と、極性溶媒中において反応させるか、または、アミン塩の存在下で芳香族炭化水素溶媒中において反応させ、下記一般式(VI);
(式中、A1は前記と同様である。)で表される1−(アルコキシフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾールを得る工程、ならびに、
工程(d):上記一般式(VI)で表される1−(アルコキシフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾールを、スルホン酸溶媒中でヘキサメチレンテトラミンと反応させ、次いで加水分解して、下記一般式(VII);
工程(d):上記一般式(VI)で表される1−(アルコキシフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾールを、スルホン酸溶媒中でヘキサメチレンテトラミンと反応させ、次いで加水分解して、下記一般式(VII);
(式中、A1は前記と同様である。)で表されるアルコキシ−5−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)−ベンズアルデヒドを得る工程、
を含有するアルコキシ−5−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)−ベンズアルデヒドの製造方法。
項2. 工程(e):下記一般式(I);
を含有するアルコキシ−5−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)−ベンズアルデヒドの製造方法。
項2. 工程(e):下記一般式(I);
(式中、A1はアルコキシル基を示す。)で表されるアルコキシアニリンを、トリフルオロ酢酸、四ハロゲン化炭素および下記一般式(III);
P(A2)3 (III)
(式中、A2は炭素数4〜8のアルキル基またはアリール基を示す。)で表される3価のリン化合物と、第三級アミンの存在下で反応させ、下記一般式(IV);
P(A2)3 (III)
(式中、A2は炭素数4〜8のアルキル基またはアリール基を示す。)で表される3価のリン化合物と、第三級アミンの存在下で反応させ、下記一般式(IV);
(式中、A1は前記と同様である。Xはハロゲン原子を示す。)で表されるN−(アルコキシフェニル)−2,2,2−トリフルオロアセトイミドイルハライドを得る工程、
工程(c):上記一般式(IV)で表されるN−(アルコキシフェニル)−2,2,2−トリフルオロアセトイミドイルハライドを、下記一般式(V);
M(N3)n (V)
(式中、Mはアルカリ金属またはアルカリ土類金属を示す。nは1または2である。)で表されるアジ化物と、極性溶媒中において反応させるか、または、アミン塩の存在下で芳香族炭化水素溶媒中において反応させ、下記一般式(VI);
工程(c):上記一般式(IV)で表されるN−(アルコキシフェニル)−2,2,2−トリフルオロアセトイミドイルハライドを、下記一般式(V);
M(N3)n (V)
(式中、Mはアルカリ金属またはアルカリ土類金属を示す。nは1または2である。)で表されるアジ化物と、極性溶媒中において反応させるか、または、アミン塩の存在下で芳香族炭化水素溶媒中において反応させ、下記一般式(VI);
(式中、A1は前記と同様である。)で表される1−(アルコキシフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾールを得る工程、ならびに、
工程(d):上記一般式(IV)で表される1−(アルコキシフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾールを、スルホン酸溶媒中でヘキサメチレンテトラミンと反応させ、次いで加水分解して、下記一般式(VII);
工程(d):上記一般式(IV)で表される1−(アルコキシフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾールを、スルホン酸溶媒中でヘキサメチレンテトラミンと反応させ、次いで加水分解して、下記一般式(VII);
(式中、A1は前記と同様である。)で表されるアルコキシ−5−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)−ベンズアルデヒドを得る工程、
を含有するアルコキシ−5−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)−ベンズアルデヒドの製造方法。
項3. 一般式(I)で表されるアルコキシアニリンが、2−メトキシアニリンまたは4−メトキシアニリンであることを特徴とする項1または2に記載のアルコキシ−5−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)−ベンズアルデヒドの製造方法。
項4. 一般式(IV)中のXが、塩素または臭素であることを特徴とする項1〜3のいずれかに記載のアルコキシ−5−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)−ベンズアルデヒドの製造方法。
項5. 一般式(III)で表される3価のリン化合物が、トリフェニルホスフィンであることを特徴とする項1〜4のいずれかに記載のアルコキシ−5−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)−ベンズアルデヒドの製造方法。
項6. 一般式(V)で表されるアジ化物が、アジ化ナトリウムであることを特徴とする項1〜5のいずれかに記載のアルコキシ−5−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)−ベンズアルデヒドの製造方法。
項7. 工程(c)におけるアミン塩が、トリエチルアミン塩酸塩であることを特徴とする項1〜6のいずれかに記載のアルコキシ−5−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)−ベンズアルデヒドの製造方法。
項8. 工程(c)における芳香族炭化水素溶媒が、トルエンおよびキシレンからなる群より選択される少なくとも1種であることを特徴とする項1〜7のいずれかに記載のアルコキシ−5−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)−ベンズアルデヒドの製造方法。
項9. 工程(c)における極性溶媒が、ジメチルホルムアミドであることを特徴とする項1〜6のいずれかに記載のアルコキシ−5−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)−ベンズアルデヒドの製造方法。
項10. 工程(d)におけるスルホン酸溶媒が、メタンスルホン酸とトリフルオロメタンスルホン酸の混合溶媒であることを特徴とする項1〜9のいずれかに記載のアルコキシ−5−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)−ベンズアルデヒドの製造方法。
を含有するアルコキシ−5−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)−ベンズアルデヒドの製造方法。
項3. 一般式(I)で表されるアルコキシアニリンが、2−メトキシアニリンまたは4−メトキシアニリンであることを特徴とする項1または2に記載のアルコキシ−5−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)−ベンズアルデヒドの製造方法。
項4. 一般式(IV)中のXが、塩素または臭素であることを特徴とする項1〜3のいずれかに記載のアルコキシ−5−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)−ベンズアルデヒドの製造方法。
項5. 一般式(III)で表される3価のリン化合物が、トリフェニルホスフィンであることを特徴とする項1〜4のいずれかに記載のアルコキシ−5−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)−ベンズアルデヒドの製造方法。
項6. 一般式(V)で表されるアジ化物が、アジ化ナトリウムであることを特徴とする項1〜5のいずれかに記載のアルコキシ−5−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)−ベンズアルデヒドの製造方法。
項7. 工程(c)におけるアミン塩が、トリエチルアミン塩酸塩であることを特徴とする項1〜6のいずれかに記載のアルコキシ−5−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)−ベンズアルデヒドの製造方法。
項8. 工程(c)における芳香族炭化水素溶媒が、トルエンおよびキシレンからなる群より選択される少なくとも1種であることを特徴とする項1〜7のいずれかに記載のアルコキシ−5−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)−ベンズアルデヒドの製造方法。
項9. 工程(c)における極性溶媒が、ジメチルホルムアミドであることを特徴とする項1〜6のいずれかに記載のアルコキシ−5−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)−ベンズアルデヒドの製造方法。
項10. 工程(d)におけるスルホン酸溶媒が、メタンスルホン酸とトリフルオロメタンスルホン酸の混合溶媒であることを特徴とする項1〜9のいずれかに記載のアルコキシ−5−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)−ベンズアルデヒドの製造方法。
以下、本発明を詳細に説明する。
まず、上記一般式(I)、(II)、(IV)、(VI)、(VII)におけるA1について説明する。
A1におけるアルコキシル基のアルキル部分は、直鎖状でも分岐鎖状でも良い。分岐鎖状の場合、分岐位置や分岐数は特に限定されない。また、反応が進行しやすい点から、炭素数1〜10のものが好ましく、炭素数1〜4のものがより好ましい。アルコキシル基の好適な具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、イソプロポキシ基、n−ブトキシ基、ブト−2−オキシ基、2−メチルプロプ−1−オキシ基、2−メチルプロプ−2−オキシ基などが挙げられ、メトキシ基が特に好ましい。
以下、各工程を詳細に説明する。
[工程(a)]
この工程は、上記一般式(I)で表されるアルコキシアニリンのアミノ基のトリフルオロアセチル化により、上記一般式(II)で表される2,2,2−トリフルオロ−N−(アルコキシフェニル)−アセトアミドを得る工程である。すなわち、上記一般式(I)で表されるアルコキシアニリンを、トリフルオロ酢酸またはトリフルオロ酢酸無水物と反応させ、上記一般式(II)で表される2,2,2−トリフルオロ−N−(アルコキシフェニル)−アセトアミドを得る。
この工程は、上記一般式(I)で表されるアルコキシアニリンのアミノ基のトリフルオロアセチル化により、上記一般式(II)で表される2,2,2−トリフルオロ−N−(アルコキシフェニル)−アセトアミドを得る工程である。すなわち、上記一般式(I)で表されるアルコキシアニリンを、トリフルオロ酢酸またはトリフルオロ酢酸無水物と反応させ、上記一般式(II)で表される2,2,2−トリフルオロ−N−(アルコキシフェニル)−アセトアミドを得る。
