JPH06211824A - ラニチジンの製法 - Google Patents
ラニチジンの製法Info
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- JPH06211824A JPH06211824A JP5230589A JP23058993A JPH06211824A JP H06211824 A JPH06211824 A JP H06211824A JP 5230589 A JP5230589 A JP 5230589A JP 23058993 A JP23058993 A JP 23058993A JP H06211824 A JPH06211824 A JP H06211824A
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C331/00—Derivatives of thiocyanic acid or of isothiocyanic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
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- Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 下記の工程（１）、（２）および（３）から
なることを特徴とする、下記式（ＩＩ）のＮ−メチル−
１−アルキルチオ−２−ニトロエテンアミン誘導体の製
造を含むラニチジンの製造法。 （１）下記式（Ｉ） の化合物を製造する工程。 （２）下記式（Ｉ）の化合物を適当なアルキル化剤と反
応させて下記式（ＩＩ） のＮ−メチル−１−アルキルチオ−２−ニトロエテンア
ミン誘導体を製造する工程。 （３）下記式（ＩＩ）の誘導体を２−［５−（Ｎ，Ｎ−
ジメチル−アミノメチル）−２−フランメチルチオ］エ
チルアミンと反応させる工程。 【効果】 高い安全性と収率が得られる。
なることを特徴とする、下記式（ＩＩ）のＮ−メチル−
１−アルキルチオ−２−ニトロエテンアミン誘導体の製
造を含むラニチジンの製造法。 （１）下記式（Ｉ） の化合物を製造する工程。 （２）下記式（Ｉ）の化合物を適当なアルキル化剤と反
応させて下記式（ＩＩ） のＮ−メチル−１−アルキルチオ−２−ニトロエテンア
ミン誘導体を製造する工程。 （３）下記式（ＩＩ）の誘導体を２−［５−（Ｎ，Ｎ−
ジメチル−アミノメチル）−２−フランメチルチオ］エ
チルアミンと反応させる工程。 【効果】 高い安全性と収率が得られる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はラニチジンの製造に関す
る。さらに具体的には、本発明はＮ‐メチル‐１‐アル
キルチオ‐２‐ニトロエテンアミン誘導体である中間体
からラニチジンを製造する方法に関する。
る。さらに具体的には、本発明はＮ‐メチル‐１‐アル
キルチオ‐２‐ニトロエテンアミン誘導体である中間体
からラニチジンを製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】これらの中間体はメチルアミンとの反応
による２，２‐ビスアルキルチオ‐１‐ニトロエテン誘
導体の単一のアルキルチオ基の直接置換により従来製造
されてきた。しかしこの反応は選択性を欠きそして未反
応の原料及びビス‐アミノ化副生物の２，２‐ビスメチ
ルアミノ‐１‐ニトロエテンの両方を混在するＮ‐メチ
ル‐１‐アルキルチオ‐２‐ニトロエテンをもたらす。
による２，２‐ビスアルキルチオ‐１‐ニトロエテン誘
導体の単一のアルキルチオ基の直接置換により従来製造
されてきた。しかしこの反応は選択性を欠きそして未反
応の原料及びビス‐アミノ化副生物の２，２‐ビスメチ
ルアミノ‐１‐ニトロエテンの両方を混在するＮ‐メチ
ル‐１‐アルキルチオ‐２‐ニトロエテンをもたらす。
【０００３】英国特許第１４２１７９２号は式 〔式中Ｘ及びＹは同一でも異なってもよくそれぞれ水
素、ニトロ、シアノ又はＳＯ2 Ａｒ（式中Ａｒは置換さ
れていてもよいフェニルである）であってＸ及びＹはと
もに水素ではなくＲは低級アルキルを表わし、そしてＲ
2 は低級アルキル又はアルアルキルを表わす〕の化合物
が以下の反応式
素、ニトロ、シアノ又はＳＯ2 Ａｒ（式中Ａｒは置換さ
れていてもよいフェニルである）であってＸ及びＹはと
もに水素ではなくＲは低級アルキルを表わし、そしてＲ
2 は低級アルキル又はアルアルキルを表わす〕の化合物
が以下の反応式
【化１】 により製造されることを開示している。置換されたメタ
ンＣＨ2 ＸＹは強塩基例えば水素化ナトリウム又は水酸
化ナトリウムによる処理後イソチオシアナートエステル
と反応するとされている。開示されたこの反応の唯一の
特定な実施例においてメチルイソチオシアナートは水素
化ナトリウム及びジメチルホルムアミドの存在下マロノ
ニトリルと反応させている。反応の第二の段階はジメチ
ルホルムアミド中沃化メチルを添加することにより行わ
れる。
ンＣＨ2 ＸＹは強塩基例えば水素化ナトリウム又は水酸
化ナトリウムによる処理後イソチオシアナートエステル
と反応するとされている。開示されたこの反応の唯一の
特定な実施例においてメチルイソチオシアナートは水素
化ナトリウム及びジメチルホルムアミドの存在下マロノ
ニトリルと反応させている。反応の第二の段階はジメチ
ルホルムアミド中沃化メチルを添加することにより行わ
れる。
【０００４】ヘミッシュ・ベリヒテ（Chem, Ber ）１０
