JP5175060B2 - イソニトリルの製造方法 - Google Patents

Description

本発明はイソニトリルの製造方法に関する。

イソニトリル化合物は医薬品、農薬、付着防止剤やファインケミカルズの原料として有用な化合物である。イソニトリル化合物は、Ｎ置換ホルムアミド化合物をピリジンおよびパラトルエンスルホン酸塩化物を用いて脱水させることにより得られる（非特許文献１）。またこの反応の原料であるＮ置換ホルムアミド化合物は、アルコールとトリメチルシリルシアニド（ＴＭＳＣＮ）を硫酸存在下で反応させて得られる（非特許文献２）。

また、イソニトリル化合物の製造方法として、アルコールとトリメチルシリルシアニド（ＴＭＳＣＮ）をＡｇＣｌＯ_４等の銀化合物存在下で反応させる方法が知られている（非特許文献３）。さらに当該方法の銀化合物の代わりにＺｎＩ_２等の亜鉛化合物を用いる方法（非特許文献４）も知られている。
"Journal of Organic Chemistry"、1958年、No.23、1221 "Tetrahedron Letters"、1996年、No.45、p8129-8132 "Synthesis"、2001年、No.3、p437-443 "Tetrahedron Letters"、1998年、No.39、p1911-1922

非特許文献１の方法はＮ置換ホルムアミド化合物を原料としなければならない。一般にＮ置換ホルムアミド化合物はアミン化合物を原料として容易に得られるが、アミン化合物は悪臭等の問題がある。また三級アルキルイソニトリル化合物を得ようとする場合には、三級アルキルアミンを原料とする必要があるが、コストがかかるという問題もある。そこで、出発原料は入手が容易なアルコールとし、非特許文献２に示す方法で製造して用いることが好ましい。しかしながらこの方法は、Ｎ置換ホルムアミド化合物を製造する工程とイソニトリルを製造する工程を分けて行わなければならない。さらに前者の工程で得られたＮ置換ホルムアミド化合物を精製する工程も必要となるため、製造効率が低いという問題がある。

一方、非特許文献３、４に記載の方法はアルコールを原料としＮ置換ホルムアミド化合物を中間体としてイソニトリル化合物を得る方法である。本方法は前記の方法と異なり、一つの温反応装置で目的化合物を合成できるため効率のよい製造方法である。ところが金属試薬を用いなければならないため、作業者への健康上の影響や環境への影響等が懸念される。

そこで、非特許文献２の方法と非特許文献１の方法を、一つの反応装置を用いて連続して行う方法が考えられる。しかし非特許文献２の方法で得たＮ置換ホルムアミドを含む反応混合物に、非特許文献１の方法で用いるピリジンを加えると、不溶物が生成し反応系が不均一になる。その結果攪拌ができなくなり、イソニトリルを製造できないという問題があった。

従ってイソニトリル化合物を、アルコールを原料として、金属試薬を用いることなく、一つの反応装置を用いて合成する方法が望まれていた。以上から本発明は、アルコールを原料として、金属試薬を用いることなく、一つの反応装置を用いてイソニトリル化合物を製造する方法を提供することを目的とする。

発明者らは鋭意検討した結果、アルコールからＮ置換ホルムアミド化合物を得る反応を行った後、特定量の三級アミンを混合し、その後Ｎ置換ホルムアミド化合物をイソニトリル化合物に転換する反応を行うことに着眼し本発明を完成させた。すなわち、前記課題は以下の本発明により解決される。