上記一般式(I)で表されるアルコキシアニリンは、どのような方法で製造されたものでも良い。具体例としては、2−メトキシアニリン、2−エトキシアニリン、2−(n−プロポキシ)−アニリン、2−イソプロポキシアニリン、2−(n−ブトキシ)−アニリン、2−(ブト−2−オキシ)−アニリン、2−(2−メチルプロプ−1−オキシ)−アニリン、2−(2−メチルプロプ−2−オキシ)−アニリン、3−メトキシアニリン、3−エトキシアニリン、3−(n−プロポキシ)−アニリン、3−イソプロポキシアニリン、3−(n−ブトキシ)−アニリン、3−(ブト−2−オキシ)−アニリン、3−(2−メチルプロプ−1−オキシ)−アニリン、3−(2−メチルプロプ−2−オキシ)−アニリン、4−メトキシアニリン、4−エトキシアニリン、4−(n−プロポキシ)−アニリン、4−イソプロポキシアニリン、4−(n−ブトキシ)−アニリン、4−(ブト−2−オキシ)−アニリン、4−(2−メチルプロプ−1−オキシ)−アニリン、4−(2−メチルプロプ−2−オキシ)−アニリンが挙げられ、これらの中で特に2−メトキシアニリン、4−メトキシアニリンが好適である。
次に、トリフルオロ酢酸を用いてトリフルオロアセチル化する場合とトリフルオロ酢酸無水物を用いてトリフルオロアセチル化する場合に分けて説明する。
(1)トリフルオロ酢酸と脱水縮合剤を用いる合成
この反応で用いる脱水縮合剤の種類に制限はないが、好適な具体例としては、ジイソプロピルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド、ジフェニルホスホリルアジド、1,1’−カルボニルジイミダゾールなどが挙げられ、これらの中で特にジシクロヘキシルカルボジイミドが好ましい。脱水縮合剤の使用量は、上記一般式(I)で表されるアルコキシアニリン1モルに対して、1.0〜2.0モルが好ましく、1.1〜1.5モルがより好ましい。
この反応で用いる脱水縮合剤の種類に制限はないが、好適な具体例としては、ジイソプロピルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド、ジフェニルホスホリルアジド、1,1’−カルボニルジイミダゾールなどが挙げられ、これらの中で特にジシクロヘキシルカルボジイミドが好ましい。脱水縮合剤の使用量は、上記一般式(I)で表されるアルコキシアニリン1モルに対して、1.0〜2.0モルが好ましく、1.1〜1.5モルがより好ましい。
この反応の場合、トリフルオロ酢酸の使用量は、上記一般式(I)で表されるアルコキシルアニリン1モルに対して、1.0〜2.0モルが好ましく、1.1〜1.5モルがより好ましい。
反応溶媒は、反応に使用する原料と反応しない限り特に制限はない。好適な具体例としては、n−ペンタン、n−ヘキサン、シクロヘキサン、n−ヘプタン、n−オクタンなどの炭化水素溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル、t−ブチルメチルエーテル、アニソールなどのエーテル溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルなどのエステル溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、ジクロロプロパンなどのハロゲン化溶媒、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、トリペンチルアミン、トリオクチルアミン、ピリジン、2−メチルピリジン、3−メチルピリジン、4−メチルピリジンなどの第三級アミン溶媒、アセトニトリルなどの極性溶媒が挙げられる。これらの中で特にジクロロメタン、ピリジンが好ましい。反応溶媒の使用量は、上記一般式(I)で表されるアルコキシアニリン1gに対して、3〜20mlが好ましく、5〜20mlがより好ましい。
この反応は、上記一般式(I)で表されるアルコキシアニリンとトリフルオロ酢酸と脱水縮合剤を、反応溶媒中で混合することにより行われる。反応温度は、低すぎると反応速度が小さくなり、高すぎると副生成物が多くなるため、0〜100℃程度が好ましく、10〜30℃程度がより好ましい。また、反応時間は、1〜24時間が好ましく、2〜10時間がより好ましい。
反応終了時に沈殿物が生じている場合には、ろ過した後に水または塩酸水溶液を加えて反応を停止する。この際の塩酸水溶液の濃度は特に制限されないが、1〜15%が好ましく、1〜10%がより好ましい。沈殿物が生じていない場合には、そのまま水を加えて反応を停止する。水の使用量は、上記一般式(I)で表されるアルコキシアニリン1gに対して、3〜20mlが好ましく、3〜10mlがより好ましい。次いで、抽出、分液操作、脱湿、溶媒留去などの常法により粗生成物を得た後に、晶析、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の精製により、上記一般式(II)で表される2,2,2−トリフルオロ−N−(アルコキシフェニル)−アセトアミドが得られる。
(2)トリフルオロ酢酸とクロロ炭酸エチルを用いる合成
この反応は、第三級アミンを用いるがその種類に特に制限はない。好適な具体例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、トリペンチルアミン、トリオクチルアミン、ピリジン、2−メチルピリジン、3−メチルピリジン、4−メチルピリジン、N,N−ジメチルアミノピリジン、N−メチルイミダゾールなどが挙げられ、これらの中で特にトリエチルアミンが好ましい。第三級アミンの使用量は、上記一般式(I)で表されるアルコキシアニリン1モルに対して、1.0〜20.0モルが好ましく、3.0〜15.0モルがより好ましい。
この反応は、第三級アミンを用いるがその種類に特に制限はない。好適な具体例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、トリペンチルアミン、トリオクチルアミン、ピリジン、2−メチルピリジン、3−メチルピリジン、4−メチルピリジン、N,N−ジメチルアミノピリジン、N−メチルイミダゾールなどが挙げられ、これらの中で特にトリエチルアミンが好ましい。第三級アミンの使用量は、上記一般式(I)で表されるアルコキシアニリン1モルに対して、1.0〜20.0モルが好ましく、3.0〜15.0モルがより好ましい。
この反応の場合、トリフルオロ酢酸の使用量は、上記一般式(I)で表されるアルコキシアニリン1モルに対して、1.0〜3.0モルが好ましく、1.5〜2.5モルがより好ましい。
また、クロロ炭酸エチルの使用量は、上記一般式(I)で表されるアルコキシアニリン1モルに対して、1.0〜5.0モルが好ましく、1.0〜2.0モルがより好ましい。
反応溶媒は、反応に使用する原料と反応しない限り特に制限はない。好適な具体例としては、n−ペンタン、n−ヘキサン、シクロヘキサン、n−ヘプタン、n−オクタンなどの炭化水素溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル、t−ブチルメチルエーテル、アニソールなどのエーテル溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルなどのエステル溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、ジクロロプロパンなどのハロゲン化溶媒、アセトニトリルなどの極性溶媒が挙げられる。これらの中で特にジクロロメタン、テトラヒドロフランが好ましい。反応溶媒の使用量は、上記一般式(I)で表されるアルコキシアニリン1gに対して、3〜20mlが好ましく、5〜20mlがより好ましい。
この反応は、トリフルオロ酢酸と第三級アミンを反応溶媒中で混合して冷却し(冷却温度は、0〜15℃が好ましく、0〜10℃がより好ましい)、次いで、クロロ炭酸エチルを該温度内で滴下した後に、上記一般式(I)で表されるアルコキシアニリンを添加して反応を行う。反応温度は、低すぎると反応速度が小さくなり、高すぎると副生成物が多くなるため、0〜50℃程度が好ましく、0〜30℃程度がより好ましい。また、反応時間は、1〜100時間が好ましく、1〜50時間がより好ましい。
反応終了後、反応溶液を水で洗浄する。水の洗浄量は、上記一般式(I)で表されるアルコキシアニリン1gに対して、2〜30mlが好ましく、5〜15mlがより好ましい。次いで、分液操作、脱湿、ろ過、溶媒留去などの常法により粗生成物を得た後に、晶析、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の精製により、上記一般式(II)で表される2,2,2−トリフルオロ−N−(アルコキシフェニル)−アセトアミドが得られる。
(3)トリフルオロ酢酸無水物を用いる合成
この反応は、第三級アミンを用いるがその種類に特に制限はない。好適な具体例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、トリペンチルアミン、トリオクチルアミン、ピリジン、2−メチルピリジン、3−メチルピリジン、4−メチルピリジン、N,N−ジメチルアミノピリジン、N−メチルイミダゾールなどが挙げられ、これらの中で特にトリエチルアミンが好ましい。第三級アミンの使用量は、上記一般式(I)で表されるアルコキシアニリン1モルに対して、1.0〜2.0モルが好ましく、1.05〜1.5モルがより好ましい。
この反応は、第三級アミンを用いるがその種類に特に制限はない。好適な具体例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、トリペンチルアミン、トリオクチルアミン、ピリジン、2−メチルピリジン、3−メチルピリジン、4−メチルピリジン、N,N−ジメチルアミノピリジン、N−メチルイミダゾールなどが挙げられ、これらの中で特にトリエチルアミンが好ましい。第三級アミンの使用量は、上記一般式(I)で表されるアルコキシアニリン1モルに対して、1.0〜2.0モルが好ましく、1.05〜1.5モルがより好ましい。
この反応の場合、トリフルオロ酢酸無水物の使用量は、上記一般式(I)で表されるアルコキシアニリン1モルに対して、1.0〜2.0モルが好ましく、1.05〜1.5モルがより好ましい。
反応溶媒は、反応に使用する原料と反応しない限り特に制限はない。好適な具体例としては、n−ペンタン、n−ヘキサン、シクロヘキサン、n−ヘプタン、n−オクタンなどの炭化水素溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル、t−ブチルメチルエーテル、アニソールなどのエーテル溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルなどのエステル溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、ジクロロプロパンなどのハロゲン化溶媒、アセトニトリルなどの極性溶媒が挙げられる。これらの中で特にジクロロメタン、トルエン、アセトニトリルが好ましい。反応溶媒の使用量は、上記一般式(I)で表されるアルコキシアニリン1gに対して、1〜20mlが好ましく、2〜10mlがより好ましい。
反応温度は、低すぎると反応速度が小さくなり、高すぎると副生成物が多くなるため、0〜50℃程度が好ましく、0〜30℃程度がより好ましい。また、反応時間は、1〜24時間程度が好ましく、1〜15時間程度がより好ましい。