０，５９１〜６０４（１９６７）はフェニルイソチオシ
アナートとニトロメタンとの反応を開示しそしてまた反
応がジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウムの存在
下で行うべきことを開示している。この反応の後に沃化
メチルによるメチル化を行って、Ｎ‐フェニル‐１‐メ
チルチオ‐２‐ニトロエテンアミンを製造する。
０，５９１〜６０４（１９６７）はフェニルイソチオシ
アナートとニトロメタンとの反応を開示しそしてまた反
応がジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウムの存在
下で行うべきことを開示している。この反応の後に沃化
メチルによるメチル化を行って、Ｎ‐フェニル‐１‐メ
チルチオ‐２‐ニトロエテンアミンを製造する。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】しかし、前述の文献に
より教示されたジメチルホルムアミド中の水素化ナトリ
ウムの使用はこれらの反応剤の組合せに伴う周知の危険
さからみて大規模な製造には適していない。
より教示されたジメチルホルムアミド中の水素化ナトリ
ウムの使用はこれらの反応剤の組合せに伴う周知の危険
さからみて大規模な製造には適していない。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、下記の
工程（１）、（２）および（３）からなることを特徴と
する、下記一般式（ＩＩ）のＮ−メチル−１−アルキル
チオ−２−ニトロエテンアミン誘導体の製造を含むラニ
チジンの製造法が提供される。 （１）一般式（Ｉ） （ここでＱは水素、適当な塩基から誘導される陽イオン
またはＣ1-4 アルキル基である。）の化合物を製造する
工程（ただし、この工程は、メチルイソチオシアネート
とニトロメタンのカルボアニオン（ただし、このニトロ
メタンのカルボアニオンはニトロメタンと当該塩基とか
らその場で発生させたものである。）とを溶媒としての
ジメチルスルホキシドの存在下に、任意に共溶媒の存在
下に、反応させ、任意に、Ｑが陽イオンである化合物を
適当な酸で処理してＱが水素である化合物を生成させ、
任意に、Ｑが水素または陽イオンである化合物をアルキ
ル化して、ＱがＣ1-4 アルキルである化合物（Ｉ）を生
成させることからなる。）。 （２）引き続き一般式（Ｉ）の化合物を適当なアルキル
化剤と反応させて下記一般式（ＩＩ） （ここで、Ｒ1 はＣ1-4 アルキル基である。）のＮ−メ
チル−１−アルキルチオ−２−ニトロエテンアミン誘導
体を製造する工程。 （３）さらに引き続いて一般式（ＩＩ）の誘導体を２−
［５−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノメチル）−２−フラ
ンメチルチオ］エチルアミンと反応させる工程。
工程（１）、（２）および（３）からなることを特徴と
する、下記一般式（ＩＩ）のＮ−メチル−１−アルキル
チオ−２−ニトロエテンアミン誘導体の製造を含むラニ
チジンの製造法が提供される。 （１）一般式（Ｉ） （ここでＱは水素、適当な塩基から誘導される陽イオン
またはＣ1-4 アルキル基である。）の化合物を製造する
工程（ただし、この工程は、メチルイソチオシアネート
とニトロメタンのカルボアニオン（ただし、このニトロ
メタンのカルボアニオンはニトロメタンと当該塩基とか
らその場で発生させたものである。）とを溶媒としての
ジメチルスルホキシドの存在下に、任意に共溶媒の存在
下に、反応させ、任意に、Ｑが陽イオンである化合物を
適当な酸で処理してＱが水素である化合物を生成させ、
任意に、Ｑが水素または陽イオンである化合物をアルキ
ル化して、ＱがＣ1-4 アルキルである化合物（Ｉ）を生
成させることからなる。）。 （２）引き続き一般式（Ｉ）の化合物を適当なアルキル
化剤と反応させて下記一般式（ＩＩ） （ここで、Ｒ1 はＣ1-4 アルキル基である。）のＮ−メ
チル−１−アルキルチオ−２−ニトロエテンアミン誘導
体を製造する工程。 （３）さらに引き続いて一般式（ＩＩ）の誘導体を２−
［５−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノメチル）−２−フラ
ンメチルチオ］エチルアミンと反応させる工程。
【０００７】本発明では、溶媒としてのジメチルスルホ
キシドの存在下そして任意には共溶媒（co-solvent）の
存在下メチルイソチオシアナートとニトロメタンのカル
ボアニオンとを反応させることによりなる式（Ｉ） （ここでＱは水素、適当な塩基から誘導される陽イオン
またはＣ1-4 アルキル基である。）の化合物を先ず製造
する方法を提供する。カルボアニオンは好都合には適当
な塩基との反応によりニトロメタンからその場で発生さ
れる。式（Ｉ）においてＱはニトロメタンのカルボアニ
オンを製造するのに用いられる塩基から誘導される陽イ
オンを表わす。
キシドの存在下そして任意には共溶媒（co-solvent）の
存在下メチルイソチオシアナートとニトロメタンのカル
ボアニオンとを反応させることによりなる式（Ｉ） （ここでＱは水素、適当な塩基から誘導される陽イオン
またはＣ1-4 アルキル基である。）の化合物を先ず製造
する方法を提供する。カルボアニオンは好都合には適当
な塩基との反応によりニトロメタンからその場で発生さ
れる。式（Ｉ）においてＱはニトロメタンのカルボアニ
オンを製造するのに用いられる塩基から誘導される陽イ