［１］（Ａ）アルコールとトリメチルシリルシアニドをブレンステッド酸存在下で反応させて得られたＮ置換ホルムアミドを含む反応溶液に、第一の三級アミンを添加して前記反応溶液を中和し、攪拌可能な反応混合物を得る工程、ならびに（Ｂ）前記工程で得た反応混合物に、第二の三級アミンおよびスルホン酸ハロゲン化物を添加する工程、を含むイソニトリルの製造方法。
［２］前記（Ａ）工程のブレンステッド酸がスルホン酸、硫酸、塩酸または硝酸である［１］に記載の製造方法。
［３］前記スルホン酸がアルカンスルホン酸である［２］に記載の製造方法。
［４］前記（Ａ）工程の第一の三級アミンが脂肪族三級アミンである［１］〜［３］いずれかに記載の製造方法。
［５］前記脂肪族三級アミンがトリエチルアミンである［４］に記載の製造方法。
［６］前記（Ａ）工程のアルコールが三級アルコールである［１］〜［５］いずれかに記載の製造方法。
［７］前記（Ｂ）工程の第二の三級アミンが芳香族複素環式窒素化合物である［１］〜［５］いずれかに記載の製造方法。
［８］前記芳香族複素環式窒素化合物がピリジンまたは置換基を有するピリジンである［７］に記載の製造方法。
［９］前記（Ｂ）工程のスルホン酸ハロゲン化物がパラトルエンスルホン酸塩化物である［１］〜［８］いずれかに記載の製造方法。
［１０］（Ｃ）アルコールとトリメチルシリルシアニドをブレンステッド酸存在下で反応させて得られたＮ置換ホルムアミドを含む反応溶液に、三級アミンを添加して前記反応溶液を中和し、攪拌可能な反応混合物を得る工程、ならびに
（Ｄ）前記工程で得た反応混合物にスルホン酸ハロゲン化物を添加する工程、を含むイソニトリルの製造方法であって、
前記三級アミンの添加量は前記ブレンステッド酸と前記スルホン酸ハロゲン化物の当量の合計量以上であるイソニトリルの製造方法。

本発明により、アルコールを原料とし金属試薬を用いることなく、一つの反応装置を用いて製造が可能な、安全性・生産性に優れたイソニトリル化合物の製造方法が提供できる。

Ｉ． 本発明のイソニトリル化合物の第一の製造方法は、
（Ａ）アルコールとトリメチルシリルシアニドをブレンステッド酸存在下で反応させて得られたＮ置換ホルムアミドを含む反応溶液に、第一の三級アミンを添加して前記反応溶液を中和し、攪拌可能な反応混合物を得る工程、ならびに
（Ｂ）前記工程で得た反応混合物に、第二の三級アミンおよびスルホン酸塩化物を添加する工程、を含むことを特徴とする。

本発明の反応スキームを式（１）に示す。式（１）は原料アルコールに１−アダマンタノールを用いた場合の反応スキームである。

本発明はアルコールを原料とし、一つの反応装置を用いて、中間体であるＮ置換ホルムアミド化合物の合成および目的化合物のイソニトリル化合物の合成を連続して行う。つまり中間体であるＮ置換ホルムアミド化合物は、後処理（単離、精製）されることなく、引き続きイソニトリル化合物の原料となる。従って本発明の製造方法は製造効率に優れる。「一つの反応装置を用いて連続して製造する」ことを「ワンポットで製造する」ということがある。

イソニトリル化合物とは、分子内にイソニトリル基（−ＮＣ）を有する化合物をいう。イソニトリル化合物、Ｎ置換ホルムアミド化合物は単に「イソニトリル」、「Ｎ置換ホルムアミド」と呼ばれることがある。

１． （Ａ）工程について
本工程は、まずブレンステッド酸存在下で、アルコールとトリメチルシリルシアニドを反応させてＮ置換ホルムアミドを生成させる。アルコールとは水酸基を有する化合物である。本発明で用いられるアルコールは特に限定されないが、三級アルコールであることが好ましく、三級アルキルアルコールであることが好ましい。三級アルコールとは、水酸基に結合している炭素に、３つの炭化水素基が結合しているアルコールをいう。炭化水素基がアルキル基である場合を三級アルキルアルコールという。
本反応では、原料であるアルコールが、分子中の水酸基を引き抜かれてカルボカチオンとなり、Ｎ置換ホルムアミドに変換される。従って原料のアルコールが三級アルコールであるとカルボカチオンが安定であるため反応が進行しやすい。三級アルキルアルコールの例には、１−アダマンタノール、ｔ−ブタノール、２−メチル−２−ドデセノール、２−（１１−ヒドロキシ−１１−メチルドデシル）イソインドリン−１，３−ジオン、１−メチル−１−シクロヘキサノール、酢酸（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）エステルが含まれる。