反応終了後、水を系内に加えるかまたは水に反応溶液を加えて、反応を停止する。この際の水の使用量は、上記一般式(I)で表されるアルコキシアニリン1gに対して、3〜15mlが好ましく、4〜10mlがより好ましい。次いで、分液操作、脱湿、ろ過、溶媒留去などの常法により粗生成物を得た後に、晶析、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の精製により、上記一般式(II)で表される2,2,2−トリフルオロ−N−(アルコキシフェニル)−アセトアミドが得られる。または、反応終了後、水を系内に加えるかまたは水に反応溶液を加えて反応を停止した時点で、上記一般式(II)で表される2,2,2−トリフルオロ−N−(アルコキシフェニル)−アセトアミドが晶析している場合は、そのままろ取・乾燥することにより、上記一般式(II)で表される2,2,2−トリフルオロ−N−(アルコキシフェニル)−アセトアミドが得られる。
[工程(b)]
この工程は、上記一般式(II)で表される2,2,2−トリフルオロ−N−(アルコキシフェニル)−アセトアミドのアミド部位を、四ハロゲン化炭素と上記一般式(III)で表される3価のリン化合物を用いてイミドイルハライドに変換することにより、上記一般式(IV)で表されるN−(アルコキシフェニル)−2,2,2−トリフルオロアセトイミドイルハライドを得る工程である。すなわち、上記一般式(II)で表される2,2,2−トリフルオロ−N−(アルコキシフェニル)−アセトアミドを、四ハロゲン化炭素および上記一般式(III)で表される3価のリン化合物と反応させ、上記一般式(IV)で表されるN−(アルコキシフェニル)−2,2,2−トリフルオロアセトイミドイルハライドを得る。
この工程は、上記一般式(II)で表される2,2,2−トリフルオロ−N−(アルコキシフェニル)−アセトアミドのアミド部位を、四ハロゲン化炭素と上記一般式(III)で表される3価のリン化合物を用いてイミドイルハライドに変換することにより、上記一般式(IV)で表されるN−(アルコキシフェニル)−2,2,2−トリフルオロアセトイミドイルハライドを得る工程である。すなわち、上記一般式(II)で表される2,2,2−トリフルオロ−N−(アルコキシフェニル)−アセトアミドを、四ハロゲン化炭素および上記一般式(III)で表される3価のリン化合物と反応させ、上記一般式(IV)で表されるN−(アルコキシフェニル)−2,2,2−トリフルオロアセトイミドイルハライドを得る。
上記一般式(IV)におけるX(ハロゲン原子)は、安定性を考慮すると塩素または臭素が好ましい。よって、本工程で用いる四ハロゲン化炭素としては、四塩化炭素または四臭化炭素が好ましい。四ハロゲン化炭素の使用量は、上記一般式(II)で表される2,2,2−トリフルオロ−N−(アルコキシフェニル)−アセトアミド1モルに対して、1.0〜3.0モルが好ましく、1.5〜2.5モルがより好ましい。なお、四ハロゲン化炭素として四塩化炭素を用いる場合には、四塩化炭素を過剰に用いることにより、反応溶媒が不要となる。
上記一般式(III)中のA2は、炭素数4〜8のアルキル基またはアリール基を示す。炭素数4〜8のアルキル基は、直鎖状でも環状でもよい。アリール基は、置換基を有していても良い。上記一般式(III)で表される3価のリン化合物の具体例としては、トリn−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリn−オクチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリ(2−トリル)ホスフィン、トリ(3−トリル)ホスフィン、トリ(4−トリル)ホスフィンなどが挙げられる。これらの中で特にトリフェニルホスフィンが好ましい。上記一般式(III)で表される3価のリン化合物の使用量は、上記一般式(II)で表される2,2,2−トリフルオロ−N−(アルコキシフェニル)−アセトアミド1モルに対して、1.0〜3.0モルが好ましく、1.5〜2.5モルがより好ましい。
反応溶媒は、特に制限はないが、好適な具体例としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル、t−ブチルメチルエーテル、アニソールなどのエーテル溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、ジクロロプロパンなどのハロゲン化溶媒、アセトニトリルなどの極性溶媒が挙げられる。これらの中で特にアセトニトリル、四塩化炭素が好ましい。反応溶媒の使用量は、上記一般式(II)で表される2,2,2−トリフルオロ−N−(アルコキシフェニル)−アセトアミド1gに対して、1〜20mlが好ましく、3〜10mlがより好ましい。
反応温度は、低すぎると反応速度が小さくなり、高すぎると副生成物が多くなるため、0〜100℃程度が好ましく、15〜80℃程度がより好ましい。また、反応時間は、1〜30時間が好ましく、1〜24時間がより好ましい。
反応終了後に室温まで冷却し、溶媒留去を行った後に、適当な溶媒を加えてろ過することにより、副生するリンのオキサイド化合物をある程度除去する。次いで、その母液から溶媒留去を行って粗生成物を得た後に、蒸留、カラムクロマトグラフィー等の精製を行うことにより、上記一般式(IV)で表されるN−(アルコキシフェニル)−2,2,2−トリフルオロアセトイミドイルハライドが得られる。
[工程(c)]
この工程は、上記一般式(IV)で表されるN−(アルコキシフェニル)−2,2,2−トリフルオロアセトイミドイルハライドのテトラゾール化を行うことにより、上記一般式(VI)で表される1−(アルコキシフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾールを得る工程である。すなわち、上記一般式(IV)で表されるN−(アルコキシフェニル)−2,2,2−トリフルオロアセトイミドイルハライドを、上記一般式(V)で表されるアジ化物と、極性溶媒中において反応させるか、または、アミン塩の存在下で芳香族炭化水素溶媒中において反応させ、上記一般式(VI)で表される1−(アルコキシフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾールを得る。
この工程は、上記一般式(IV)で表されるN−(アルコキシフェニル)−2,2,2−トリフルオロアセトイミドイルハライドのテトラゾール化を行うことにより、上記一般式(VI)で表される1−(アルコキシフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾールを得る工程である。すなわち、上記一般式(IV)で表されるN−(アルコキシフェニル)−2,2,2−トリフルオロアセトイミドイルハライドを、上記一般式(V)で表されるアジ化物と、極性溶媒中において反応させるか、または、アミン塩の存在下で芳香族炭化水素溶媒中において反応させ、上記一般式(VI)で表される1−(アルコキシフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾールを得る。
上記一般式(V)で表されるアジ化物としては、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属のアジ化物、または、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属のアジ化物が挙げられるが、アルカリ金属のアジ化物が好ましく、アジ化ナトリウムがより好ましい。上記一般式(V)で表されるアジ化物の使用量は、上記一般式(IV)で表されるN−(アルコキシフェニル)−2,2,2−トリフルオロアセトイミドイルハライド1モルに対して、1.0〜4.0モルが好ましく、1.1〜3.0モルがより好ましい。
反応溶媒は、極性溶媒または芳香族炭化水素溶媒が好ましい。ただし、芳香族炭化水素溶媒を用いる場合には、アミン塩を併用する必要がある。極性溶媒の具体例としては、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルホルムアニリド、アセトニトリル、テトラヒドロフランなどが挙げられ、これらの中で特にN,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフランが好ましい。芳香族炭化水素溶媒の具体例としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、エチルベンゼン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン、クメン、クロロトルエンなどが挙げられ、これらの中で特にトルエン、キシレンが好ましい。反応溶媒の使用量は、上記一般式(IV)で表されるN−(アルコキシフェニル)−2,2,2−トリフルオロアセトイミドイルハライド1gに対して、1〜15mlが好ましく、3〜10mlがより好ましい。
反応溶媒として芳香族炭化水素溶媒を用いる場合には、アミン塩を併用する必要があるが、そのアミン塩は、アミンと酸とから形成される。アミンとしては、第一級、第二級、第三級アミンのいずれでも良いが、特に脂肪族アミンが好ましい。アミン塩の具体例としては、メチルアミン塩、エチルアミン塩、プロピルアミン塩、ブチルアミン塩、アミルアミン塩、ヘキシルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ヘプチルアミン塩、オクチルアミン塩、アリルアミン塩、ベンジルアミン塩、α−フェニルエチルアミン塩、β−フェニルエチルアミン塩などの第一級アミン塩;ジメチルアミン塩、ジエチルアミン塩、ジプロピルアミン塩、ジブチルアミン塩、ジアミルアミン塩、ジヘキシルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、ジアリルアミン塩、モルホリン塩、ピペリジン塩、ヘキサメチレンイミン塩などの第二級アミン塩;トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、トリプロピルアミン塩、トリブチルアミン塩、トリアミルアミン塩、トリヘキシルアミン塩、トリアリルアミン塩、ピリジン塩、トリエタノールアミン塩、N−メチルモルホリン塩、N,N−ジメチルシクロヘキシルアミン塩、N,N−ジメチルアニリン塩、N,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン塩、4−ジメチルアミノピリジン塩などの第三級アミン塩などが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。また、これらのアミン塩の2種以上を併用してもよい。塩を形成する酸としては、基本的にアミンと塩を生成する酸であればよい。具体例としては、塩酸、臭化水素、硫酸、硝酸、リン酸、ホウ酸、アジ化水素、塩素酸、炭酸、硫化水素等の無機酸;蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸等の有機酸などが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。好ましい酸は、塩酸、臭化水素、硫酸、アジ化水素、酢酸、トリフルオロ酢酸である。上記に示したアミンと酸によるアミン塩の中で、特にトリエチルアミン塩酸塩が好適である。アミン塩の使用量は、上記一般式(IV)で表されるN−(アルコキシフェニル)−2,2,2−トリフルオロアセトイミドイルハライド1モルに対して、0.1〜1.5モルが好ましく、0.3〜1.0モルがより好ましい。
この反応においては、上記一般式(IV)で表されるN−(アルコキシフェニル)−2,2,2−トリフルオロアセトイミドイルハライドを、上記一般式(V)で表されるアジ化物と、反応溶媒中で反応させる。反応溶媒として芳香族炭化水素溶媒を用いる場合には、この反応をアミン塩の存在下で行う。反応温度は、低すぎると反応速度が小さくなり、高すぎると副生成物が多くなるため、0〜150℃程度が好ましく、20〜100℃程度がより好ましい。また、反応時間は、1〜48時間程度が好ましく、1〜24時間程度がより好ましい。
