SE462913B - Foerfarande foer framstaellning av aminderivat samt anvaendning daerav foer framstaellning av histamin-h?712-antagonisten ranitidin - Google Patents

Description

462 9'iš Den substitueræàanetææn CHZXY omsättes med iso- tiocyanatestern efter behandling med en stark bas, såsom , natriumhydrid eller natriumhydroxid. I det enda specifika utföringsexempel som illustrerar denna reaktion omsättes ¿ metylisotiocyanat med malononitril i närvaro av natrium- hydrid och dimetylformamid. Det andra reaktionssteget ge- nomföres genom tillsättning av metyljodid i dimetylform- amid.

I Chem. Ber. lgg, 591 - 604 (1967) beskrives om- sättning av fenylisotiocyanat med nitrometan, och det an- ges att reaktionen bör genomföras i närvaro av natriumhyd- rid i dimetylformamid. Denna reaktion efterföljes av mety- lering med metyljodid för bildning av N-fenyl-1-metyltio- 2-nitroetenamin.

Användning av natriumhydrid i dimetylformamid, såsom beskrives i de ovan angivna publikationerna, är olämplig vid framställning i stor skala på grund av de kända risker som är förbundna med kombinationen av dessa reagens.

Föreliggande uppfinning avser ett förfarande för framställning av en förening med formeln (I) QS *cæHNo 2 (I) / CH3NH där Q betecknar väte, en katjon härrörande från en lämplig bas eller en Cl_4-alkylgrupp, och detta förfarande känne- tecknas av att metyl-isotiocyanat omsätts med karbanjonen av nitrometan i närvaro av dimetylsulfoxid såsom lösningsmedel, eventuellt i närvaro av ett samlösningsmedel, varvid karban- jonen av nitrometan har alstrats in situ av nitrometan och en bas, att eventuellt den bildade föreningen I, där Q betecknar en katjon, behandlas med en lämplig syra för bildning av den förening I, där Q betecknar väte, och att eventuellt en förening I, där Q betecknar väte eller en 462 V55 3 ikatjon, omsätts med ett alkyleringsmedel till bildning av en förening I, där Q betecknar C1_4-alkyl.

Den förening med formeln I, där Q betecknar en väte- atom, framställes sålunda utgående från en förening med formeln I, där Q betecknar en katjon, genom tillsättning av en ekvivalent mängd av en lämplig syra.

En förening med formeln I, där Q betecknar väte eller en katjon, kan behandlas med ett lämpligt alkyleringsmedel, såsom en alkylhalid (t.ex. metylbromid eller metyljodid) eller ett dialkylsulfat (t.ex. dimetylsulfat), till bildning av ett N-metyl-1-alkyltio-2-nitroetenamin-derivat med formeln I, där Q betecknar en C 4-alkylgrupp, företrädesvis 1- metyl.

Man har överraskande funnit att föreningen med for- meln I bildas i särskilt goda utbyten förutsatt att reak- tionen mellan metylisotiocyanat och karbanjonen av nitro- metan genomföres i dimetylsulfoxid såsom lösningsmedel, eventuellt i närvaro av ett samlösningsmedel. När sålunda reaktionen mellan metylisotiocyanat och nitrometan genom- föres i närvaro av natriumhydrid såsom bas, ökar utbytet från 22 %, när dimetylformamid användes såsom lösningsmedel, till 59 %, när dimetylsulfoxid användes såsom lösningsmedel.

Den förening med formeln I, där Q betecknar väte eller en katjon, omsättes företrädesvis in situ med alkylerings- medlet, och i detta fall genomföres reaktionen också van- ligen i samma lösningsmedelsmedium.

Enligt en föredragen utföringsform av förfarandet enligt uppfinningen för framställning av N-metyl-l-alkyltio- 2-nitroetenamin-derivat med formeln I omsättes metylisotio- cyanat med karbanjonen av nitrometan till bildning av en förening med formeln I, där Q betecknar en katjon, varefter denna förening in situ alkyleras med ett lämpligt alkyle- ringsmedel enligt ovan, varvid reaktionen genomföres i närvaro av dimetylsulfoxid såsom lösningsmedel, eventuellt i närvaro av ett samlösningsmedel. Valet av samlösningsmedel beror på den använda basen, och såsom exempel på lämpliga samlösningsmedel kan man nämna aprotiska lösningsmedel -Fß- CN |\Q \O ...x CN 4 _(såsom dimetylformamid och N-metylpyrrolidinon) och vatten.