トリメチルシリルシアニドとは式（２）で表される化合物であり、珪素原子に三つのメチル基と一つのシアノ基が結合した化合物である。

ブレンステッド酸とはプロトン（Ｈ^＋）を放出しうる化合物である。ブレンステッド酸としては公知のものを用いることができる。スルホン酸、硫酸、塩酸または硝酸であることが好ましい。スルホン酸とは一般式（３）で表されるようにスルホ基が炭素を含む一価の有機基Ｘと結合している化合物である。本発明においては、式（３）におけるＸがアルキル基であるアルカンスルホン酸が好ましい。反応に用いる原料や溶媒等（反応系ともいう）への溶解が良好であるからである。中でもＸがメチル基であるメタンスルホン酸は、プロトン放出能力が高いのでより好ましい。

（Ｘは炭素を含む一価の有機基である。）

本工程は必要に応じて溶媒を用いてもよい。溶媒には公知のものを用いることができるが、ハロゲン系有機溶媒、ニトロ系有機溶媒、炭化水素系有機溶媒が好ましい。ハロゲン系有機溶媒の例には塩化メチレン、クロロホルムが含まれる。ニトロ系有機溶媒の例にはニトロメタンが含まれる。炭化水素系有機溶媒の例にはトルエン、ヘキサンが含まれる。これらの中でもハロゲン系有機溶媒であることが好ましく、塩化メチレンであることがより好ましい。

本工程は例えば次のように行われる。上記の有機溶媒に原料であるアルコールを溶解する。溶媒の量はアルコールの質量の０倍〜２０倍の質量とすることが好ましく、１倍〜２倍の質量とすることがより好ましい。前記の０倍とは溶媒を用いないことを意味する。本発明において「〜」はその両端の数値を含むことを意味する。
次に上記の溶液にトリメチルシリルシアニドを混合する。トリメチルシリルシアニドの量は原料であるアルコールに対して１当量（化学当量）以上であることが好ましく、１．１〜１．３当量であることがより好ましい。有機溶媒にアルコールおよびトリメチルシリルシアニドを混合する際の温度は特に限定されないが、室温が好ましい。

続いて上記溶液にブレンステッド酸を混合する。ブレンステッド酸は触媒として作用する。従ってその混合量は触媒作用を発現しうる量であれば限定されないが、大過剰であってもよい。例えばブレンステッド酸は溶媒と同体積量添加することが好ましい。ブレンステッド酸を混合する工程は、反応容器を氷浴等で冷却して行うことが好ましい。反応により発熱することがあるので、これを避けるためである。

ブレンステッド酸の混合が終了したら徐々に反応系の温度を室温に戻し、室温にて反応させる。反応溶液を液体クロマトグラフィー等で随時モニターし、所望の量のＮ置換ホルムアミドが生成するまで反応を行ってよいが、室温で２〜３時間程度反応させることが好ましい。このようにして、Ｎ置換ホルムアミドを主成分として含む反応溶液を得ることができる。

原料とするアルコールが他の原料を溶解させるとき等は、本工程は溶媒無しで行うことができる。この場合、ブレンステッド酸の添加量は１倍〜２倍の質量とすることが好ましい。

続いて、Ｎ置換ホルムアミドを主成分とする反応溶液に第一の三級アミンを添加して、当該反応溶液を中和する。三級アミンとは窒素原子に三つの炭化水素基が結合している化合物をいう。アミンは塩基性を有するため、前記反応溶液中に存在するブレンステッド酸を中和できる。三級アミンの量は、用いたブレンステッド酸の当量（化学当量）以上であることが好ましく、１〜２当量であることがより好ましい。従って中和反応後、反応容器内に存在する反応溶液は中性〜弱アルカリ性であることが好ましい。

本工程で用いる第一の三級アミンには公知のものを用いることができる。ただし本工程では第一の三級アミンを混合した後、攪拌可能な反応混合物が得られることが必要である。すなわち反応混合物が、不溶物により攪拌できなくなるような状態にならないことが必要である。反応混合物が攪拌できる状態とは、反応混合物が固形分を含まない溶液であることを意味する。液体は一層の均一な溶液であってもよく、また二層以上に分離していてもよい。さらに、溶液中に液滴が微分散していてもよい。このように溶液が液体である場合は、反応を均一に行えるというメリットがある。
また反応混合物が攪拌できる状態とは、反応溶液中に微小な固形物が均一に分散した状態、すなわち反応混合物が分散液または懸濁液であることも意味する。
本工程で得られる反応混合物は、上記のいずれでもよいが、攪拌が容易となることから、反応混合物は反応混合物が固形分を含まない溶液であることが好ましい。