オンを表わす。
【０００８】Ｑが水素原子である式（Ｉ）の化合物は１
当量の適当な桟の添加によりＱが陽イオンである式
（Ｉ）の化合物から製造されよう。
当量の適当な桟の添加によりＱが陽イオンである式
（Ｉ）の化合物から製造されよう。
【０００９】Ｑが水素又は陽イオンである式（Ｉ）の化
合物は適当なアルキル化剤例えばハロゲン化アルキル
（例えば臭化メチル又は沃化メチル）又はジアルキルス
ルフェート（例えばジメチルスルフェート）により処理
されて式（ＩＩ） （式中Ｒ1 〜Ｒ4 アルキル基好ましくはメチルである）
のＮ‐メチル‐１‐アルキルチオ‐２‐ニトロエテンア
ミン誘導体が製造されよう。
合物は適当なアルキル化剤例えばハロゲン化アルキル
（例えば臭化メチル又は沃化メチル）又はジアルキルス
ルフェート（例えばジメチルスルフェート）により処理
されて式（ＩＩ） （式中Ｒ1 〜Ｒ4 アルキル基好ましくはメチルである）
のＮ‐メチル‐１‐アルキルチオ‐２‐ニトロエテンア
ミン誘導体が製造されよう。
【００１０】メチルイソチオシアナートとニトロメタン
のカルボアニオンとの反応が溶媒としてのジメチルスル
ホキシド中そして任意には共溶媒の存在下行われるなら
ば式（Ｉ）の化合物の形成そして式（II）のＮ‐メチル
‐１‐アルキルチオ‐２‐ニトロエテンアミン誘導体の
製造が特に良好な収率で生じることが驚くべきことに見
出された。従ってメチルイソチオシアナートとニトロメ
タンとの反応が塩基としての水素化ナトリウムの存在下
行われるとき収率はジメチルホルムアミドが溶媒として
用いられるときの２２％からジメチルスルホキシドが溶
媒として用いられるときの５９％に増大する。
のカルボアニオンとの反応が溶媒としてのジメチルスル
ホキシド中そして任意には共溶媒の存在下行われるなら
ば式（Ｉ）の化合物の形成そして式（II）のＮ‐メチル
‐１‐アルキルチオ‐２‐ニトロエテンアミン誘導体の
製造が特に良好な収率で生じることが驚くべきことに見
出された。従ってメチルイソチオシアナートとニトロメ
タンとの反応が塩基としての水素化ナトリウムの存在下
行われるとき収率はジメチルホルムアミドが溶媒として
用いられるときの２２％からジメチルスルホキシドが溶
媒として用いられるときの５９％に増大する。
【００１１】好ましくは、式（Ｉ）の化合物はその場で
（in situ)アルキル化剤と反応させ、そしてこの場合反
応はまた一般に同一の溶媒媒体中で行われよう。
（in situ)アルキル化剤と反応させ、そしてこの場合反
応はまた一般に同一の溶媒媒体中で行われよう。
【００１２】式（II）のＮ‐メチル‐１‐アルキルチオ
‐２‐ニトロエテンアミン誘導体を製造する本発明によ
る好ましい方法は、メチルイソチオシアナートとニトロ
メタンのカルボアミンとを反応させて式（Ｉ）の化合物
を得、そしてその場で前述の如き適切なアルキル化剤と
のアルキル化を行うことよりなり、反応は溶媒としての
ジメチルスルホキシドの存在下そして任意には共溶媒の
存在下で行われる。その選択は用いられる塩基に依存す
るが、適当な共溶媒には非プロトン性溶媒（例えばジメ
チルホルムアミド及びＮ‐メチルピロリジノン）及び水
がある。
‐２‐ニトロエテンアミン誘導体を製造する本発明によ
る好ましい方法は、メチルイソチオシアナートとニトロ
メタンのカルボアミンとを反応させて式（Ｉ）の化合物
を得、そしてその場で前述の如き適切なアルキル化剤と
のアルキル化を行うことよりなり、反応は溶媒としての
ジメチルスルホキシドの存在下そして任意には共溶媒の
存在下で行われる。その選択は用いられる塩基に依存す
るが、適当な共溶媒には非プロトン性溶媒（例えばジメ
チルホルムアミド及びＮ‐メチルピロリジノン）及び水
がある。
【００１３】本発明の特定な態様では、適当なメチル化
剤例えば沃化メチル又はジメチルスルフェートを用い
て、その場で製造された式（Ｉ）の化合物をメチル化し
て、Ｎ‐メチル‐１‐アルキルチオ‐２‐ニトロエテン
アミン即ちＲ1 がメチルである式（II）の化合物を得
る。
剤例えば沃化メチル又はジメチルスルフェートを用い
て、その場で製造された式（Ｉ）の化合物をメチル化し
て、Ｎ‐メチル‐１‐アルキルチオ‐２‐ニトロエテン
アミン即ちＲ1 がメチルである式（II）の化合物を得
る。
【００１４】式（Ｉ）の化合物は新規である。それらは
互変異性の形で存在しうるしそして式（Ｉ）はすべての
これらの形を含むものである。Ｑが水素又はアルキル金
属陽イオン（特にナトリウム又はカリウム）を表わす式
（Ｉ）の化合物は本発明の他の態様を表わす。
互変異性の形で存在しうるしそして式（Ｉ）はすべての
これらの形を含むものである。Ｑが水素又はアルキル金
属陽イオン（特にナトリウム又はカリウム）を表わす式
（Ｉ）の化合物は本発明の他の態様を表わす。
【００１５】本発明のこの方法によれば、さらに精製す
ることなくラニチジンを製造するのに用いられる形でそ
して高収率で式（II）のＮ‐メチル‐１‐アルキルチオ
‐２‐ニトロエテンアミンが得られる。安価で簡単でし
かも市販の原料を用いるこの方法は、一般に大規模且温
和な条件下で安全に行われよう。本発明のこの方法は、
Ｎ‐メチル‐１‐アルキルチオ‐２‐ニトロエテンアミ
ンの製造に特に適用されうる。
ることなくラニチジンを製造するのに用いられる形でそ
して高収率で式（II）のＮ‐メチル‐１‐アルキルチオ
‐２‐ニトロエテンアミンが得られる。安価で簡単でし
かも市販の原料を用いるこの方法は、一般に大規模且温
和な条件下で安全に行われよう。本発明のこの方法は、
