JPH11209349A - ３（２ｈ）−ピリダジノン誘導体の製造方法およびその原料 - Google Patents
３（２ｈ）−ピリダジノン誘導体の製造方法およびその原料Info
- Publication number
- JPH11209349A JPH11209349A JP1806298A JP1806298A JPH11209349A JP H11209349 A JPH11209349 A JP H11209349A JP 1806298 A JP1806298 A JP 1806298A JP 1806298 A JP1806298 A JP 1806298A JP H11209349 A JPH11209349 A JP H11209349A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pyridazinone
- phenyl
- benzylamino
- amino
- halo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】低血圧治療薬であるメチル硫酸アメジニウムの
原料として有用な５−アミノ−２−フェニル−３（２
Ｈ）−ピリダジノンを異性体の副生がなく工業的有利に
製造すること。 【解決手段】原料４,５−ジハロ−２−フェニル−３
（２Ｈ）−ピリダジノンにベンジルアミンを反応させる
ことにより、５−位のハロゲン原子が選択的にベンジル
アミノ基により置換された新規中間体とし、これを還元
することにより、安全かつ高収率で工業的有利に目的と
する５−アミノ−２−フェニル−３（２Ｈ）−ピリダジ
ノンを得ることができた。
原料として有用な５−アミノ−２−フェニル−３（２
Ｈ）−ピリダジノンを異性体の副生がなく工業的有利に
製造すること。 【解決手段】原料４,５−ジハロ−２−フェニル−３
（２Ｈ）−ピリダジノンにベンジルアミンを反応させる
ことにより、５−位のハロゲン原子が選択的にベンジル
アミノ基により置換された新規中間体とし、これを還元
することにより、安全かつ高収率で工業的有利に目的と
する５−アミノ−２−フェニル−３（２Ｈ）−ピリダジ
ノンを得ることができた。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、低血圧治療薬であ
るメチル硫酸アメジニウムの原料として有用な５−アミ
ノ-２−フェニル-３（２Ｈ)−ピリダジノンの工業的に
有利な製造方法とその原料に関する。
るメチル硫酸アメジニウムの原料として有用な５−アミ
ノ-２−フェニル-３（２Ｈ)−ピリダジノンの工業的に
有利な製造方法とその原料に関する。
【０００２】
【従来の技術】低血圧治療薬、抗うつ剤として、また他
の医薬や染料の合成原料として有用なメチル硫酸アメジ
ニウムは、５−アミノ−２−フェニル−３（２Ｈ）−ピ
リダジノンとジメチル硫酸を反応させることにより得ら
れる（特公昭５４−３７２０８号）。また前記方法の出
発原料である５−アミノ−２−フェニル−３（２Ｈ）−
ピリダジノンは、４,５−ジクロロ−２−フェニル−３
（２Ｈ）−ピリダジノンをアンモニア中、加圧下に加熱
して得られる５−アミノ−４−クロロ−２−フェニル−
３（２Ｈ）−ピリダジノンを接触還元することにより得
られる（アンゲバンテ・ヘミー 77巻、282頁(1965)）。
の医薬や染料の合成原料として有用なメチル硫酸アメジ
ニウムは、５−アミノ−２−フェニル−３（２Ｈ）−ピ
リダジノンとジメチル硫酸を反応させることにより得ら
れる（特公昭５４−３７２０８号）。また前記方法の出
発原料である５−アミノ−２−フェニル−３（２Ｈ）−
ピリダジノンは、４,５−ジクロロ−２−フェニル−３
（２Ｈ）−ピリダジノンをアンモニア中、加圧下に加熱
して得られる５−アミノ−４−クロロ−２−フェニル−
３（２Ｈ）−ピリダジノンを接触還元することにより得
られる（アンゲバンテ・ヘミー 77巻、282頁(1965)）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】前記従来技術のアンモ
ニア中の反応は、加圧下で加熱するため危険が伴うう
え、反応生成物中には、目的とする５−アミノ−４−ク
ロロ−２−フェニル−３（２Ｈ）−ピリダジノンのほか
に、その異性体である４−アミノ−５−クロロ−２−フ
ェニル−３（２Ｈ）−ピリダジノンがその５分の１程度
生成してくる。したがって、余分の精製工程が必要であ
り、収率も低いなどの問題がある。
ニア中の反応は、加圧下で加熱するため危険が伴うう
え、反応生成物中には、目的とする５−アミノ−４−ク
ロロ−２−フェニル−３（２Ｈ）−ピリダジノンのほか
に、その異性体である４−アミノ−５−クロロ−２−フ
ェニル−３（２Ｈ）−ピリダジノンがその５分の１程度
生成してくる。したがって、余分の精製工程が必要であ
り、収率も低いなどの問題がある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、メチル硫
酸アメジニウムの工業的に有利な製造方法について鋭意
研究を重ねた結果、４,５−ジハロ−２−フェニル−３
（２Ｈ）−ピリダジノンにベンジルアミンを反応させる
と、極めて選択的に５−位のハロゲン原子がベンジルア
ミノ基で置換され、高収率で新規化合物、５−ベンジル
アミノ−４−ハロ−２−フェニル−３（２Ｈ）−ピリダ
ジノンが得られ、その新規化合物を還元すると４−位の
ハロゲン原子および５−位のアミノ基に結合しているベ
ンジル基が容易に水素原子と置換されて好収率で５−ア
ミノ−２−フェニル−３（２Ｈ）−ピリダジノンが得ら