三級アミンは中和反応によりブレンステッド酸と塩を生じるので、その塩が反応混合物を攪拌不可能にしないように選択することが好ましい。例えば、ブレンステッド酸をメタンスルホン酸、三級アミンをトリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンとすると、これらにより形成される塩が反応溶液に溶解するので好ましい。

前記塩が反応溶液に溶解するかどうかの因子は定かではない。しかしブレンステッド酸をメタンスルホン酸、三級アミンをピリジンとする場合に生成する塩は不溶物となり、反応溶液の攪拌を困難にする。

本工程で用いる三級アミンは室温で混合してよい。三級アミンを混合する手段は限定されないが、急激な中和反応が生じないように反応系内へ滴下して混合することが好ましい。三級アミンを混合した後、反応混合物は室温で５〜１０分程度反応させることが好ましい。
本工程は前工程で得られた反応溶液を中和することを主目的とするため、本工程で得られる反応混合物の主成分はＮ置換ホルムアミドである。しかしその一部に目的物であるイソニトリルを含んでいてもよい。反応条件により、低い収率であるもののＮ置換ホルムアミドの一部がイソニトリルに変換されている場合がある。

本工程においては、さらに溶媒を添加してもよい。添加される溶媒は、ハロゲン系有機溶媒、ニトロ系有機溶媒、炭化水素系有機溶媒が好ましく、塩化メチレンが特に好ましい。

２． （Ｂ）工程について
（Ｂ）工程は、（Ａ）工程で得た反応混合物に第二の三級アミンおよびスルホン酸ハロゲン化物を混合する。本工程により反応混合物に存在するＮ置換ホルムアミドがイソニトリルに変換される。

スルホン酸ハロゲン化物とは、スルホン酸の水酸基がハロゲン原子に置換された化合物である。スルホン酸ハロゲン化物の例には、パラトルエンスルホン酸ハロゲン化物、ベンゼンスルホン酸ハロゲン化物、メタンスルホン酸ハロゲン化物が含まれる。ハロゲン原子は限定されないが、入手の容易さから塩素であることが好ましい。本反応においてスルホン酸ハロゲン化物の量は、原料としたアルコールの当量以上であることが好ましく、１．１〜１．３当量であることが好ましい。

第二の三級アミンは、（Ａ）工程で用いた三級アミンとは異なる種類の三級アミンであってもよい。本工程に用いる三級アミンの例には、トリメチルアミン等の脂肪族三級アミン、ピリジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルイミダゾール、キノリン等の芳香族複素環式窒素化合物が含まれる。本反応において三級アミンの量は、原料としたアルコールの２当量以上であることが好ましく、２．１〜２．５当量であることが好ましい。第二の三級アミンにより、本工程で生成するトルエンスルホン酸と塩酸を中和できるからである。これらの三級アミンは塩酸塩として反応混合物に添加してよい。

本工程では、ホルムアミド基中の二つの水素原子と酸素原子が引き抜かれる反応（脱水反応）が起こり、Ｎ置換ホルムアミドがイソニトリルに変換される。本反応を「イソニトリル化反応」ともいう。本反応では、イソニトリルの他にスルホン酸と四級アンモニウム塩が生成する。このとき用いる第二の三級アミンとスルホン酸ハロゲン化物との組み合わせにより、イソニトリル化反応の進行が異なる。イソニトリル化反応を効率よく進行させるためには、スルホン酸ハロゲン化物をパラトルエンスルホン酸塩化物、第二の三級アミンをトリエチルアミン、ピリジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンまたはトリメチルアミンとする組み合わせが好ましい。この中でも第二の三級アミンはピリジンとすることがより好ましい。