Ｎ‐メチル‐１‐アルキルチオ‐２‐ニトロエテンアミ
ンの製造に特に適用されうる。
【００１６】好都合には、ニトロメタンのカルボアニオ
ンはニトロメタンを適当な塩基により処理することによ
りその場で製造される。特に適当な塩基には、アルキル
金属水素化物、アルキル金属水酸化物又はアルキル金属
アルコキシド例えば水素化ナトリウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、ナトリウムエトキシド、ナトリウ
ムイソプロポキシド及びカリウム三級‐ブトキシドがあ
る。アルキル金属水酸化物が好ましく、そして塩基がア
ルキル金属水酸化物のときそれは水溶液として加えられ
よう。
ンはニトロメタンを適当な塩基により処理することによ
りその場で製造される。特に適当な塩基には、アルキル
金属水素化物、アルキル金属水酸化物又はアルキル金属
アルコキシド例えば水素化ナトリウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、ナトリウムエトキシド、ナトリウ
ムイソプロポキシド及びカリウム三級‐ブトキシドがあ
る。アルキル金属水酸化物が好ましく、そして塩基がア
ルキル金属水酸化物のときそれは水溶液として加えられ
よう。
【００１７】アルキル化剤との次の反応がその場で製造
された式（Ｉ）の化合物について行われるとき同一の溶
媒媒体が一般にアルキル化反応に用いられよう。
された式（Ｉ）の化合物について行われるとき同一の溶
媒媒体が一般にアルキル化反応に用いられよう。
【００１８】反応の温度は好都合には０〜５０℃の範囲
内にあり、そして反応は好ましくは室温で行われる。
内にあり、そして反応は好ましくは室温で行われる。
【００１９】本発明は前記の如く製造されたＮ‐メチル
‐１‐アルキルチオ‐２‐ニトロエテンアミン誘導体
〔式（II）〕と適切なアミンとを反応させることよりな
る‐ＮＨＣ（＝ＣＨＮＯ2 ）ＮＨＣＨ3 末端基を有する
特にヒスタミンＨ2 拮抗剤の化合物の製造方法を提供す
る。従って本発明のこの態様によれば、ラニチジンは好
ましくは式（II）の化合物としてＮ‐メチル‐１‐アル
キルチオ‐２‐ニトロエテンアミンを用い、アミンとし
ての２‐〔５‐（Ｎ，Ｎ‐ジメチルアミノメチル）‐２
‐フランメチルチオ〕エチルアミンから製造されよう。
反応は溶媒例えば水中で任意には加熱しつつ実施されよ
う。
‐１‐アルキルチオ‐２‐ニトロエテンアミン誘導体
〔式（II）〕と適切なアミンとを反応させることよりな
る‐ＮＨＣ（＝ＣＨＮＯ2 ）ＮＨＣＨ3 末端基を有する
特にヒスタミンＨ2 拮抗剤の化合物の製造方法を提供す
る。従って本発明のこの態様によれば、ラニチジンは好
ましくは式（II）の化合物としてＮ‐メチル‐１‐アル
キルチオ‐２‐ニトロエテンアミンを用い、アミンとし
ての２‐〔５‐（Ｎ，Ｎ‐ジメチルアミノメチル）‐２
‐フランメチルチオ〕エチルアミンから製造されよう。
反応は溶媒例えば水中で任意には加熱しつつ実施されよ
う。
【００２０】
【実施例】本発明は下記の実施例により説明されるが決
してそれにより限定されない。
してそれにより限定されない。
【００２１】実施例１（式（Ｉ）の化合物の製造） Ｎ‐メチル‐１‐メチルチオ‐２‐ニトロエテンアミン (i) ニトロメタン（１．２５ｇ）を１分間にわたって
ジメチルスルホキシド（７．５％の水を含む）（１８ｍ
ｌ）中の水酸化カリウム片（１．１５ｇ）の懸濁液へ加
えた。ジメチルスルホキシド（７．５％の水を含む）
（２．５ｍｌ）中のメチルイソチオシアナート（１．５
ｇ）の溶液を温度を２０〜２６°に保ちつつ２分間にわ
たって加えた。溶液を室温でさらに０．５時間攪拌しそ
して温度を２２〜２４°に保ちつつ沃化メチル（３．１
９ｇ）を２分間にわたって滴下した。攪拌を室温で１時
間続けそして溶液を次に水（２００ｍｌ）により希釈し
そしてジクロロメタンにより抽出した。合せた抽出物を
水洗し蒸発乾固しそして残渣を２‐プロパノールから結
晶化して表題化合物（１．５ｇ）を得た。収率４９．４
％、融点１１３〜１１６．５°。
ジメチルスルホキシド（７．５％の水を含む）（１８ｍ
ｌ）中の水酸化カリウム片（１．１５ｇ）の懸濁液へ加
えた。ジメチルスルホキシド（７．５％の水を含む）
（２．５ｍｌ）中のメチルイソチオシアナート（１．５
ｇ）の溶液を温度を２０〜２６°に保ちつつ２分間にわ
たって加えた。溶液を室温でさらに０．５時間攪拌しそ
して温度を２２〜２４°に保ちつつ沃化メチル（３．１
９ｇ）を２分間にわたって滴下した。攪拌を室温で１時
間続けそして溶液を次に水（２００ｍｌ）により希釈し
そしてジクロロメタンにより抽出した。合せた抽出物を
水洗し蒸発乾固しそして残渣を２‐プロパノールから結
晶化して表題化合物（１．５ｇ）を得た。収率４９．４
％、融点１１３〜１１６．５°。
【００２２】(ii) ジメチルスルホキシド（７．５％の
水を含む）（５ｍｌ）中のニトロメタン（１．３２ｇ）
をジメチルスルホキシド（７．５％の水を含む）（２０
ｍｌ）中の水素化ナトリウム（０．５２ｇ）へ０〜５℃
で５分間にわたって加えた。混合物を放置して室温とし
さらに３０分後にジメチルスルホキシド（７．５％の水
を含む）（５ｍｌ）中のメチルイソチオシアナート
（１．５８ｇ）を５分間にわたって加えた。温度を３０
°以下に保ちつつ混合物をジメチルスルホキシド（７．
５％の水を含む）（５ｍｌ）中の沃化メチル（３．０７
ｇ）により処理しそして得られた溶媒を１晩攪拌した。
溶媒を除去し水（５０ｍｌ）を残渣に加えそして混合物
