CN100513402C - 2-氧代-1-苯基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷的制造方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种2-氧代-1-苯基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷制造方法，包括在氢化钠的存在下使苯乙腈和表氯醇反应。根据本发明，可以安全、简便且工业上有利地制造2-氧代-1-苯基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷。
Description
技术领域
本发明涉及2-氧代-1-苯基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷的制造方法。
背景技术
2-氧代-1-苯基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷作为近年来作为抑郁症治疗药引起注意的(Z)-1-苯基-1-二乙基氨基羰基-2-氨基甲基环丙烷盐酸盐的合成中间体是有用的。
2-氧代-1-苯基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷的合成方法例如可以列举：在氨基钠的存在下，使苯乙腈与表氯醇在苯中反应，水解，然后进行酸化的方法(例如参照FR2302994B；J.Org.Chem.，1996，61，915-923；有机合成化学协会志第55卷第10号、868-876页(1997年)等)。
但是，在上述合成方法中，使用氨基钠作为碱。氨基钠存在在工业上难以获得，并且由于容易受到水解或者空气氧化而难以处理的问题。另外，存在由于空气氧化而生成爆炸物的问题。
发明内容
本发明的目的是解决上述课题，提供安全、简便且工业上有利的2-氧代-1-苯基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷制造方法。
本发明人对上述课题进行了深入研究，结果完成了本发明。
即，本发明如下所述。
<1>一种2-氧代-1-苯基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷制造方法，包括在氢化钠的存在下使苯乙腈和表氯醇反应。
<2>上述<1>所述的方法，其中，在包含非质子极性溶剂的溶剂中进行反应。
<3>上述<2>所述的方法，其中非质子极性溶剂是选自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基咪唑烷酮、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮的至少一种。
<4>上述<2>或<3>所述的方法，其中溶剂为非质子极性溶剂与甲苯的混合溶剂。
<5>上述<1>至<4>任一项所述的方法，其中表氯醇的量相对于苯乙腈1g当量为至少1g当量。
<6>上述<1>至<5>任一项所述的方法，其中氢化钠的量相对于苯乙腈1g当量为1.1至3g当量。
<7>上述<1>至<6>任一项所述的方法，其中反应温度在-10℃至+50℃的范围内。
<8>上述<1>至<7>任一项所述的方法，其中将由苯乙腈与表氯醇的反应得到的反应液进行碱性水解，然后将通过碱性水解得到的液体进行酸处理。
<9>上述<8>所述的方法，其中通过碱性水解得到的液体为从通过碱性水解得到的反应液分离出的水层。
<10>上述<9>所述的方法，其中酸处理在疏水性溶剂的共存下进行。
具体实施方式
以下，详细地说明本发明。
本发明的2-氧代-1-苯基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷制造方法，包括在氢化钠的存在下使苯乙腈和表氯醇反应。并且，在该反应结束后，通过进行通常的碱性水解和酸处理可以得到2-氧代-1-苯基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷。
苯乙腈与表氯醇的反应
本反应中，使用氢化钠作为碱。氢化钠的使用量相对于苯乙腈1g当量优选为1.1至3g当量，更优选1.2至2g当量。氢化钠一般以分散在矿物油中的形式出售，与以往的制造方法中使用的氨基钠相比对水解和空气氧化更稳定、处理更容易，另外，不会因空气氧化而生成爆炸物。
本反应中，一般使用溶剂，可以列举包含非质子极性溶剂的溶剂作为溶剂。作为非质子极性溶剂，可以列举N，N-二甲基甲酰胺(以下有时简称为DMF)、N，N-二甲基咪唑烷酮(以下有时简称为DMI)、N，N-二甲基乙酰胺(以下有时简称为DMAC)和N-甲基吡咯烷酮(以下有时简称为NMP)等。这些溶剂可以单独使用或者将其两种以上混合使用。混合时，混合比没有特别的限制。另外，作为溶剂，可以列举非质子极性溶剂与甲苯的混合溶剂。此时，该混合溶剂中非质子极性溶剂的含量从防止氢化钠造成苯乙腈的阴离子化速度下降的角度考虑，优选50重量％以上，更优选75重量％以上。
溶剂的量相对于苯乙腈1kg一般为1至10kg，优选2至4kg。
本反应中，从防止收率下降的角度考虑，相对于苯乙腈1g当量表氯醇的量通常为至少1g当量。另一方面，反应体系中即使存在未反应的(相对于苯乙腈过量的)表氯醇也不会产生问题，但是，从经济的角度考虑，优选相对于苯乙腈1g当量表氯醇的量为1至2g当量。
从反应速度以及防止杂质产生等的角度考虑，反应温度优选为-10至+50℃的范围，更优选10至20℃的范围。反应时间随反应速度不同而不同，通常为0.5至20小时。
上述在氢化钠存在下苯乙腈与表氯醇的反应可以通过将氢化钠、苯乙腈和表氯醇混合而进行，将其混合的顺序没有特别的限制。另外，使用溶剂时，例如，可以将氢化钠、苯乙腈和表氯醇添加到溶剂中(添加的顺序没有特别的限制)、或者将这些物质分别独立地悬浮或溶解于溶剂中，然后可以将得到的各自的悬浮液或溶液混合(混合的顺序没有特别的限制)。
反应的进行例如可以通过反应体系中苯乙腈浓度的变化而确认，反应结束可以通过例如苯乙腈的消失来确认。
上述反应结束后，通过进行碱性水解和酸处理，可以得到2-氧代-1-苯基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷。