Enligt en särskild utföringsform av detta förfarande metyleras en in situ framställd förening med formeln I, där Q betecknar väte eller en katjon, med användning av ett lämpligt metyleringsmedel, såsom metyljodid eller dimetyl- sulfat, till bildning av N-metyl-1-metyltio-2-nitroetenamin, dvs den förening med formeln I, där Q betecknar metyl.

Föreningarna med formeln I kan existera i tautomera former, och formeln I är avsedd att omfatta alla sådana former.

Förfarandet enligt föreliggande uppfinning ger N- metyl-1-alkyltio-2-nitroetenaminer med formeln I i goda utbyten och i sådan form att de utan ytterligare rening kan användas för framställning av andra föreningar, såsom ranitidin. Detta förfarande, vid vilket man använder bil- liga, enkla och kommersiellt tillgängliga utgångsmaterial, kan vanligen genomföras utan risk i stor skala under milda betingelser. Förfarandet enligt uppfinningen är särskilt användbart för framställning av N-metyl-1-metyltio-2-nitro- etenamin.

Karbanjonen av nitrometan framställes in situ genom behandling av nitrometan med en lämplig bas. Särskilt lämpliga baser är alkalimetallhydrider, alkalimetallhyd- roxider och alkalimetallkoxider, t.ex. natriumhydrid, natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natriumetoxid, natrium- isopropoxid och kalium-tert-butoxid. Alkalimetallhydroxider föredrages, och när basen är en alkalimetallhydroxid, kan den tillsättas i form av en vattenlösning.

Om efterföljande reaktion med ett alkyleringsmedel genomföres med en in situ framställd förening med formeln I, där Q betecknar väte eller en katjon, användes vanligen samma lösningsmedelsmedium för alkyleringsreaktionen.

Reaktionstemperaturen ligger lämpligen inom interval- let O - 50°C, och reaktionen genomföres företrädesvis vid rumstemperatur.

Uppfinningen avser även ett förfarande för framställ- ning av histamin-H2-antagonisten ranitidin, varvid ett N- metyl-1-alkyltio-2-nitroetenamin-derivat med formeln I, framställt på ovan beskrivet sätt, omsättes med 2-[5-(N,N- dimetylaminometyl)-2-furanmetyltio]etylamin. Företrädesvis användes N-metyl-1-metyltio-2-nitroetenamin såsom förening med formeln I. Reaktionen kan genomföras i ett lösnings- medel, såsom vatten, eventuellt under upphettning. b Uppfinningen illustreras genom följande, icke begränsande exempel.

Exempel 1 111111222l:l:æsëylëieiïli-'slzssësasæia (i) 1,25 g nitrometan sattes på en tid av en minut till en suspension av 1,15 g kaliumhydroxid-flingor i 18 ml dimetylsulfoxid innehållande 7,5 % vatten. En lösning av 1,5 g metylisotiocyanat i 2,5 ml dimetylsulfoxid innehål- lande 7,5 % vatten tillsattes på en tid av 2 minuter, var- vid temperaturen hölls vid 20 - 26°C. Lösningen omrördes under ytterligare 0,5 timme vid rumstemperatur, varefter 3,19 g metyljodid tillsattes droppvis på en tid av 2 minu- ter under det att temperaturen hölls vid 22 - 24°C. Omrör- ningen fortsattes vid rumstemperatur under en timme, var- efter lösningen utspäddes med 200 ml vatten och extrahera- des med diklormetan. De förenade extrakten tvättades med vatten och indunstades till torrhet, och återstoden kris- talliserades i 2-propanol. Härvid erhölls 1,5 g titelför- ening (utbyte 49,4 %) med en smältpunkt av 113 - 116,5OC. (ii) En lösning av 1,32 g nitrometan i 5 ml dimetyl- sulfoxid innehållande 7,5 % vatten sattes på en tid av 5 minuter vid 0 - 5°C till 0,52 g natriumhydrid i 20 ml di- metylsulfoxid innehållande 7,5 % vatten. Blandningens tem- peratur fick stiga till rumstemperatur, och efter ytter- ligare 30 minuter tillsattes en lösning av 1,58 g metyl- isotiocyanat i 5 ml dimetylsulfoxid innehållande 7,5 % 46 ...x (JJ Û L. -vatten på en tid av 5 minuter. Blandningen behandlades med 3,07 g metyljodid i 5 ml dimetylsulfoxid innehållande 7,5 % vatten, varvid temperaturen hölls under 30°C. Den resul- terande lösningen omrördes över natten. Lösningsmedlet av- lägsnades, 50 ml vatten sattes till återstoden, och den re- sulterande blandningen upparbetades på samma sätt som be- skrives i exempel 1 (i). Härvid erhölls 1,88 g titelfören- ing (utbyte 58,7 %) med en smältpunkt av 112 - 114°C. (iii) 0,62 g nitrometan sattes droppvis på en tid av 2 minuter till en suspension av 1,1 g kalium-tert-butoxid i 9 ml torr dimetylsulfoxid under en atmosfär av kväve, varvid temperaturen hölls vid 20 - 25°C. Blandningen om- rördes under 10 minuter, varefter en lösning av 0,715 g metylisotiocyanat i 3 ml dimetylsulfoxid innehållande 7,5 % vatten tillsattes droppvis på en tid av 2 minuter. Omrör- ningen fortsattes under 0,5 timme vid rumstemperatur, var- efter 1,52 g metyljodid tillsattes droppvis på en tid av 2 minuter, varvid temperaturen hölls vid 20 - 25oC. Lös- ningen omrördes vid rumstemperatur under 2 timmar, utspäd- des med 100 ml vatten och upparbetades på samma sätt som beskrives i exempel 1 (i). Härvid erhölls 0,96 g titelför- ening (utbyte 66,1 %) med en smältpunkt av 113 - 115,5°C. (iv) Man arbetade pâ samma sätt som i exempel 1 (iii) men ersatte kalium-tert-butoxiden med 1,6 g natriumhydroxid.