を実施例１(i) のやり方に従って処理して表題化合物
（１．８８ｇ）を得た。収率５８．７％、融点１１２〜
１１４°。
水を含む）（５ｍｌ）中のニトロメタン（１．３２ｇ）
をジメチルスルホキシド（７．５％の水を含む）（２０
ｍｌ）中の水素化ナトリウム（０．５２ｇ）へ０〜５℃
で５分間にわたって加えた。混合物を放置して室温とし
さらに３０分後にジメチルスルホキシド（７．５％の水
を含む）（５ｍｌ）中のメチルイソチオシアナート
（１．５８ｇ）を５分間にわたって加えた。温度を３０
°以下に保ちつつ混合物をジメチルスルホキシド（７．
５％の水を含む）（５ｍｌ）中の沃化メチル（３．０７
ｇ）により処理しそして得られた溶媒を１晩攪拌した。
溶媒を除去し水（５０ｍｌ）を残渣に加えそして混合物
を実施例１(i) のやり方に従って処理して表題化合物
（１．８８ｇ）を得た。収率５８．７％、融点１１２〜
１１４°。
【００２３】(iii) 温度を２０〜２５°に保ちつつ窒
素の雰囲気下ニトロメタン（０．６２ｇ）を乾燥ジメチ
ルスルホキシド（９ｍｌ）中のカリウム三級‐ブトキシ
ド（１．１ｇ）の懸濁液に２分間にわたって滴下した。
混合物を１０分間攪拌しそしてジメチルスルホキシド
（７．５％の水を含む）（３ｍｌ）中のメチルイソチオ
シアナート（０．７１５ｇ）の溶液を２分間にわたって
滴下した。攪拌を室温で０．５時間続けそして次に沃化
メチル（１．５２ｇ）を２分間にわたって滴下しその間
室温を２０〜２５°に保った。溶液を２時間室温で攪拌
し水（１００ｍｌ）により希釈しそして実施例１(i) の
やり方に従って処理して表題化合物（０．９６ｇ）を得
た。収率６６．１％、融点１１３〜１１５．５°。(iv)
実施例１(iii) のやり方で従うがカリウム三級‐ブト
キシドの代りに水酸化ナトリウム（１．６ｇ）を用い、
ジメチルスルホキシド（７．５％の水を含む）（３５ｍ
ｌ）中のニトロメタン（２．４４ｇ）及びジメチルスル
ホキシド（７．５％の水を含む）（５ｍｌ）中のメチル
イソチオシアナート（２．９２ｇ）を用い沃化メチル
（６．２５ｇ）によるアルキル化によって表題化合物
（２．６４ｇ）を得た。収率４４．５％、融点１１３〜
１１６°。
素の雰囲気下ニトロメタン（０．６２ｇ）を乾燥ジメチ
ルスルホキシド（９ｍｌ）中のカリウム三級‐ブトキシ
ド（１．１ｇ）の懸濁液に２分間にわたって滴下した。
混合物を１０分間攪拌しそしてジメチルスルホキシド
（７．５％の水を含む）（３ｍｌ）中のメチルイソチオ
シアナート（０．７１５ｇ）の溶液を２分間にわたって
滴下した。攪拌を室温で０．５時間続けそして次に沃化
メチル（１．５２ｇ）を２分間にわたって滴下しその間
室温を２０〜２５°に保った。溶液を２時間室温で攪拌
し水（１００ｍｌ）により希釈しそして実施例１(i) の
やり方に従って処理して表題化合物（０．９６ｇ）を得
た。収率６６．１％、融点１１３〜１１５．５°。(iv)
実施例１(iii) のやり方で従うがカリウム三級‐ブト
キシドの代りに水酸化ナトリウム（１．６ｇ）を用い、
ジメチルスルホキシド（７．５％の水を含む）（３５ｍ
ｌ）中のニトロメタン（２．４４ｇ）及びジメチルスル
ホキシド（７．５％の水を含む）（５ｍｌ）中のメチル
イソチオシアナート（２．９２ｇ）を用い沃化メチル
（６．２５ｇ）によるアルキル化によって表題化合物
（２．６４ｇ）を得た。収率４４．５％、融点１１３〜
１１６°。
【００２４】実施例２ （式（Ｉ）の化合物の製造） Ｎ‐メチル‐１‐メチルチオ‐２‐ニトロエテンアミン 水（１２．４ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（２０．８８
ｇ）をジメチルスルホキシド（１．８５ｍｌ）中のメチ
ルイソチオシアナート（２７．２２ｇ）及びニトロメタ
ン（２２．７５ｇ）の攪拌した溶液に加え温度を１０〜
１５°に保った。攪拌は１０〜１５°で６０分間続けら
れ、そして溶液を２つの部分に等分（各１２０ｍｌ）し
た。
ｇ）をジメチルスルホキシド（１．８５ｍｌ）中のメチ
ルイソチオシアナート（２７．２２ｇ）及びニトロメタ
ン（２２．７５ｇ）の攪拌した溶液に加え温度を１０〜
１５°に保った。攪拌は１０〜１５°で６０分間続けら
れ、そして溶液を２つの部分に等分（各１２０ｍｌ）し
た。
【００２５】(i) 第１の部分を１０〜１５°で攪拌
し、その間ジメチルサルフェート（１７．６２ｍｌ）を
１５分以上加えた。攪拌を３０分間続け、そして水（９
０ｍｌ）を加え混合物を実施例１(i) の手順に従って処
理して表題化合物（１２．４５ｇ）を得た。収率４５．
１％、融点１１２．５〜１１４°。
し、その間ジメチルサルフェート（１７．６２ｍｌ）を
１５分以上加えた。攪拌を３０分間続け、そして水（９
０ｍｌ）を加え混合物を実施例１(i) の手順に従って処
理して表題化合物（１２．４５ｇ）を得た。収率４５．
１％、融点１１２．５〜１１４°。
【００２６】(ii) 第２の部分をヨウ化メチル（１１．
６６ｍｌ）と処理し同様のやり方で処理して表題化合物
（１４．６１ｇ）を得た。収率５２．９％、融点１１
２．５〜１１４°。
６６ｍｌ）と処理し同様のやり方で処理して表題化合物
（１４．６１ｇ）を得た。収率５２．９％、融点１１
２．５〜１１４°。
【００２７】実施例３（式（Ｉ）の化合物の製造） Ｎ‐メチル‐１‐メチルチオ‐２‐ニトロエテンアミン 温度を２５°以下に保ちつつ乾燥ジメチルスルホキシド
（６．７１ｇ）中のニトロメタン（１．０５ｇ）及びメ
チルイソチオシアナート（１．２６ｇ）をジメチルホル