反応終了後、室温まで冷却し、水を加えて反応を停止する。水の添加量は、上記一般式(IV)で表されるN−(アルコキシフェニル)−2,2,2−トリフルオロアセトイミドイルハライド1gに対して、2〜15mlが好ましく、2〜10mlがより好ましい。次いで、分液操作、脱湿、ろ過、溶媒留去などの常法により粗生成物を得た後に、晶析、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の精製により、上記一般式(VI)で表される1−(アルコキシフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾールが得られる。なお、溶媒留去により回収された溶媒は、再使用することができる。
[工程(d)]
この工程は、上記一般式(VI)で表される1−(アルコキシフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾールのホルミル化により、上記一般式(VII)で表されるアルコキシ−5−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)−ベンズアルデヒドを得る工程である。すなわち、上記一般式(VI)で表される1−(アルコキシフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾールを、スルホン酸溶媒中でヘキサメチレンテトラミンと反応させ、次いで加水分解して、上記一般式(VII)で表されるアルコキシ−5−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)−ベンズアルデヒドを得る。
この工程は、上記一般式(VI)で表される1−(アルコキシフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾールのホルミル化により、上記一般式(VII)で表されるアルコキシ−5−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)−ベンズアルデヒドを得る工程である。すなわち、上記一般式(VI)で表される1−(アルコキシフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾールを、スルホン酸溶媒中でヘキサメチレンテトラミンと反応させ、次いで加水分解して、上記一般式(VII)で表されるアルコキシ−5−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)−ベンズアルデヒドを得る。
ヘキサメチレンテトラミンの使用量は、上記一般式(VI)で表される1−(アルコキシフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール1モルに対して、1.0〜3.0モルが好ましく、1.2〜2.0モルがより好ましい。
この反応で使用されるスルホン酸溶媒は、水が含まれていなければ特に制限は無いが、上記一般式(VI)で表される1−(アルコキシフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾールを溶解するスルホン酸溶媒が好ましい。具体的には、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ペンタフルオロエタンスルホン酸などが挙げられ、これらを単一溶媒として用いても適当な混合溶媒として用いても構わない。これらのスルホン酸溶媒の中で、メタンスルホン酸:トリフルオロメタンスルホン酸=1:0.6〜1.5(容量比)の混合溶媒が特に好ましい。スルホン酸溶媒の使用量は、上記一般式(VI)で表される1−(アルコキシフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール1gに対して、1〜15mlが好ましく、5〜10mlがより好ましい。
この反応は、上記一般式(VI)で表される1−(アルコキシフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾールとヘキサメチレンテトラミンを、スルホン酸溶媒中で加熱することにより行われる。反応温度は、低すぎると反応速度が小さくなり、高すぎると副生成物が多くなるため、50〜150℃程度が好ましく、80〜100℃程度がより好ましい。また、反応時間は、1〜8時間程度が好ましく、2〜5時間程度がより好ましい。
上記反応の終了後、室温まで冷却した後に、水を系内に加えるかまたは水に反応溶液を加えて、加水分解を行う。水の使用量は、上記一般式(VI)で表される1−(アルコキシフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール1gに対して、1〜15mlが好ましく、5〜15mlがより好ましい。加水分解の温度は、0〜30℃程度が好ましく、0〜15℃程度がより好ましい。加水分解の時間は、15分間〜2時間程度が好ましく、30分間〜1時間程度がより好ましい。
次いで、分液操作、脱湿、ろ過、溶媒留去などの常法により粗生成物を得た後に、晶析、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の精製により、上記一般式(VII)で表されるアルコキシ−5−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)−ベンズアルデヒドが得られる。
[工程(e)]
この工程は、上記一般式(I)で表されるアルコキシアニリンから、上記一般式(IV)で表されるN−(アルコキシフェニル)−2,2,2−トリフルオロアセトイミドイルハライドを得る工程である。すなわち、上記一般式(I)で表されるアルコキシアニリンを、トリフルオロ酢酸、四ハロゲン化炭素および上記一般式(III)で表される3価のリン化合物と、第三級アミンの存在下で反応させ、上記一般式(IV)で表されるN−(アルコキシフェニル)−2,2,2−トリフルオロアセトイミドイルハライドを得る。
この工程は、上記一般式(I)で表されるアルコキシアニリンから、上記一般式(IV)で表されるN−(アルコキシフェニル)−2,2,2−トリフルオロアセトイミドイルハライドを得る工程である。すなわち、上記一般式(I)で表されるアルコキシアニリンを、トリフルオロ酢酸、四ハロゲン化炭素および上記一般式(III)で表される3価のリン化合物と、第三級アミンの存在下で反応させ、上記一般式(IV)で表されるN−(アルコキシフェニル)−2,2,2−トリフルオロアセトイミドイルハライドを得る。
この工程により、上記工程(a)と工程(b)の2工程で得られていた、上記一般式(IV)で表されるN−(アルコキシフェニル)−2,2,2−トリフルオロアセトイミドイルハライドが、1工程で得られる。
この工程で用いるアルコキシアニリンは、上記[工程(a)]で説明したのと同様である。
トリフルオロ酢酸の使用量は、上記一般式(I)で表されるアルコキシアニリン1モルに対して、0.8〜1.5モルが好ましく、0.8〜1.0モルがより好ましい。
四ハロゲン化炭素は、上記[工程(b)]で説明したのと同様である。四ハロゲン化炭素の使用量は、上記一般式(I)で表されるアルコキシアニリン1モルに対して、2.0〜4.0モルが好ましく、2.1〜3.5モルがより好ましい。なお、四ハロゲン化炭素として四塩化炭素を用いる場合には、四塩化炭素を過剰に用いることにより、反応溶媒が不要となる。
上記一般式(III)で表される3価のリン化合物は、上記[工程(b)]で説明したのと同様である。上記一般式(III)で表される3価のリン化合物の使用量は、上記一般式(I)で表されるアルコキシアニリン1モルに対して、2.0〜4.0モルが好ましく、2.2〜3.0モルがより好ましい。
この工程で用いる第三級アミンの種類に、特に制限はない。好適な具体例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、トリペンチルアミン、トリオクチルアミン、ピリジン、2−メチルピリジン、3−メチルピリジン、4−メチルピリジン、N,N−ジメチルアミノピリジン、N−メチルイミダゾールなどが挙げられ、これらの中で特にトリエチルアミンが好ましい。第三級アミンの使用量は、上記一般式(I)で表されるアルコキシアニリン1モルに対して、1.0〜2.0モルが好ましく、1.0〜1.5モルがより好ましい。
反応溶媒は、特に制限は無いが、ハロゲン化溶媒が好適である。具体例としては、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、ジクロロプロパンなどが挙げられ、これらの中で特にジクロロメタン、四塩化炭素が好ましい。反応溶媒の使用量は、上記一般式(I)で表されるアルコキシアニリン1gに対して、3〜15mlが好ましく、5〜10mlがより好ましい。
この反応は、上記一般式(III)で表される3価のリン化合物、第三級アミン、四ハロゲン化炭素およびトリフルオロ酢酸を、反応溶媒中で撹拌し(撹拌時間は、10分間〜2時間が好ましく、15分間〜1時間がより好ましい。撹拌温度は、0〜30℃程度が好ましく、0〜20℃程度がより好ましい。)、次いで、上記一般式(I)で表されるアルコキシアニリンを加え、加熱して反応を行う。反応温度は、低すぎると反応速度が小さくなり、高すぎると副生成物が多くなるため、30〜100℃程度が好ましく、50〜80℃程度がより好ましい。
反応終了後、室温まで冷却し、溶媒を留去して粗生成物を得る。その粗生成物に、n−ヘキサン、n−ヘプタンなどの炭化水素溶媒を加えて撹拌する。撹拌温度は、0〜50℃程度が好ましく、20〜30℃程度がより好ましい。撹拌時間は、15分間〜2時間が好ましく、30分間〜1時間がより好ましい。次いで、ろ過することにより、副生するアミン塩、リンのオキサイド化合物を除去し、得られたろ液を濃縮して上記一般式(IV)で表されるN−(アルコキシフェニル)−2,2,2−トリフルオロアセトイミドイルハライドが得られる。
なお、このようにして得られた上記一般式(IV)で表されるN−(アルコキシフェニル)−2,2,2−トリフルオロアセトイミドイルハライドを用いて、上記工程(c)と工程(d)を行うことにより、上記一般式(VII)で表されるアルコキシ−5−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)−ベンズアルデヒドが得られる。
本発明によれば、安価なアルコキシアニリンから、医薬中間体として有用なアルコキシ−5−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)−ベンズアルデヒドを、工業的に安全且つ効率良く、しかも低コストで製造することができる。
以下の実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。
実施例1
2,2,2−トリフルオロ−N−(4−メトキシフェニル)−アセトアミド
[工程(a)]
2,2,2−トリフルオロ−N−(4−メトキシフェニル)−アセトアミド
[工程(a)]
200mlフラスコに、4−メトキシアニリン12g(97.4mmol)、ジクロロメタン96mlおよびトリエチルアミン10.85g(107.2mmol)を加えて6℃まで冷却した。その溶液に、トリフルオロ酢酸無水物22.52g(107.2mmol)を32分間かけて0〜30℃で滴下し、20〜30℃で14時間反応した。反応終了後、水50mlを加えて反応を停止した後に、ジクロロメタン(50ml×2)で抽出し、次いで有機層から溶媒を留去した。得られた粗生成物をメタノール120mlに溶解した後に、水120mlを加えて晶析し、0〜10℃で1時間撹拌した。晶析物をろ取、乾燥することにより、2,2,2−トリフルオロ−N−(4−メトキシフェニル)−アセトアミド19.24g(収率89.9%)が、薄桃色粉末状物質として得られた。