Härvid omsattes 2,44 g nitrometan i 35 ml dimetylsulfoxid innehållande 7,5 % vatten med 2,92 g metylisotiocyanat i 5 ml dimetylsulfoxid innehållande 7,5 % vatten, varefter alkylering genomfördes med 6,25 g metyljodid. Härvid er- hölls 2,64 g titelförening (utbyte 44,5 %) med en smält- punkt av 113 - 116°c.

Exempel 2 E:I_fls'szl:l:@s'szl§i9:å:aiëlzssësasfßia En lösning av 20,88 g kaliumhydroxid i 12,4 ml vatten sattes till en omrörd lösning av 27,22 g metyliso- tiocyanat och 22,75 g nitrometan i 185 ml dimetylsulfoxid, varvid temperaturen hölls vid 10 - 15°C. Omrörningen fort- sattes vid 10 - 15°C under 60 minuter, varefter lösningen 7 462 913 'delades i tvâ lika stora portioner om vardera 120 ml. (i) Den första portionen omrördes vid 10 - 15°C under det att 17,62 ml dimetylsulfat tillsattes på en tid av 15 minuter. Omrörningen fortsattes under 30 minuter, varefter 90 ml vatten tillsattes och blandningen upparbe- tades på samma sätt som beskrives i exempel 1 (i). Härvid erhölls 12,45 g titelförening (utbyte 45,1 %) med en smält- punkt av 112,5 - 114°C. (ii) Den andra portionen behandlades med 11,66 ml me- tyljodid och upparbetades på samma sätt. Härvid erhölls 14,61 g titelförening (utbyte 52,9 %) med en smältpunkt av 112,5 - 114°c.

Exempel 3 ÉI@§ÉYlIlIEÉÉYlÉÉ9IÉIEÉÉEQÉÉÉEÉEÉE 1,05 g nitrometan och 1,26 g metylisotiocyanat i 6,71 g torr dimetylsulfoxid sattes på en tid av 70 mi- nuter till en omrörd suspension av 0,41 g natriumhydrid i 4,3 ml dimetylformamid, varvid temperaturen hölls under 25°C. Omrörningen fortsattes under 3 timmar, varefter 2,45 g metyljodid tillsattes pâ en tid av 15 minuter vid en temperatur under 30°C. Den resulterande lösningen om- rördes under 30 minuter, varefter 9 ml vatten tillsattes och lösningen upparbetades på samma sätt som beskrives i exempel 1 (i). Härvid erhölls 1,30 g titelförening (utbyte 50,8 %) med en smältpunkt av 113,5 - 115,5oC.