ムアミド（４．３ｍｌ）中の水素化ナトリウム（０．４
１ｇ）の攪拌した懸濁液に７０分間にわたって加えた。
攪拌を３時間続け次に沃化メチル（２．４５ｇ）を１５
分間にわたって加えその間温度を３０°以下に保った。
得られた溶液を３０分間攪拌し水（９ｍｌ）を加えそし
て溶液を実施例(i) のやり方に従って処理して表題化合
物（１．３０ｇ）を得た。収率５０．８％、融点１１
３．５〜１１５．５°。
（６．７１ｇ）中のニトロメタン（１．０５ｇ）及びメ
チルイソチオシアナート（１．２６ｇ）をジメチルホル
ムアミド（４．３ｍｌ）中の水素化ナトリウム（０．４
１ｇ）の攪拌した懸濁液に７０分間にわたって加えた。
攪拌を３時間続け次に沃化メチル（２．４５ｇ）を１５
分間にわたって加えその間温度を３０°以下に保った。
得られた溶液を３０分間攪拌し水（９ｍｌ）を加えそし
て溶液を実施例(i) のやり方に従って処理して表題化合
物（１．３０ｇ）を得た。収率５０．８％、融点１１
３．５〜１１５．５°。
【００２８】実施例４（式（Ｉ）の化合物の製造） Ｎ‐メチル‐１‐メチルチオ‐２‐ニトロエテンアミン 温度を１５〜２０°に保ちつつニトロメタン（２２．７
ｇ）をジメチルスルホキシド（１５７．５ｍｌ）及び水
（６．４ｍｌ）中の水酸化カリウム片（２０．８６ｇ）
の攪拌した懸濁液に８分間にわたって加えた。ジメチル
スルホキシド（２７ｍｌ）及び水（１ｍｌ）中のメチル
イソチオシアナート（２７．１９ｇ）の溶液を２０分間
にわたって滴下しその間温度を１５〜２５°に保った。
攪拌を室温でさらに１時間続けそして温度を１５〜２０
°に保ちつつ沃化メチル（５２．７８ｇ）を１０分間に
わたって加えた。得られた混合物を室温でさらに１時間
攪拌し次に水（１７８ｍｌ）を加えそして混合物を実施
例１(i) のやり方に従って処理して表題化合物（２５．
６８ｇ）を得た。収率４６．６％、融点１１３〜１１６
°。
ｇ）をジメチルスルホキシド（１５７．５ｍｌ）及び水
（６．４ｍｌ）中の水酸化カリウム片（２０．８６ｇ）
の攪拌した懸濁液に８分間にわたって加えた。ジメチル
スルホキシド（２７ｍｌ）及び水（１ｍｌ）中のメチル
イソチオシアナート（２７．１９ｇ）の溶液を２０分間
にわたって滴下しその間温度を１５〜２５°に保った。
攪拌を室温でさらに１時間続けそして温度を１５〜２０
°に保ちつつ沃化メチル（５２．７８ｇ）を１０分間に
わたって加えた。得られた混合物を室温でさらに１時間
攪拌し次に水（１７８ｍｌ）を加えそして混合物を実施
例１(i) のやり方に従って処理して表題化合物（２５．
６８ｇ）を得た。収率４６．６％、融点１１３〜１１６
°。
【００２９】実施例５（式（II）の化合物の製造） Ｎ‐〔２‐〔５‐（ジメチルアミノ）メチル‐２‐フラ
ニルメチルチオ〕エチル〕‐Ｎ′‐メチル‐２‐ニトロ
‐１，１‐エテンジアミン 水（２５ｍｌ）中の２‐〔５‐（Ｎ，Ｎ‐ジメチルアミ
ノメチル）‐２‐フランメチルチオ〕エチルアミン（３
２．１ｇ）の溶液を５０°で水（４０ｍｌ）中のＮ‐メ
チル‐１‐メチルチオ‐２‐ニトロエテンアミン（２３
ｇ）の攪拌した溶液へ４時間にわたって滴下した。反応
混合物をさらに２時間５０°に加熱しそして次に９０°
に加熱した。メチルイソブチルケトン（１５０ｍｌ）を
溶液を加えそして水を共沸蒸留により除去した。溶液を
６０°に冷しそして木炭（１．５ｇ）を加えた。混合物
を濾過し木炭の残渣をメチルイソブチルケトン（５０ｍ
ｌ）により洗いそして合せた濾液及び洗滌液を０°に冷
却した。表題化合物（３９ｇ）融点６８〜７０°が晶出
しそして濾取した。
ニルメチルチオ〕エチル〕‐Ｎ′‐メチル‐２‐ニトロ
‐１，１‐エテンジアミン 水（２５ｍｌ）中の２‐〔５‐（Ｎ，Ｎ‐ジメチルアミ
ノメチル）‐２‐フランメチルチオ〕エチルアミン（３
２．１ｇ）の溶液を５０°で水（４０ｍｌ）中のＮ‐メ
チル‐１‐メチルチオ‐２‐ニトロエテンアミン（２３
ｇ）の攪拌した溶液へ４時間にわたって滴下した。反応
混合物をさらに２時間５０°に加熱しそして次に９０°
に加熱した。メチルイソブチルケトン（１５０ｍｌ）を
溶液を加えそして水を共沸蒸留により除去した。溶液を
６０°に冷しそして木炭（１．５ｇ）を加えた。混合物
を濾過し木炭の残渣をメチルイソブチルケトン（５０ｍ
ｌ）により洗いそして合せた濾液及び洗滌液を０°に冷
却した。表題化合物（３９ｇ）融点６８〜７０°が晶出
しそして濾取した。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成５年１０月１８日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２１】実施例１（式（Ｉ）／（ＩＩ）の化合物の
製造） Ｎ−メチル−１−メチルチオ−２−ニトロエテンアミン （ｉ） ニトロメタン（１．２５ｇ）を１分間にわたっ
てジメチルスルホキシド（７．５％の水を含む）（１８
ｍｌ）中の水酸化カリウム片（１．１５ｇ）の懸濁液へ
加えた。ジメチルスルホキシド（７．５％の水を含む）
（２．５ｍｌ）中のメチルイソチオシアナート（１．５
ｇ）の溶液を温度を２０〜２６°に保ちつつ２分間にわ
たって加えた。溶液を室温でさらに０．５時間攪拌しそ
して温度を２２〜２４°に保ちつつ沃化メチル（３．１
９ｇ）を２分間にわたって滴下した。攪拌を室温で１時
間続けそして溶液を次に水（２００ｍｌ）により希釈し
そしてジクロロメタンにより抽出した。合せた抽出物を
水洗し蒸発乾固しそして残渣を２−プロパノールから結