イソニトリル化反応の反応機構は定かではないが式（４）のように推察される。式（４）は、原料のアルコールを１−アダマンタノール、スルホン酸ハロゲン化物をパラトルエンスルホン酸、第二の三級アミンをピリジンとした例における、イソニトリル化反応の推定反応機構を示す。
まずＮ置換ホルムアミド基の水素原子がピリジンに引き抜かれピリジンの四級アンモニウム塩（ピリジニウム塩）が生成する。これにより生成した中間体２は共鳴構造により中間体３となる。続いて中間体３のアニオンがパラトルエンスルホン酸塩化物の硫黄原子を攻撃する。このとき脱離する塩素物イオンがピリジニウム塩と結合し塩酸塩となる。

この際中間体４が生成しやすくなれば目的化合物５も生成しやすくなると考えられる。中間体４の生成しやすさは、アンモニウム塩とスルホン酸塩化物の相性の良さにより決定されると考えられる。当該相性を支配する因子は定かではないが、両者が立体的に接近しやすい構造が好ましいと推察される。

イソニトリル化反応を行う温度は特に限定されないが、室温で行うことが好ましい。反応は、反応混合物を液体クロマトグラフィー等で随時モニターし、所望の量のイソニトリルが生成するまで反応を行ってよいが、２〜４時間程度反応させることが好ましい。このようにして、イソニトリルを主成分として含む反応混合物を、同一反応容器内でワンポットで得ることができる。

３． 後処理について
前記工程で得た反応混合物から目的化合物であるイソニトリルを単離する方法は特に限定されない。例えば、反応混合物を水相と油相に分離する。水相にはアミン、酸、塩等が溶解し、油相にはイソニトリルが溶解するようにする。次に分液して油相を取り出し、シリカゲルカラマトグラフィー等の公知の分離機器を用いてイソニトリルを単離することができる。また反応混合物が固体物を含む場合は、固形物を濾過により分離してもよい。

II． 本発明のイソニトリル化合物の第二の製造方法は、
（Ｃ）アルコールとトリメチルシリルシアニドをブレンステッド酸存在下で反応させて得られたＮ置換ホルムアミドを含む反応溶液に、三級アミンを添加して前記反応溶液を中和し、攪拌可能な反応混合物を得る工程、ならびに
（Ｄ）前記工程で得た反応混合物に、スルホン酸ハロゲン化物を添加する工程、を含むイソニトリルの製造方法であって、
前記三級アミンは前記ブレンステッド酸と前記スルホン酸ハロゲン化物の当量の合計量以上であることを特徴とする。
本方法における「アルコール」、「ブレンステッド酸」ならびに「スルホン酸ハロゲン化物」は本発明に第一の方法で述べたものを用いることができる。また、本方法の各工程（後処理工程を含む）は、第一の方法で述べた方法と同様に行うことができる。

三級アミンは第一の方法で述べたものを用いることができる。三級アミンは一種類であってもよく二種類以上であってもよい。三級アミンを一種類用いる場合は、三級アルキルアミンであることが好ましい。攪拌可能な反応混合物が得られるからである。三級アルキルアミンの例にはトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンが含まれる。三級アミンを二種類以上用いる場合は、第一の製造方法で述べた、「第一の三級アミン」、「第二の三級アミン」の中から選択することが好ましい。

三級アミンは前記ブレンステッド酸と前記スルホン酸ハロゲン化物の当量の合計量以上添加される。当量とは化学反応において反応する物質の相当量をいう。ただし、スルホン酸ハロゲン化物は加水分解されてスルホン酸とハロゲン化水素となるので、三級アミンの添加量は、スルホン酸ハロゲン化物の二倍の当量とブレンステッド酸の当量の合計以上であることが好ましい。
（Ｃ）工程においては、必要に応じて溶媒を添加してもよい。溶媒は既に述べたものを用いることが好ましい。

（実施例１）
１−アダマンタノール９９７ｍｇ（６．５５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１ｍｌに溶解し、トリメチルシリルシアニド１ｍｌ（８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を氷浴を用いて冷却し、メタンスルホン酸２ｍｌ（３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液の温度を徐々に室温に戻し、室温にて１８時間攪拌して反応を行った。

反応液にトリエチルアミン４．５ｍｌ（３２ｍｍｏｌ）を混合し中和した。続いてピリジン１．１ｍｌ（１３．６ｍｍｏｌ）およびパラトルエンスルホン酸塩化物１．５ｇ（７．８７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌し反応させた。