融点:113.4−114.0℃
IR(KBr,cm-1):3308,1695,1603,1551,1514,1292,1240,1175,1157,1030,827
1H−NMR(CDCl3):δ=7.74(brs,1H),7.45(d,J=8.6Hz,2H),6.89(d,J=8.6Hz,2H),3.80(s,3H)
13C−NMR(CDCl3):δ=157.69,154.69(q,J=37.1Hz),127.87,122.31,122.21,115.79(q,J=284.6Hz),114.36,55.49
元素分析
計算値(C9H8F3NO2):C49.32%,H3.68%,N6.39%
実測値:C49.97%,H3.64%,N6.50%。
融点:113.4−114.0℃
IR(KBr,cm-1):3308,1695,1603,1551,1514,1292,1240,1175,1157,1030,827
1H−NMR(CDCl3):δ=7.74(brs,1H),7.45(d,J=8.6Hz,2H),6.89(d,J=8.6Hz,2H),3.80(s,3H)
13C−NMR(CDCl3):δ=157.69,154.69(q,J=37.1Hz),127.87,122.31,122.21,115.79(q,J=284.6Hz),114.36,55.49
元素分析
計算値(C9H8F3NO2):C49.32%,H3.68%,N6.39%
実測値:C49.97%,H3.64%,N6.50%。
実施例2
2,2,2−トリフルオロ−N−(4−メトキシフェニル)−アセトアミド
[工程(a)]
2,2,2−トリフルオロ−N−(4−メトキシフェニル)−アセトアミド
[工程(a)]
3000mlフラスコに、4−メトキシアニリン122.6g(0.997mol)、トリエチルアミン110.8g(1.09mol)およびアセトニトリル245mlを加えて10℃まで冷却した。その溶液に、トリフルオロ酢酸無水物230.09g(1.09mol)を4時間かけて10〜30℃の間で滴下した後に、20〜30℃で30分間反応した。反応終了後、反応溶液を抜き出して水1227mlの中に0〜10℃で滴下し、その温度で30分間撹拌した。晶析物をろ取、乾燥することにより、2,2,2−トリフルオロ−N−(4−メトキシフェニル)−アセトアミド211.68g(収率97.0%)が、肌色粉末状物質として得られた。
融点:113.2−113.8℃
IR(KBr,cm-1):3308,1695,1603,1551,1514,1292,1240,1175,1157,1030,827
1H−NMR(CDCl3):δ=7.74(brs,1H),7.45(d,J=8.6Hz,2H),6.89(d,J=8.6Hz,2H),3.80(s,3H)
13C−NMR(CDCl3):δ=157.69,154.69(q,J=37.1Hz),127.87,122.31,122.21,115.79(q,J=284.6Hz),114.36,55.49。
融点:113.2−113.8℃
IR(KBr,cm-1):3308,1695,1603,1551,1514,1292,1240,1175,1157,1030,827
1H−NMR(CDCl3):δ=7.74(brs,1H),7.45(d,J=8.6Hz,2H),6.89(d,J=8.6Hz,2H),3.80(s,3H)
13C−NMR(CDCl3):δ=157.69,154.69(q,J=37.1Hz),127.87,122.31,122.21,115.79(q,J=284.6Hz),114.36,55.49。
実施例3
2,2,2−トリフルオロ−N−(4−メトキシフェニル)−アセトアミド
[工程(a)]
2,2,2−トリフルオロ−N−(4−メトキシフェニル)−アセトアミド
[工程(a)]
30mlフラスコに、4−メトキシアニリン0.5g(4.06mmol)、トリフルオロ酢酸0.51g(4.51mmol)およびジクロロメタン10mlを加え、20〜30℃で撹拌して溶解を確認した後に、ジシクロヘキシルカルボジイミド0.93g(4.51mmol)を加えて20〜30℃で3時間反応した。反応終了後、系内の析出物をろ過し、ろ液を2%塩酸水溶液5ml、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液5mlで洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱湿した。ろ過、濃縮して得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル:ヘキサン=1:1)で精製することにより、2,2,2−トリフルオロ−N−(4−メトキシフェニル)−アセトアミド0.73g(収率82.0%)が、肌色固体として得られた。
IR(KBr,cm-1):3308,1695,1603,1551,1514,1292,1240,1175,1157,1030,827
1H−NMR(CDCl3):δ=7.74(brs,1H),7.45(d,J=8.6Hz,2H),6.89(d,J=8.6Hz,2H),3.80(s,3H)
13C−NMR(CDCl3):δ=157.69,154.69(q,J=37.1Hz),127.87,122.31,122.21,115.79(q,J=284.6Hz),114.36,55.49。
IR(KBr,cm-1):3308,1695,1603,1551,1514,1292,1240,1175,1157,1030,827
1H−NMR(CDCl3):δ=7.74(brs,1H),7.45(d,J=8.6Hz,2H),6.89(d,J=8.6Hz,2H),3.80(s,3H)
13C−NMR(CDCl3):δ=157.69,154.69(q,J=37.1Hz),127.87,122.31,122.21,115.79(q,J=284.6Hz),114.36,55.49。
実施例4
2,2,2−トリフルオロ−N−(4−メトキシフェニル)−アセトアミド
[工程(a)]
2,2,2−トリフルオロ−N−(4−メトキシフェニル)−アセトアミド
[工程(a)]
30mlフラスコに、トリフルオロ酢酸1.39g(12.2mmol)、トリエチルアミン4.11g(40.6mmol)およびテトラヒドロフラン10mlを加え、0〜10℃でクロロ炭酸エチル1.16ml(12.2mmol)を滴下した後に1時間撹拌した。次いで4−メトキシアニリン1g(8.12mmol)を加えて20〜30℃で48時間撹拌した。反応終了後、水10mlを加えてジクロロメタン10mlで抽出し、有機層を水10mlで洗浄した。有機層から溶媒を留去して得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル:ヘキサン=1:1)で精製することにより、2,2,2−トリフルオロ−N−(4−メトキシフェニル)−アセトアミド1.61g(収率90.5%)が、薄桃色粉末状物質として得られた。
IR(KBr,cm-1):3308,1695,1603,1551,1514,1292,1240,1175,1157,1030,827
1H−NMR(CDCl3):δ=7.74(brs,1H),7.45(d,J=8.6Hz,2H),6.89(d,J=8.6Hz,2H),3.80(s,3H)
13C−NMR(CDCl3):δ=157.69,154.69(q,J=37.1Hz),127.87,122.31,122.21,115.79(q,J=284.6Hz),114.36,55.49。
IR(KBr,cm-1):3308,1695,1603,1551,1514,1292,1240,1175,1157,1030,827
1H−NMR(CDCl3):δ=7.74(brs,1H),7.45(d,J=8.6Hz,2H),6.89(d,J=8.6Hz,2H),3.80(s,3H)
13C−NMR(CDCl3):δ=157.69,154.69(q,J=37.1Hz),127.87,122.31,122.21,115.79(q,J=284.6Hz),114.36,55.49。
実施例5
N−(4−メトキシフェニル)−2,2,2−トリフルオロアセトイミドイルクロライド
[工程(b)]
N−(4−メトキシフェニル)−2,2,2−トリフルオロアセトイミドイルクロライド
[工程(b)]
300mlフラスコに、実施例2で得られた2,2,2−トリフルオロ−N−(4−メトキシフェニル)−アセトアミド21g(95.8mmol)、トリフェニルホスフィン45.2g(172mmol)およびアセトニトリル105mlを加え、四塩化炭素26.5g(172mmol)を30〜32℃で滴下し、その温度で3時間反応した。反応終了後に溶媒を留去し、アセトニトリル29ml、酢酸エチル43mlおよびn−ヘプタン115mlを加え、0〜10℃で30分間撹拌した。この際、晶析した白色固体をろ過した母液から溶媒を留去して得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(乾燥シリカゲル、酢酸エチル:ヘキサン=3:7)で精製することにより、N−(4−メトキシフェニル)−2,2,2−トリフルオロアセトイミドイルクロライド20.75g(収率87.0%)が、薄黄色液体として得られた。
IR(ニート,cm-1):1676,1599,1506,1285,1252,1194,1159,1032,943,924,833,766
1H−NMR(CDCl3):δ=7.26−7.21(m,2H),7.00−6.91(m,2H),3.81(s,3H)
13C−NMR(CDCl3):δ=159.37,135.25,127.93(q,J=42.4Hz),124.20,116.90(q,J=274.0Hz),114.12,55.45。
IR(ニート,cm-1):1676,1599,1506,1285,1252,1194,1159,1032,943,924,833,766
1H−NMR(CDCl3):δ=7.26−7.21(m,2H),7.00−6.91(m,2H),3.81(s,3H)
13C−NMR(CDCl3):δ=159.37,135.25,127.93(q,J=42.4Hz),124.20,116.90(q,J=274.0Hz),114.12,55.45。
実施例6
N−(4−メトキシフェニル)−2,2,2−トリフルオロアセトイミドイルクロライド
[工程(b)]
N−(4−メトキシフェニル)−2,2,2−トリフルオロアセトイミドイルクロライド
[工程(b)]
500mlフラスコに、実施例2で得られた2,2,2−トリフルオロ−N−(4−メトキシフェニル)−アセトアミド50g(228mmol)および四塩化炭素250mlを加え、次いで室温でトリフェニルホスフィン96.0g(365mmol)をゆっくり加えて徐々に昇温し、還流下(77℃)で18時間反応した。反応終了後、室温まで冷却し、溶媒を留去した。次いで、酢酸エチル40mlおよびヘプタン360mlを加えて室温で1時間撹拌し、晶析物をろ過した母液から溶媒を留去して得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(乾燥シリカゲル、酢酸エチル:ヘキサン=3:7)で精製することにより、N−(4−メトキシフェニル)−2,2,2−トリフルオロアセトイミドイルクロライド48.86g(収率90.1%)が、薄黄色液体として得られた。