晶化して表題化合物（１．５ｇ）を得た。収率４９．４
％、融点１１３〜１１６．５°。
製造） Ｎ−メチル−１−メチルチオ−２−ニトロエテンアミン （ｉ） ニトロメタン（１．２５ｇ）を１分間にわたっ
てジメチルスルホキシド（７．５％の水を含む）（１８
ｍｌ）中の水酸化カリウム片（１．１５ｇ）の懸濁液へ
加えた。ジメチルスルホキシド（７．５％の水を含む）
（２．５ｍｌ）中のメチルイソチオシアナート（１．５
ｇ）の溶液を温度を２０〜２６°に保ちつつ２分間にわ
たって加えた。溶液を室温でさらに０．５時間攪拌しそ
して温度を２２〜２４°に保ちつつ沃化メチル（３．１
９ｇ）を２分間にわたって滴下した。攪拌を室温で１時
間続けそして溶液を次に水（２００ｍｌ）により希釈し
そしてジクロロメタンにより抽出した。合せた抽出物を
水洗し蒸発乾固しそして残渣を２−プロパノールから結
晶化して表題化合物（１．５ｇ）を得た。収率４９．４
％、融点１１３〜１１６．５°。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２４】実施例２ （式（Ｉ）／（ＩＩ）の化合物
の製造） Ｎ−メチル−１−メチルチオ−２−ニトロエテンアミン 水（１２．４ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（２０．８８
ｇ）をジメチルスルホ キシド（１．８５ｍｌ）中のメ
チルイソチオシアナート（２７．２２ｇ）及びニ トロ
メタン（２２．７５ｇ）の攪拌した溶液に加え温度を１
０〜１５°に保った 。攪拌は１０〜１５°で６０分間
続けられ、そして溶液を２つの部分に等分（各 １２０
ｍｌ）した。
の製造） Ｎ−メチル−１−メチルチオ−２−ニトロエテンアミン 水（１２．４ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（２０．８８
ｇ）をジメチルスルホ キシド（１．８５ｍｌ）中のメ
チルイソチオシアナート（２７．２２ｇ）及びニ トロ
メタン（２２．７５ｇ）の攪拌した溶液に加え温度を１
０〜１５°に保った 。攪拌は１０〜１５°で６０分間
続けられ、そして溶液を２つの部分に等分（各 １２０
ｍｌ）した。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２７】実施例３（式（Ｉ）／（ＩＩ）の化合物の
製造） Ｎ−メチル−１−メチルチオ−２−ニトロエテンアミン 温度を２５°以下に保ちつつ乾燥ジメチルスルホキシド
（６．７１ｇ）中のニトロメタン（１．０５ｇ）及びメ
チルイソチオシアナート（１．２６ｇ）をジメチルホル
ムアミド（４．３ｍｌ）中の水素化ナトリウム（０．４
１ｇ）の攪拌した懸濁液に７０分間にわたって加えた。
攪拌を３時間続け次に沃化メチル（２．４５ｇ）を１５
分間にわたって加えその間温度を３０°以下に保った。
得られた溶液を３０分間攪拌し水（９ｍｌ）を加えそし
て溶液を実施例１（ｉ）のやり方に従って処理して表題
化合物（１．３０ｇ）を得た。収率５０．８％、融点１
１３ ．５〜１１５．５°。
製造） Ｎ−メチル−１−メチルチオ−２−ニトロエテンアミン 温度を２５°以下に保ちつつ乾燥ジメチルスルホキシド
（６．７１ｇ）中のニトロメタン（１．０５ｇ）及びメ
チルイソチオシアナート（１．２６ｇ）をジメチルホル
ムアミド（４．３ｍｌ）中の水素化ナトリウム（０．４
１ｇ）の攪拌した懸濁液に７０分間にわたって加えた。
攪拌を３時間続け次に沃化メチル（２．４５ｇ）を１５
分間にわたって加えその間温度を３０°以下に保った。
得られた溶液を３０分間攪拌し水（９ｍｌ）を加えそし
て溶液を実施例１（ｉ）のやり方に従って処理して表題
化合物（１．３０ｇ）を得た。収率５０．８％、融点１
１３ ．５〜１１５．５°。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２８】実施例４（式（Ｉ）／（ＩＩ）の化合物の
製造） Ｎ−メチル−１−メチルチオ−２−ニトロエテンアミン 温度を１５〜２０°に保ちつつニトロメタン（２２．７
ｇ）をジメチルスルホキシド（１５７．５ｍｌ）及び水
（６．４ｍｌ）中の水酸化カリウム片（２０．８６ｇ）
の攪拌した懸濁液に８分間にわたって加えた。ジメチル
スルホキシド（２７ｍｌ）及び水（１ｍｌ）中のメチル
イソチオシアナート（２７．１９ｇ）の溶液を２０分間
にわたって滴下しその間温席を１５〜２５°に保った。
攪拌を室温でさらに１時間続けそして温度を１５〜２０
°に保ちつつ沃化メチル（５２．７８ｇ）を１０分間に
わたって加えた。得られた混合物を室温でさらに１時間
攪拌し次に水（１７８ｍｌ）を加えそして混合物を実施
例１（ｉ）のやり方に従って処理して表題化合物（２
５．６８ｇ）を得た。収率４６．６％、融点１１３〜１
１６°。
製造） Ｎ−メチル−１−メチルチオ−２−ニトロエテンアミン 温度を１５〜２０°に保ちつつニトロメタン（２２．７
ｇ）をジメチルスルホキシド（１５７．５ｍｌ）及び水
（６．４ｍｌ）中の水酸化カリウム片（２０．８６ｇ）
の攪拌した懸濁液に８分間にわたって加えた。ジメチル
スルホキシド（２７ｍｌ）及び水（１ｍｌ）中のメチル
イソチオシアナート（２７．１９ｇ）の溶液を２０分間
にわたって滴下しその間温席を１５〜２５°に保った。
攪拌を室温でさらに１時間続けそして温度を１５〜２０
°に保ちつつ沃化メチル（５２．７８ｇ）を１０分間に
わたって加えた。得られた混合物を室温でさらに１時間
攪拌し次に水（１７８ｍｌ）を加えそして混合物を実施
例１（ｉ）のやり方に従って処理して表題化合物（２