反応液に飽和食塩水２５ｍｌ、ジエチルエーテル５０ｍｌを加えて分液ロートにより分液した。分液された水相にさらに同量のジエチルエーテルを加えて分液し、油相を抽出する操作を二回繰り返した。抽出された油相を１Ｎ−ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で洗浄した。さらに油相に無水硫酸ナトリウムを混合して水分を除去した。続いて油相中の溶媒をエバポレーターで留去し、目的化合物を主成分とする混合物を得た。当該混合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、目的物である１−イソシアノアダマンタン９００ｍｇを得た。収率は８５％であった。

１−イソシアノアダマンタンは、ＮＭＲを用いて以下のとおり構造を確認した。
^１Ｈ−ＮＭＲ ＪＥＯＬ Ａｌｐｈａ−６００、（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３、２７℃）δ２．１２−２．０７（ｍ、３Ｈ）、２．０６−２．００（ｍ、６Ｈ）、１．７０−１．６３（ｍ、６Ｈ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ ＪＥＯＬ Ａｌｐｈａ−６００、（１５０．８ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３、２７℃）δ１５１．６５（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、５４．２４（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、４３．５８、３５．５１、２８．７４。

（実施例２）
１−アダマンタノール１５７．８ｍｇ（１．０４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１ｍｌに溶解し、トリメチルシリルシアニド０．１６ｍｌ（１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を氷浴を用いて冷却し、メタンスルホン酸１ｍｌ（１５．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を氷冷下１５分、室温で２時間攪拌して反応を行った。

再び反応液を氷冷し、トリエチルアミン２．１４ｍｌ（１８．３７ｍｍｏｌ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン３８３．９ｍｇ（３．１４ｍｍｏｌ）を加え１０分間攪拌した。その後、パラトルエンスルホン酸塩化物２３７ｍｇ（１．２４ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌し反応させた。

反応液に酢酸エチル１０ｍｌ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５ｍｌ、飽和食塩水５ｍｌを加え、有機相をガスクロマトグラフィーで分析した。その結果、１−イソシアノアダマンタンの収率は９６％であった。

（実施例３）
１−アダマンタノール１５７．４ｍｇ（１．０３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１ｍｌに溶解し、トリメチルシリルシアニド０．１６ｍｌ（１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を氷浴を用いて冷却し、メタンスルホン酸１ｍｌ（１５．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を氷冷下１５分、室温で２時間攪拌して反応を行った。

再び反応液を氷冷し、トリエチルアミン２．１４ｍｌ（１５．４２ｍｍｏｌ）、トリメチルアミン塩酸塩３０５．６ｍｇ（３．２ｍｍｏｌ）を加え、１０分間攪拌した。その後パラトルエンスルホン酸塩化物２２０ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌し反応させた。

反応液に酢酸エチル１０ｍｌ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５ｍｌ、飽和食塩水５ｍｌを加え、有機相をガスクロマトグラフィーで分析した。その結果、１−イソシアノアダマンタンの収率は９６％であった。

（実施例４）
１−アダマンタノール１５５．７ｍｇ（１．０２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１ｍｌに溶解し、トリメチルシリルシアニド０．１６ｍｌ（１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を氷浴を用いて冷却し、メタンスルホン酸１ｍｌ（１５．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を氷冷下１５分、室温で２時間攪拌して反応を行った。

再び反応液を氷冷し、トリエチルアミン２．１４ｍｌ（１５．４２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルイミダゾール０．２４ｍｌ（３．０１ｍｍｏｌ）を加え、１０分間攪拌した。その後、パラトルエンスルホン酸塩化物２３１ｍｇ（１．２１ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌し反応させた。

反応液に酢酸エチル１０ｍｌ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５ｍｌ、飽和食塩水５ｍｌを加え、有機相をガスクロマトグラフィーで分析した。その結果、１−イソシアノアダマンタンの収率は８５％であった。

（実施例５）
１−アダマンタノール１５４．５ｍｇ（１．０２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１ｍｌに溶解し、トリメチルシリルシアニド０．１６ｍｌ（１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を氷浴を用いて冷却し、メタンスルホン酸１ｍｌ（１５．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を氷冷下１５分、室温で２時間攪拌して反応を行った。