IR(ニート,cm-1):1676,1599,1506,1285,1252,1194,1159,1032,943,924,833,766
1H−NMR(CDCl3):δ=7.26−7.21(m,2H),7.00−6.91(m,2H),3.81(s,3H)
13C−NMR(CDCl3):δ=159.37,135.25,127.93(q,J=42.4Hz),124.20,116.90(q,J=274.0Hz),114.12,55.45。
IR(ニート,cm-1):1676,1599,1506,1285,1252,1194,1159,1032,943,924,833,766
1H−NMR(CDCl3):δ=7.26−7.21(m,2H),7.00−6.91(m,2H),3.81(s,3H)
13C−NMR(CDCl3):δ=159.37,135.25,127.93(q,J=42.4Hz),124.20,116.90(q,J=274.0Hz),114.12,55.45。
実施例7
N−(4−メトキシフェニル)−2,2,2−トリフルオロアセトイミドイルブロマイド
[工程(b)]
N−(4−メトキシフェニル)−2,2,2−トリフルオロアセトイミドイルブロマイド
[工程(b)]
20mlフラスコに、実施例2で得られた2,2,2−トリフルオロ−N−(4−メトキシフェニル)−アセトアミド1g(4.56mmol)、四臭化炭素3.00g(9.13mmol)、トリフェニルホスフィン2.39g(9.13mmol)およびアセトニトリル10mlを加え、20〜30℃で23時間反応した。反応終了後、酢酸エチル6mlを加えて晶析物をろ別した。ろ液から溶媒を留去して得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(乾燥シリカゲル、酢酸エチル:ヘキサン=3:7)で精製することにより、N−(4−メトキシフェニル)−2,2,2−トリフルオロアセトイミドイルブロマイド1.36g(収率91.1%)が、黄色油状物質として得られた。
1H−NMR(CDCl3):δ=7.31−7.22(m,2H),7.02−6.91(m,2H),3.81(s,3H)。
1H−NMR(CDCl3):δ=7.31−7.22(m,2H),7.02−6.91(m,2H),3.81(s,3H)。
実施例8
N−(2−メトキシフェニル)−2,2,2−トリフルオロアセトイミドイルクロライド
[工程(e)]
N−(2−メトキシフェニル)−2,2,2−トリフルオロアセトイミドイルクロライド
[工程(e)]
500mlフラスコに、トリフルオロ酢酸20.12g(176.5mmol)、トリフェニルホスフィン138.9g(529.4mmol)、トリエチルアミン29.2ml(210mmol)および四塩化炭素86mlを8〜20℃で加えた後に、四塩化炭素84mlに溶解した2−メトキシアニリン25.92g(210.5mmol)を6〜7℃で滴下し、徐々に昇温して還流下で3時間反応した。反応終了後、室温まで冷却し、溶媒を留去して得られた固体にヘキサン320mlを加えて室温で1時間撹拌した。ろ過して得られたろ液から溶媒を留去して得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(乾燥シリカゲル、酢酸エチル:ヘキサン=3:7)で精製することにより、N−(2−メトキシフェニル)−2,2,2−トリフルオロアセトイミドイルクロライド30.04g(収率77.4%)が、薄黄色液体として得られた。
IR(ニート,cm-1):1699,1595,1495,1292,1252,1196,1161,949,750
1H−NMR(CDCl3):δ=7.26−7.22(m,1H),7.02−6.91(m,3H),3.85(s,3H)
13C−NMR(CDCl3):δ=149.18,133.95(q,J=42.8Hz),133.09,127.94,120.54,120.23,116.81(q,J=275.0Hz),111.78,55.58。
IR(ニート,cm-1):1699,1595,1495,1292,1252,1196,1161,949,750
1H−NMR(CDCl3):δ=7.26−7.22(m,1H),7.02−6.91(m,3H),3.85(s,3H)
13C−NMR(CDCl3):δ=149.18,133.95(q,J=42.8Hz),133.09,127.94,120.54,120.23,116.81(q,J=275.0Hz),111.78,55.58。
実施例9
1−(4−メトキシフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール
[工程(c)]
1−(4−メトキシフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール
[工程(c)]
500mlフラスコに、実施例6で得られたN−(4−メトキシフェニル)−2,2,2−トリフルオロアセトイミドイルクロライド20g(84.2mmol)、アジ化ナトリウム9.85g(151.1mmol)、トリエチルアミン塩酸塩5.81g(42.0mmol)およびトルエン160mlを加え、80℃で15時間反応した。反応終了後に室温まで冷却し、水で洗浄した(120ml×2回)。有機層を無水硫酸マグネシウムで1時間脱湿し、次いでろ過・溶媒留去を行って得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル:ヘキサン=3:7)で精製することにより、1−(4−メトキシフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール20.20g(収率98.3%)が、薄黄色油状物質として得られた。
IR(ニート,cm-1):1609,1533,1514,1466,1319,1310,1259,1205,1167,1111,1026,837,756,542
1H−NMR(CDCl3):δ=7.38(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),3.89(s,3H)
13C−NMR(CDCl3):δ=161.72,146.03(q,J=42.1Hz),126.51,124.95,117.81(q,J=270.6Hz),114.87,55.72
元素分析
計算値(C9H7F3N4O):C44.27%,H2.89%,N22.95%
実測値:C43.81%,H2.81%,N22.15%。
IR(ニート,cm-1):1609,1533,1514,1466,1319,1310,1259,1205,1167,1111,1026,837,756,542
1H−NMR(CDCl3):δ=7.38(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),3.89(s,3H)
13C−NMR(CDCl3):δ=161.72,146.03(q,J=42.1Hz),126.51,124.95,117.81(q,J=270.6Hz),114.87,55.72
元素分析
計算値(C9H7F3N4O):C44.27%,H2.89%,N22.95%
実測値:C43.81%,H2.81%,N22.15%。
実施例10
1−(4−メトキシフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール
[工程(c)]
1−(4−メトキシフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール
[工程(c)]
30mlフラスコに、ジメチルホルムアミド15mlおよびアジ化ナトリウム1.33g(20.5mmol)を加え、20〜30℃で、実施例6で得られたN−(4−メトキシフェニル)−2,2,2−トリフルオロアセトイミドイルクロライド3.25g(13.7mmol)を添加し、20〜30℃で2時間反応した。反応終了後、水10mlを加え、酢酸エチル(20ml×2)で抽出して得られた有機層を水(25ml×1)で洗浄し、次いでMgSO4で1時間脱湿した。次いで、ろ過、溶媒留去により得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル:ヘキサン=1:3)で精製することにより、1−(4−メトキシフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール2.89g(収率86.6%)が、薄黄色油状物質として得られた。
IR(ニート,cm-1):1609,1533,1514,1466,1319,1310,1259,1205,1167,1111,1026,837,756,542
1H−NMR(CDCl3):δ=7.38(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),3.89(s,3H)
13C−NMR(CDCl3):δ=161.72,146.03(q,J=42.1Hz),126.51,124.95,117.81(q,J=270.6Hz),114.87,55.72。
IR(ニート,cm-1):1609,1533,1514,1466,1319,1310,1259,1205,1167,1111,1026,837,756,542
1H−NMR(CDCl3):δ=7.38(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),3.89(s,3H)
13C−NMR(CDCl3):δ=161.72,146.03(q,J=42.1Hz),126.51,124.95,117.81(q,J=270.6Hz),114.87,55.72。
実施例11
1−(4−メトキシフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール
[工程(c)]
1−(4−メトキシフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール
[工程(c)]
10mlフラスコに、アセトニトリル5mlおよびアジ化ナトリウム0.41g(6.32mmol)を加え、20〜30℃で、実施例6で得られたN−(4−メトキシフェニル)−2,2,2−トリフルオロアセトイミドイルクロライド1g(4.21mmol)を添加し、20〜30℃で23.5時間反応した。反応終了後、水5mlを加え、トルエン(5ml×2)で抽出して得られた有機層を水(5ml×2)で洗浄し、溶媒を留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル:ヘキサン=3:7)で精製することにより、1−(4−メトキシフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール1.00g(収率97.1%)が、薄黄色油状物質として得られた。
IR(ニート,cm-1):1609,1533,1514,1466,1319,1310,1259,1205,1167,1111,1026,837,756,542
1H−NMR(CDCl3):δ=7.38(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),3.89(s,3H)
13C−NMR(CDCl3):δ=161.72,146.03(q,J=42.1Hz),126.51,124.95,117.81(q,J=270.6Hz),114.87,55.72。
IR(ニート,cm-1):1609,1533,1514,1466,1319,1310,1259,1205,1167,1111,1026,837,756,542
1H−NMR(CDCl3):δ=7.38(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),3.89(s,3H)