碱性水解
作为该碱性水解中使用的碱，没有特别的限制，例如可以列举氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钙等。其中，从成本方面考虑优选氢氧化钾和氢氧化钠。碱的使用量相对于苯乙腈1g当量一般为1至3g当量、优选1.5至2g当量。反应温度一般为30至100℃，优选回流温度。反应时间通常为5至30小时。
另外，碱性水解可以添加相转移催化剂进行。作为这样的相转移催化剂，可以列举四丁基硫酸铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、苄基三甲基硫酸铵、苄基三甲基氯化铵、苄基三甲基溴化铵等。相转移催化剂的量相对于苯乙腈1g当量一般为0.005至0.05g当量。
酸处理
作为该酸处理中使用的酸，没有特别的限制，例如可以列举盐酸、硫酸、磷酸等。该酸处理可以通过在经前述碱性水解得到的液体中添加酸，一般地，通过将反应体系的pH调节为0至4、优选0至2来进行。经碱性水解得到的液体可以直接使用反应液，但是优选将预先通过分液等除去油层而得到的水层进行酸处理，更优选在该水层中添加另外的疏水性溶剂(例如，甲苯等的烃类溶剂、甲基异丁基酮等酮类溶剂、甲基叔丁基醚等醚类溶剂等)在该疏水性溶剂的共存下进行酸处理。酸处理的温度一般为10至100℃，优选60至70℃。处理时间通常为0.5至5小时。使用疏水性溶剂时的添加量相对于苯乙腈1kg通常为约1至约10kg。
通过上述方法生成的目标化合物(2-氧代-1-苯基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷)经通常的后处理(分液、洗涤、溶剂蒸馏除去等)通常作为油状物可以从酸处理液中分离出来，根据需要也可以经进行结晶后作为结晶分离出来。另外，分离的结晶根据需要可以通过重结晶、层析等常用的手段进行纯化。
通过本发明方法制造的2-氧代-1-苯基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷，例如，根据特公平5-67136号公报的记载，可以导致抑郁症治疗药(Z)-1-苯基-1-二乙基氨基羰基-2-氨基甲基环丙烷盐酸盐。
以下，通过实施例更具体地说明本发明，但是本发明不受这些实施例的限制。
实施例1
2-氧代-1-苯基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷的制造
在甲苯(26.0kg)与N，N-二甲基咪唑烷酮(94.9kg)的混合溶剂中加入60％氢化钠(27.2kg；683mol)，然后在10至20℃下滴加苯乙腈(40.2kg；343mol)。接着，在10至20℃下滴加表氯醇(31.7kg；343mol)与甲苯(26.0kg)的混合物并搅拌。确认原料消失后，加入甲醇(22.0kg)和水(120.6kg)，并进行分液、洗涤。
在得到的有机层中加入24％氢氧化钾水溶液(159.1kg)和四丁基硫酸铵(1.1kg)，在回流下进行反应。反应结束后，分液除去有机层，然后进一步加入甲苯(69.6kg)和35％盐酸(78.7kg)，并在60至70℃搅拌2小时。分液后，进一步用8％碳酸氢钠水溶液洗涤2次、用水洗涤2次。将得到的有机层减压浓缩，得到作为淡黄色油状物的2-氧代-1-苯基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷(收率68.1％)。
得到的油状物不经进一步纯化，可以直接用于(z)-1-苯基-1-二乙基氨基羰基-2-氨基甲基环丙烷盐酸盐的制造。
将得到的2-氧代-1-苯基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷取出一部分，确认物性。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)d1.35(1H，t，J＝4.8Hz)，1.63(1H，dd，J＝4.8，8.0Hz)，2.54(1H，ddd，J＝4.8，4.8，8.0Hz)，4.28(1H，d，J＝9.2Hz)，4.45(1H，dd，J＝4.8，9.2Hz)，7.22-7.42(5H，m)
根据本发明方法，在苯乙腈与表氯醇的反应中，通过使用氢化钠作为碱，可以安全、简便且工业上有利地制造2-氧代-1-苯基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷。
Claims (9)
1.一种2-氧代-1-苯基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷制造方法，包括：在氢化钠的存在下，在包含非质子极性溶剂的溶剂中使苯乙腈和表氯醇反应，所述非质子极性溶剂是选自N，N-二甲基甲酰胺、N，N＇-二甲基咪唑烷酮、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮的至少一种。
2.权利要求1所述的方法，其中溶剂为非质子极性溶剂与甲苯的混合溶剂，所述非质子极性溶剂是选自N，N-二甲基甲酰胺、N，N＇-二甲基咪唑烷酮、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮的至少一种。
3.权利要求1所述的方法，其中表氯醇的量相对于苯乙腈1g当量为至少1g当量。
4.权利要求1所述的方法，其中氢化钠的量相对于苯乙腈1g当量为1.1至3g当量。
5.权利要求1所述的方法，其中反应温度在-10℃至+50℃的范围内。
6.权利要求1所述的方法，其中将由苯乙腈与表氯醇的反应得到的反应液进行碱性水解，然后将通过碱性水解得到的液体在10～100℃进行酸处理。
7.权利要求6所述的方法，其中通过碱性水解得到的液体为从通过碱性水解得到的反应液分离出的水层。
8.权利要求7所述的方法，其中酸处理在疏水性溶剂的共存下进行。
9.权利要求1或2所述的方法，其中所述非质子极性溶剂是N，N＇-二甲基咪唑烷酮。
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