５．６８ｇ）を得た。収率４６．６％、融点１１３〜１
１６°。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２９】実施例５（ラニチジンの製造） Ｎ−〔２−〔５−（ジメチルアミノ）メチル−２−フラ
ニルメチルチオ〕エチル〕−Ｎ′−メチル−２−ニトロ
−１，１−エテンジアミン 水（２５ｍｌ）中の２−〔５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノメチル）−２−フランメチルチオ〕エチルアミン（３
２．１ｇ）の溶液を５０°で水（４０ｍｌ）中のＮ−メ
チル−１−メチルチオ−２−ニトロエテンアミン（２３
ｇ）の攪拌した溶液へ４時間にわたって滴下した。反応
混合物をさらに２時間５０°に加熱しそして次に９０°
に加熱した。メチルイソブチルケトン（１５０ｍｌ）を
溶液を加えそして水を共沸蒸留により除去した。溶液を
６０°に冷しそして木炭（１．５ｇ）を加えた。混合物
を濾過し木炭の残渣をメチルイソブチルケトン（５０ｍ
ｌ）により洗いそして合せた濾液及び洗滌液を０°に冷
却した。表題化合物（３９ｇ）融点６８〜７０°が晶出
しそして濾取した。
ニルメチルチオ〕エチル〕−Ｎ′−メチル−２−ニトロ
−１，１−エテンジアミン 水（２５ｍｌ）中の２−〔５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノメチル）−２−フランメチルチオ〕エチルアミン（３
２．１ｇ）の溶液を５０°で水（４０ｍｌ）中のＮ−メ
チル−１−メチルチオ−２−ニトロエテンアミン（２３
ｇ）の攪拌した溶液へ４時間にわたって滴下した。反応
混合物をさらに２時間５０°に加熱しそして次に９０°
に加熱した。メチルイソブチルケトン（１５０ｍｌ）を
溶液を加えそして水を共沸蒸留により除去した。溶液を
６０°に冷しそして木炭（１．５ｇ）を加えた。混合物
を濾過し木炭の残渣をメチルイソブチルケトン（５０ｍ
ｌ）により洗いそして合せた濾液及び洗滌液を０°に冷
却した。表題化合物（３９ｇ）融点６８〜７０°が晶出
しそして濾取した。
Claims (2)
- 【請求項１】下記の工程（１）、（２）および（３）か
らなることを特徴とする、下記一般式（ＩＩ）のＮ−メ
チル−１−アルキルチオ−２−ニトロエテンアミン誘導
体の製造を含むラニチジンの製造法。 （１）一般式（Ｉ） （ここでＱは水素、適当な塩基から誘導される陽イオン
またはＣ1-4 アルキル基である。）の化合物を製造する
工程（ただし、この工程は、メチルイソチオシアネート
とニトロメタンのカルボアニオン（ただし、このニトロ
メタンのカルボアニオンはニトロメタンと当該塩基とか
らその場で発生させたものである。）とを溶媒としての
ジメチルスルホキシドの存在下に、任意に共溶媒の存在
下に、反応させ、任意に、Ｑが陽イオンである化合物を
適当な酸で処理してＱが水素である化合物を生成させ、
任意に、Ｑが水素または陽イオンである化合物をアルキ
ル化して、ＱがＣ1-4 アルキルである化合物（Ｉ）を生
成させることからなる。）。 （２）引き続き一般式（Ｉ）の化合物を適当なアルキル
化剤と反応させて下記一般式（ＩＩ） （ここで、Ｒ1 はＣ1-4 アルキル基である。）のＮ−メ
チル−１−アルキルチオ−２−ニトロエテンアミン誘導
体を製造する工程。 （３）さらに引き続いて一般式（ＩＩ）の誘導体を２−
［５−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノメチル）−２−フラ
ンメチルチオ］エチルアミンと反応させる工程。 - 【請求項２】一般式（ＩＩ）の化合物がＮ−メチル−１
−メチルチオ−２−ニトロエテンアミンである、請求項
１に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| GB848415254A GB8415254D0 (en) | 1984-06-15 | 1984-06-15 | Amine derivatives |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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| JPH06102656B2 JPH06102656B2 (ja) | 1994-12-14 |
Family
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Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60130673A Expired - Fee Related JPH0643382B2 (ja) | 1984-06-15 | 1985-06-15 | アミン誘導体の製法 |
| JP5230589A Expired - Fee Related JPH06102656B2 (ja) | 1984-06-15 | 1993-09-16 | ラニチジンの製法 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60130673A Expired - Fee Related JPH0643382B2 (ja) | 1984-06-15 | 1985-06-15 | アミン誘導体の製法 |
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