13C−NMR(CDCl3):δ=161.72,146.03(q,J=42.1Hz),126.51,124.95,117.81(q,J=270.6Hz),114.87,55.72。
実施例12
1−(4−メトキシフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール
[工程(c)]
1−(4−メトキシフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール
[工程(c)]
10mlフラスコに、テトラヒドロフラン5mlおよびアジ化ナトリウム0.41g(6.32mmol)を加え、20〜30℃で、実施例6で得られたN−(4−メトキシフェニル)−2,2,2−トリフルオロアセトイミドイルクロライド1g(4.21mmol)を添加し、20〜30℃で23.5時間反応した。反応終了後、水5mlを加え、トルエン(5ml×2)で抽出して得られた有機層を水(5ml×2)で洗浄し、溶媒を留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル:ヘキサン=3:7)で精製することにより、1−(4−メトキシフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール0.99g(収率96.4%)が、薄黄色油状物質として得られた。
IR(ニート,cm-1):1609,1533,1514,1466,1319,1310,1259,1205,1167,1111,1026,837,756,542
1H−NMR(CDCl3):δ=7.38(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),3.89(s,3H)
13C−NMR(CDCl3):δ=161.72,146.03(q,J=42.1Hz),126.51,124.95,117.81(q,J=270.6Hz),114.87,55.72。
IR(ニート,cm-1):1609,1533,1514,1466,1319,1310,1259,1205,1167,1111,1026,837,756,542
1H−NMR(CDCl3):δ=7.38(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),3.89(s,3H)
13C−NMR(CDCl3):δ=161.72,146.03(q,J=42.1Hz),126.51,124.95,117.81(q,J=270.6Hz),114.87,55.72。
実施例13
1−(4−メトキシフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール
[工程(c)]
1−(4−メトキシフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール
[工程(c)]
10mlフラスコに、実施例7で得られたN−(4−メトキシフェニル)−2,2,2−トリフルオロアセトイミドイルブロマイド1g(3.54mmol)、ジメチルホルムアミド5mlおよびアジ化ナトリウム0.35g(5.32mmol)を加え、20〜30℃で3時間反応した。反応終了後、水5mlを加え、トルエン(5ml×2)で抽出して得られた有機層を水(5ml×2)で洗浄し、溶媒を留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル:ヘキサン=3:7)で精製することにより、1−(4−メトキシフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール0.86g(収率99.0%)が、薄黄色油状物質として得られた。
IR(ニート,cm-1):1609,1533,1514,1466,1319,1310,1259,1205,1167,1111,1026,837,756,542
1H−NMR(CDCl3):δ=7.38(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),3.89(s,3H)
13C−NMR(CDCl3):δ=161.72,146.03(q,J=42.1Hz),126.51,124.95,117.81(q,J=270.6Hz),114.87,55.72。
IR(ニート,cm-1):1609,1533,1514,1466,1319,1310,1259,1205,1167,1111,1026,837,756,542
1H−NMR(CDCl3):δ=7.38(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),3.89(s,3H)
13C−NMR(CDCl3):δ=161.72,146.03(q,J=42.1Hz),126.51,124.95,117.81(q,J=270.6Hz),114.87,55.72。
実施例14
1−(2−メトキシフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール
[工程(c)]
1−(2−メトキシフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール
[工程(c)]
100mlフラスコに、実施例8で得られたN−(2−メトキシフェニル)−2,2,2−トリフルオロアセトイミドイルクロライド7.08g(29.5mmol)、アジ化ナトリウム5.75g(88.4mmol)およびジメチルホルムアミド35mlを加え、20〜30℃で15時間反応した。反応終了後、水20mlを加え、酢酸エチル(35ml×2)で抽出し、水35mlで洗浄し、次いで、得られた有機層から溶媒を留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル:ヘキサン=3:7)で精製することにより、1−(2−メトキシフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール6.15g(収率85.5%)が、褐色油状物質として得られた。
IR(ニート,cm-1):1601,1563,1506,1470,1441,1315,1288,1258,1169,1124,1107,1013,760,683
1H−NMR(CDCl3):δ=7.59(ddd,J=7.8,7.5,1.7Hz,1H),7.36(dd,J=7.8,1.7Hz,1H),7.14−7.08(m,2H),3.79(s,3H)
13C−NMR(CDCl3):δ=153.55,147.00(q,J=41.5Hz),133.19,127.22,121.00,120.59,117.60(q,J=270.4Hz),112.07,55.76
元素分析
計算値(C9H7F3N4O):C44.27%,H2.89%,N22.95%
実測値:C44.35%,H3.18%,N23.05%。
IR(ニート,cm-1):1601,1563,1506,1470,1441,1315,1288,1258,1169,1124,1107,1013,760,683
1H−NMR(CDCl3):δ=7.59(ddd,J=7.8,7.5,1.7Hz,1H),7.36(dd,J=7.8,1.7Hz,1H),7.14−7.08(m,2H),3.79(s,3H)
13C−NMR(CDCl3):δ=153.55,147.00(q,J=41.5Hz),133.19,127.22,121.00,120.59,117.60(q,J=270.4Hz),112.07,55.76
元素分析
計算値(C9H7F3N4O):C44.27%,H2.89%,N22.95%
実測値:C44.35%,H3.18%,N23.05%。
実施例15
1−(2−メトキシフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール
[工程(c)]
1−(2−メトキシフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール
[工程(c)]
100mlフラスコに、実施例8で得られたN−(2−メトキシフェニル)−2,2,2−トリフルオロアセトイミドイルクロライド4g(16.8mmol)、アジ化ナトリウム1.98g(30.2mmol)、トリエチルアミン塩酸塩1.16g(8.42mmol)およびトルエン40mlを加え、80℃で14時間反応した。反応終了後に室温まで冷却し、水で洗浄した(30ml×2回)。有機層を無水硫酸マグネシウムで1時間脱湿し、次いでろ過・溶媒留去を行って得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル:ヘキサン=3:7)で精製することにより、1−(2−メトキシフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール4.01g(収率97.6%)が、薄黄色油状物質として得られた。
IR(ニート,cm-1):1601,1563,1506,1470,1441,1315,1288,1258,1169,1124,1107,1013,760,683
1H−NMR(CDCl3):δ=7.59(ddd,J=7.8,7.5,1.7Hz,1H),7.36(dd,J=7.8,1.7Hz,1H),7.14−7.08(m,2H),3.79(s,3H)
13C−NMR(CDCl3):δ=153.55,147.00(q,J=41.5Hz),133.19,127.22,121.00,120.59,117.60(q,J=270.4Hz),112.07,55.76
元素分析
計算値(C9H7F3N4O):C44.27%,H2.89%,N22.95%
実測値:C44.35%,H3.18%,N23.05%。
IR(ニート,cm-1):1601,1563,1506,1470,1441,1315,1288,1258,1169,1124,1107,1013,760,683
1H−NMR(CDCl3):δ=7.59(ddd,J=7.8,7.5,1.7Hz,1H),7.36(dd,J=7.8,1.7Hz,1H),7.14−7.08(m,2H),3.79(s,3H)
13C−NMR(CDCl3):δ=153.55,147.00(q,J=41.5Hz),133.19,127.22,121.00,120.59,117.60(q,J=270.4Hz),112.07,55.76
元素分析
計算値(C9H7F3N4O):C44.27%,H2.89%,N22.95%
実測値:C44.35%,H3.18%,N23.05%。
実施例16
2−メトキシ−5−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)−ベンズアルデヒド
[工程(d)]
2−メトキシ−5−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)−ベンズアルデヒド
[工程(d)]
300mlフラスコに、実施例9で得られた1−(4−メトキシフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール15g(61.4mmol)、メタンスルホン酸37.5ml、トリフルオロメタンスルホン酸37.5mlおよびヘキサメチレンテトラミン17.22g(122.8mmol)を加え、100℃まで昇温して2時間反応した。反応終了後、反応溶液を室温まで冷却した後に、反応溶液を水75mlに0〜10℃で加え、その温度で30分間撹拌した。次いで、クロロホルム(150ml×2)で抽出し、得られた有機層を10%水酸化ナトリウム水溶液(150ml×1)、水(150ml×1)で洗浄した後に、無水硫酸マグネシウムで1時間脱湿した。脱湿後にろ過、溶媒留去して得られた粗生成物を、アイスバスで冷却しながらイソプロピルアルコール75mlを用いて晶析し、次いで、ろ取・乾燥することにより、2−メトキシ−5−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)−ベンズアルデヒド11.66g(収率69.7%)が、白色固体として得られた。