Exempel 4 ä:@s§zl:l:us§zl:i9:å:§¿§§esësssæia 22,7 g nitrometan sattes på en tid av 8 minuter till en omrörd suspension av 20,86 g kaliumhydroxfd-fling- or i 157,5 ml dimetylsulfoxid och 6,4 ml vatten, varvid temperaturen hölls vid 15 - 20°C. En lösning av 27,19 g metylisotiocyanat i 27 ml dimetylsulfoxid och 1 ml vatten tillsattes droppvis på en tid av 20 minuter vid en tempe- ratur av 15 - 25°C. Omrörningen fortsattes under ytterli- gare en timme vid rumstemperatur, varpå 52,78 g metyljodid tillsattes på en tid av 10 minuter vid en temperatur av 15 - 20°C. Den resulterande blandningen omrördes under yt- terligare en timme vid rumstemperatur, varefter 178 ml vatten tillsattes och blandningen upparbetades på samma sätt som beskrives i exempel 1 (i). Härvid erhölls 25,68 g titelförening (utbyte 46,6 %) med en smältpunkt av 113 - 116%.

Exempel 5 ä:E2:Lâ:lëiæs§2l§@i29læsëxl:š:š2§êazl@s§zl§i9l: sëzllzël:ssEz;:å:§i§§9:lll:s§s§êiëæi§ En lösning av 32,1 g 2-C5-(N,N-dimetylaminome- tyl)-2-furanmetyltio]etylamin i 25 ml vatten sattes dropp- vis på en tid av 4 timmar till en omrörd lösning av 23 g N-metyl-1-metyltio-2-nitroetenamin i 40 ml vatten vid 50°C.

Reaktionsblandningen hölls vid 50°C under ytterligare 2 timmar och upphettades sedan till 90°C. Därefter sattes' 150 ml metylisobutylketon till lösningen, och vattnet av- lägsnades genom azeotrop destillation. Lösningen kyldes till 60°C, och 1,5 g träkol tillsattes. Blandningen filt- rerades, och träkolsresten tvättades med 50 ml metyliso- butylketon. Filtratet och-tvättlösningarna förenades och kyldes till 0°C. Titelföreningen kristalliserade härvid och avfiltrerades. Man erhöll 39 g titelförening med en smältpunkt av 68 - 70°C.

Claims (8)

Patentkrav

1. * 1. Förfarande för framställning av en förening med formeln QS C=CHNO2 (I) CH3NH där Q betecknar väte, en katjon härrörande från en lämplig bas eller en C1_4-alkylgrupp, k ä n n e t e c k n a t av att metyl- isotiocyanat omsätts med karbanjonen av nitrometan i närvaro av dimetylsulfoxid såsom lösningsmedel, eventuellt i närvaro av ett samlösningsmedel, varvid karbanjonen av nitrometan har alstrats in situ av nitrometan och en bas, att eventuellt den bildade föreningen I, där Q betecknar en katjon, behandlas med en lämplig syra för bildning av den förening I, där Q betecknar väte, och att eventuellt en förening I, där Q betecknar väte eller en kat- jon, omsätts med ett alkyleringsmedel till bildning av en före- ning I, där Q betecknar C1_4-alkyl.

2. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att basen är en alkalimetallhydroxid, särskilt kaliumhydroxid, som eventuellt används i form av en vattenlösning.

3. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att basen är en alkalimetallhydrid, särskilt natriumhydrid, eller en alkalimetallalkoxid, särskilt kalium-tert.-butoxid.

4. Förfarande enligt något av kraven 1-3, k ä n n e t e c k- n a t av att reaktionen med alkyleringsmedlet genomförs med en in situ framställd förening med formeln I, där Q betecknar väte eller en katjon.

5. Förfarande enligt något av kraven 1-4, k ä ngn e t e c k- n a t av att alkyleringsmedlet är en alkylhalid eller ett di- alkylsulfat.

6. Förfarande enligt något av kraven 1-4, k ä n n e t e c k- n a t av att alkyleringsmedlet är metyljodid eller dimetyl- sulfat. 462 913 10 _

7. Förfarande för framställning av ranitidin, dvs N-[2-[5- (dimetylamino)metyl-2-furanylmetyltio]-etyl]-N'-metyl-2-nitro- 1,1-etendiamin, k ä n n e t e c k n a t a v att en förening med formeln I, där Q betecknar Cl_4-alkyl, framställd genom förfarandet enligt krav 1, omsätts med 2-[5-(N,N-dimetylamino- metyl)-2-furanmetyltio]etylamin.

8. Förfarande enligt krav 7, k ä n n e t e c k n a t a v att N-metyl-1-metyltio-2-nitroetenamin omsätts med 2-[5-(N,N- dimetylamínometyl)-2-furanmetyltio]etylamin.