再び反応液を氷冷し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３．２ｍｌ（１８．３７ｍｍｏｌ）、塩化メチレン１ｍｌを加え、１０分間攪拌した。その後、パラトルエンスルホン酸塩化物２３４．７ｍｇ（１．２３ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌し反応させた。

反応液に酢酸エチル１０ｍｌ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５ｍｌ、飽和食塩水５ｍｌを加え、有機相をガスクロマトグラフィーで分析した。その結果、１−イソシアノアダマンタンの収率は７５％であった。

（実施例６）
１−アダマンタノール１５１．６ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１ｍｌに溶解し、トリメチルシリルシアニド０．１６ｍｌ（１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を氷浴を用いて冷却し、メタンスルホン酸１ｍｌ（１５．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を氷冷下１５分、室温で２時間攪拌して反応を行った。

再び反応液を氷冷し、トリエチルアミン２．５５ｍｌ（１８．３７ｍｍｏｌ）を加え、１０分間攪拌した。その後、パラトルエンスルホン酸塩化物２２２．９ｍｇ（１．２１ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌し反応させた。

反応液に酢酸エチル１０ｍｌ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５ｍｌ、飽和食塩水５ｍｌを加え、有機相をガスクロマトグラフィーで分析した。その結果、１−イソシアノアダマンタンの収率は８１％であった。

（実施例７）
１−アダマンタノール１５６．９ｍｇ（１．０３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１ｍｌに溶解し、トリメチルシリルシアニド０．１６ｍｌ（１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を氷浴を用いて冷却し、メタンスルホン酸１ｍｌ（１５．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を氷冷下１５分、室温で２時間攪拌して反応を行った。

再び反応液を氷冷し、キノリン２．５ｍｌ（２１．１５ｍｍｏｌ）、塩化メチレン５ｍｌを加え、１０分間攪拌した。その後、パラトルエンスルホン酸塩化物２２８．５ｍｇ（１．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌し反応させた。

反応液に酢酸エチル１０ｍｌ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５ｍｌ、飽和食塩水５ｍｌを加え、有機相をガスクロマトグラフィーで分析した。その結果、１−イソシアノアダマンタンの収率は８１％であった。

（実施例８）
２−（１１−ヒドロキシ−１１−メチルドデシル)イソインドリン−１，３−ジオン５３．２４ｇ（１５４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン５０ｍｌに溶解し、トリメチルシリスシアニド２５ｍｌ（１８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を氷浴を用いて冷却し、メタンスルホン酸５０ｍｌ（７７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液の温度を徐々に室温に戻し、室温にて２時間攪拌して反応を行った。

反応液に塩化メチレン１００ｍｌを加え、氷冷下、トリエチルアミン１１０ｍｌ（７９２ｍｍｏｌ）を加え１０分間撹拌した。続いてピリジン１５ｍｌ（１８６ｍｍｏｌ）およびパラトルエンスルホン酸塩化物３６．２ｇ（１９０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間反応させた。

反応液に飽和食塩水１００ｍｌ、ジエチルエーテル２００ｍｌを加えて分液ロートにより分液した。分液された水相にさらに同量のジエチルエーテルを加えて分液し、油相を抽出する操作を二回繰り返した。抽出された油相を１Ｎ−ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で洗浄した。さらに油相に無水硫酸ナトリウムを混合して水分を除去した。続いて油相中の溶媒をエバポレーターで留去し、目的化合物を主成分とする混合物を得た。当該混合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、目的物である２−（１１−イソシアノ−１１−メチルドデシル)イソインドリン−１，３−ジオン４６．７ｇを得た。収率は８５％であった。