融点:117.0−117.3℃
IR(KBr,cm-1):1684,1612,1533,1499,1456,1396,1319,1283,1250,1205,1161,1109,1051,1034,1016,839,652
1H−NMR(CDCl3):δ=9.95(s,1H),8.15(dd,J=8.5Hz,2.0Hz,1H),7.94(d,J=2.0Hz,1H),7.25(d,J=8.5Hz,1H),3.92(s,3H)
13C−NMR(CDCl3):δ=187.21,163.08,146.62,146.19,145.78,145.36,131.85,125.34,125.19,125.16,121.71,119.01,116.31,113.61,113.25,56.52
元素分析
計算値(C10H7F3N4O2):C44.13%,H2.59%,N20.58%
実測値:C44.43%,H2.59%,N20.53%。
融点:117.0−117.3℃
IR(KBr,cm-1):1684,1612,1533,1499,1456,1396,1319,1283,1250,1205,1161,1109,1051,1034,1016,839,652
1H−NMR(CDCl3):δ=9.95(s,1H),8.15(dd,J=8.5Hz,2.0Hz,1H),7.94(d,J=2.0Hz,1H),7.25(d,J=8.5Hz,1H),3.92(s,3H)
13C−NMR(CDCl3):δ=187.21,163.08,146.62,146.19,145.78,145.36,131.85,125.34,125.19,125.16,121.71,119.01,116.31,113.61,113.25,56.52
元素分析
計算値(C10H7F3N4O2):C44.13%,H2.59%,N20.58%
実測値:C44.43%,H2.59%,N20.53%。
実施例17
4−メトキシ−3−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)−ベンズアルデヒド
[工程(d)]
4−メトキシ−3−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)−ベンズアルデヒド
[工程(d)]
100mlフラスコに、実施例14で得られた1−(2−メトキシフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール3g(12.3mmol)、メタンスルホン酸15ml、トリフルオロメタンスルホン酸15mlおよびヘキサメチレンテトラミン3.45g(24.6mmol)を加え、100℃まで昇温して3時間反応した。反応終了後、反応溶液を室温まで冷却した後に、反応溶液を水30mlに0〜10℃で加え、その温度で30分間撹拌した。次いで、ジクロロメタン(60ml×3)で抽出し、得られた有機層を10%水酸化ナトリウム水溶液(90ml×1)、水(90ml×1)で洗浄した後に、無水硫酸マグネシウムで1時間脱湿した。脱湿後にろ過、溶媒留去して得られた粗生成物を、アイスバスで冷却しながらイソプロピルアルコール9mlとジイソプロピルエーテル9mlの混合溶媒を用いて晶析し、次いで、ろ取・乾燥することにより、4−メトキシ−3−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)−ベンズアルデヒド2.14g(収率62.2%)が、白色固体として得られた。
融点:78.5−79.6℃
IR(KBr,cm-1):1699,1611,1530,1512,1460,1304,1287,1256,1177,1144,1105,1045,1030,1011,901,826,756,679,638
1H−NMR(CDCl3):δ=9.95(s,1H),8.15(dd,J=8.5Hz,2.0Hz,1H),7.94(s,1H),7.26(d,J=8.5Hz,1H),3.92(s,3H)
13C−NMR(CDCl3):δ=188.43,158.08,147.72,147.30,146.88,146.46,135.11,129.66,128.54,122.05,121.61,118.90,116.21,113.50,112.48,56.70
元素分析
計算値(C10H7F3N4O2):C44.13%,H2.59%,N20.58%
実測値:C43.82%,H2.56%,N20.41%。
融点:78.5−79.6℃
IR(KBr,cm-1):1699,1611,1530,1512,1460,1304,1287,1256,1177,1144,1105,1045,1030,1011,901,826,756,679,638
1H−NMR(CDCl3):δ=9.95(s,1H),8.15(dd,J=8.5Hz,2.0Hz,1H),7.94(s,1H),7.26(d,J=8.5Hz,1H),3.92(s,3H)
13C−NMR(CDCl3):δ=188.43,158.08,147.72,147.30,146.88,146.46,135.11,129.66,128.54,122.05,121.61,118.90,116.21,113.50,112.48,56.70
元素分析
計算値(C10H7F3N4O2):C44.13%,H2.59%,N20.58%
実測値:C43.82%,H2.56%,N20.41%。
Claims (10)
- 工程(a):下記一般式(I);
工程(b):上記一般式(II)で表される2,2,2−トリフルオロ−N−(アルコキシフェニル)−アセトアミドを、四ハロゲン化炭素および下記一般式(III);
P(A2)3 (III)
(式中、A2は炭素数4〜8のアルキル基またはアリール基を示す。)で表される3価のリン化合物と反応させ、下記一般式(IV);
工程(c):上記一般式(IV)で表されるN−(アルコキシフェニル)−2,2,2−トリフルオロアセトイミドイルハライドを、下記一般式(V);
M(N3)n (V)
(式中、Mはアルカリ金属またはアルカリ土類金属を示す。nは1または2である。)で表されるアジ化物と、極性溶媒中において反応させるか、または、アミン塩の存在下で芳香族炭化水素溶媒中において反応させ、下記一般式(VI);
工程(d):上記一般式(VI)で表される1−(アルコキシフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾールを、スルホン酸溶媒中でヘキサメチレンテトラミンと反応させ、次いで加水分解して、下記一般式(VII);
を含有するアルコキシ−5−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)−ベンズアルデヒドの製造方法。 - 工程(e):下記一般式(I);
P(A2)3 (III)
(式中、A2は炭素数4〜8のアルキル基またはアリール基を示す。)で表される3価のリン化合物と、第三級アミンの存在下で反応させ、下記一般式(IV);
工程(c):上記一般式(IV)で表されるN−(アルコキシフェニル)−2,2,2−トリフルオロアセトイミドイルハライドを、下記一般式(V);
M(N3)n (V)
(式中、Mはアルカリ金属またはアルカリ土類金属を示す。nは1または2である。)で表されるアジ化物と、極性溶媒中において反応させるか、または、アミン塩の存在下で芳香族炭化水素溶媒中において反応させ、下記一般式(VI);
工程(d):上記一般式(IV)で表される1−(アルコキシフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾールを、スルホン酸溶媒中でヘキサメチレンテトラミンと反応させ、次いで加水分解して、下記一般式(VII);
を含有するアルコキシ−5−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)−ベンズアルデヒドの製造方法。 - 一般式(I)で表されるアルコキシアニリンが、2−メトキシアニリンまたは4−メトキシアニリンであることを特徴とする請求項1または2に記載のアルコキシ−5−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)−ベンズアルデヒドの製造方法。
- 一般式(IV)中のXが、塩素または臭素であることを特徴とする請求項1〜3のいずれかに記載のアルコキシ−5−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)−ベンズアルデヒドの製造方法。
- 一般式(III)で表される3価のリン化合物が、トリフェニルホスフィンであることを特徴とする請求項1〜4のいずれかに記載のアルコキシ−5−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)−ベンズアルデヒドの製造方法。
- 一般式(V)で表されるアジ化物が、アジ化ナトリウムであることを特徴とする請求項1〜5のいずれかに記載のアルコキシ−5−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)−ベンズアルデヒドの製造方法。
- 工程(c)におけるアミン塩が、トリエチルアミン塩酸塩であることを特徴とする請求項1〜6のいずれかに記載のアルコキシ−5−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)−ベンズアルデヒドの製造方法。
- 工程(c)における芳香族炭化水素溶媒が、トルエンおよびキシレンからなる群より選択される少なくとも1種であることを特徴とする請求項1〜7のいずれかに記載のアルコキシ−5−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)−ベンズアルデヒドの製造方法。
- 工程(c)における極性溶媒が、ジメチルホルムアミドであることを特徴とする請求項1〜6のいずれかに記載のアルコキシ−5−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)−ベンズアルデヒドの製造方法。
- 工程(d)におけるスルホン酸溶媒が、メタンスルホン酸とトリフルオロメタンスルホン酸の混合溶媒であることを特徴とする請求項1〜9のいずれかに記載のアルコキシ−5−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)−ベンズアルデヒドの製造方法。
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EP2330106A1 (en) | 2006-08-15 | 2011-06-08 | Bayer CropScience AG | Insecticidal isoxazolines |
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WO2015022924A1 (ja) | 2013-08-13 | 2015-02-19 | 協友アグリ株式会社 | 置換ピラゾリルピラゾール誘導体とその除草剤としての使用 |
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