２−（１１−イソシアノ−１１−メチルドデシル)イソインドリン−１，３−ジオンは、ＮＭＲを用いて以下のとおり構造を確認した。
^１Ｈ−ＮＭＲ ＪＥＯＬ Ａｌｐｈａ−６００、（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３、２７℃）δ７．８４（ｄｄ、Ｊ＝５．５、２．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．７１（ｄｄ、Ｊ＝５．５、２．９Hz、２Ｈ）、３．６８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．７２−１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．５７−１．５１（ｍ、２Ｈ）、１．４７−１．２３（ｍ、２２Ｈ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ ＪＥＯＬ Ａｌｐｈａ−６００、（１５０．８ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３、２７℃）δ１６８．４７、１５２．８６（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、１３３．８３、１３２．２２、１２３．１６、５７．４２（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、４２．５１、３８．０８、２９．４９、２９．４５、２９．４２、２９．４０、２９．１４、２８．９９、２８．５９、２６．８６、２４．１３。

（実施例９）
１−アダマンタノール１５６．５ｍｇ（１．０３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１ｍｌに溶解し、トリメチルシリルシアニド０．１６ｍｌ（１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を氷浴を用いて冷却し、メタンスルホン酸１ｍｌ（１５．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を氷冷下１５分、室温で２時間攪拌して反応を行った。
反応液に氷冷下ピリジン１．５ｍｌ（１８．６４ｍｍｏｌ）、塩化メチレン３ｍｌを加え、１０分間攪拌した。その後、パラトルエンスルホン酸塩化物２２２．９ｍｇ（１．２１ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌し反応させた。反応液に酢酸エチル１０ｍｌ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５ｍｌ、飽和食塩水５ｍｌを加え、有機相をガスクロマトグラフィーで分析した。その結果、１−イソシアノアダマンタンの収率は９８％であった。

（比較例１）
冷却した１−アダマンタノール１５６．５ｍｇ（１．０３ｍｍｏｌ）にトリメチルシリルシアニド０．１６ｍｌ（１．２ｍｍｏｌ）、硫酸１ｍｌ（１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を氷冷下において１５分、室温で２時間攪拌して反応を行った。反応液を再び氷冷し、ピリジン１．５ｍｌ（１８．６４ｍｍｏｌ）、を加えたところ、反応液が固体状となり攪拌が困難となった。

本発明により、アルコールを原料とし、金属試薬を用いることなく、一つの反応装置を用いて製造可能な、安全性・生産性に優れたイソニトリルの製造方法が提供できる。よって本発明は、付着防止剤、医薬の原料等に用いられるイソニトリルの製造方法として有用である。

Claims (10)

1. （Ａ）アルコールとトリメチルシリルシアニドをスルホン酸存在下で反応させて得られたＮ置換ホルムアミドを含む反応溶液に、第一の三級アミンを添加して前記反応溶液を中和し、反応混合物を得る工程、ならびに
   （Ｂ）前記工程で得た反応混合物に、第二の三級アミンおよびスルホン酸ハロゲン化物を添加する工程、を含むイソニトリルの製造方法。
2. 前記スルホン酸がアルカンスルホン酸である請求項１に記載の製造方法。
3. 前記スルホン酸がメタンスルホン酸である請求項２に記載の製造方法。
4. 前記（Ａ）工程の第一の三級アミンが脂肪族三級アミンである請求項１〜３のいずれか一項に記載の製造方法。
5. 前記脂肪族三級アミンがトリエチルアミンである請求項４に記載の製造方法。
6. 前記（Ａ）工程のアルコールが三級アルコールである請求項１〜５のいずれか一項に記載の製造方法。
7. 前記（Ｂ）工程の第二の三級アミンが芳香族複素環式窒素化合物である請求項１〜６のいずれか一項に記載の製造方法。
8. 前記芳香族複素環式窒素化合物がピリジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンまたはキノリンである請求項７に記載の製造方法。
9. 前記（Ｂ）工程のスルホン酸ハロゲン化物がパラトルエンスルホン酸塩化物である請求項１〜８のいずれか一項に記載の製造方法。
10. （Ｃ）アルコールとトリメチルシリルシアニドをスルホン酸存在下で反応させて得られたＮ置換ホルムアミドを含む反応溶液に、三級アミンを添加して前記反応溶液を中和し、反応混合物を得る工程、ならびに
    （Ｄ）前記工程で得た反応混合物にスルホン酸ハロゲン化物を添加する工程を含むイソニトリルの製造方法であって、
    前記三級アミンの添加量は前記スルホン酸と前記スルホン酸ハロゲン化物の当量の合計量以上であるイソニトリルの製造方法。