れることを見出した。この知見を基にさらに研究を重
ね、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、
（１）一般式（Ｉ）
酸アメジニウムの工業的に有利な製造方法について鋭意
研究を重ねた結果、４,５−ジハロ−２−フェニル−３
（２Ｈ）−ピリダジノンにベンジルアミンを反応させる
と、極めて選択的に５−位のハロゲン原子がベンジルア
ミノ基で置換され、高収率で新規化合物、５−ベンジル
アミノ−４−ハロ−２−フェニル−３（２Ｈ）−ピリダ
ジノンが得られ、その新規化合物を還元すると４−位の
ハロゲン原子および５−位のアミノ基に結合しているベ
ンジル基が容易に水素原子と置換されて好収率で５−ア
ミノ−２−フェニル−３（２Ｈ）−ピリダジノンが得ら
れることを見出した。この知見を基にさらに研究を重
ね、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、
（１）一般式（Ｉ）
【化２】 （式中、Ｘ1およびＸ2は同一または異なるハロゲン原子
を示す。）で表される４,５−ジハロ−２−フェニル−
３−（２Ｈ）−ピリダジノンとベンジルアミンを反応さ
せ、得られた５−ベンジルアミノ−４−ハロ−２−フェ
ニル−３（２Ｈ）−ピリダジノンを還元に付す５−アミ
ノ−２−フェニル−３（２Ｈ）−ピリダジノンの製造方
法、（２）Ｘ1およびＸ2が共に塩素原子である前記
（１）記載の製造方法、（３）還元がパラジウム炭素又
はラネーニッケル触媒存在下の接触還元である前記
（１）記載の製造方法、（４）５−ベンジルアミノ−４
−ハロ−２−フェニル−３（２Ｈ）−ピリダジノン、お
よび（５）５−ベンジルアミノ−４−クロロ−２−フェ
ニル−３（２Ｈ）−ピリダジノン、である。
を示す。）で表される４,５−ジハロ−２−フェニル−
３−（２Ｈ）−ピリダジノンとベンジルアミンを反応さ
せ、得られた５−ベンジルアミノ−４−ハロ−２−フェ
ニル−３（２Ｈ）−ピリダジノンを還元に付す５−アミ
ノ−２−フェニル−３（２Ｈ）−ピリダジノンの製造方
法、（２）Ｘ1およびＸ2が共に塩素原子である前記
（１）記載の製造方法、（３）還元がパラジウム炭素又
はラネーニッケル触媒存在下の接触還元である前記
（１）記載の製造方法、（４）５−ベンジルアミノ−４
−ハロ−２−フェニル−３（２Ｈ）−ピリダジノン、お
よび（５）５−ベンジルアミノ−４−クロロ−２−フェ
ニル−３（２Ｈ）−ピリダジノン、である。
【０００５】
【発明の実施の形態】前記一般式（Ｉ）において、Ｘ1
およびＸ2で示されるハロゲン原子としては、たとえば
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素があげられるが、Ｘ1およ
びＸ2が共に塩素である場合が、目的物の工業的製造上
有利である。本発明における、一般式（Ｉ）で示される
化合物とベンジルアミンとの反応は、通常前者１モルに
対し、後者を１〜５モル、好ましくは１〜３モル程度使
用する。反応に用いる溶媒は本発明の反応を妨げるよう
なものでなければ、どのようなものでもよいが、たとえ
ばメタノール、エタノールなどのアルコール類、ジエチ
ルエーテル、ジオキサンなどのエーテル類、ｎ−ヘキサ
ン、ベンゼンなどの石油系溶媒またはそれらの適宜の混
合物を用いることができる。反応温度は通常０〜８０
℃、好ましくは、１０〜７０℃であり、反応時間は１〜
２０時間、好ましくは、３〜１５時間程度である。この
反応により得られる５−ベンジルアミノ−４−ハロ−２
−フェニル−３（２Ｈ）−ピリダジノンは文献未載の新
規化合物であり、反応混合物のまま次の工程の原料とし
て用いてもよく、また必要により単離精製して次の工程
に供してもよい。還元は自体公知の還元法を採用するこ
とができるが、それらの中では接触還元が本発明の目的
のために好適である。接触還元は、例えば、水素ガス雰
囲気下、水、メタノール、エタノールなどのアルコール
類、ジエチルエーテル、ジオキサンなどのエーテル類、
ｎ−ヘキサン、ベンゼンなどの石油系溶媒またはそれら
の混合溶媒中、５−ベンジルアミノ−４−ハロ−２−フ
ェニル−３（２Ｈ）−ピリダジノンを、触媒量のたとえ
ばパラジウム炭素やラネー・ニッケルの存在下、２０〜
６０℃で３〜３０時間撹拌すると目的とする５−アミノ
−２−フェニル−３（２Ｈ）−ピリダジノンが好収率で
得られる。
およびＸ2で示されるハロゲン原子としては、たとえば
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素があげられるが、Ｘ1およ
びＸ2が共に塩素である場合が、目的物の工業的製造上
有利である。本発明における、一般式（Ｉ）で示される
化合物とベンジルアミンとの反応は、通常前者１モルに
対し、後者を１〜５モル、好ましくは１〜３モル程度使
用する。反応に用いる溶媒は本発明の反応を妨げるよう
なものでなければ、どのようなものでもよいが、たとえ
ばメタノール、エタノールなどのアルコール類、ジエチ
ルエーテル、ジオキサンなどのエーテル類、ｎ−ヘキサ
ン、ベンゼンなどの石油系溶媒またはそれらの適宜の混
合物を用いることができる。反応温度は通常０〜８０
℃、好ましくは、１０〜７０℃であり、反応時間は１〜
２０時間、好ましくは、３〜１５時間程度である。この
反応により得られる５−ベンジルアミノ−４−ハロ−２
−フェニル−３（２Ｈ）−ピリダジノンは文献未載の新
規化合物であり、反応混合物のまま次の工程の原料とし
て用いてもよく、また必要により単離精製して次の工程
に供してもよい。還元は自体公知の還元法を採用するこ
とができるが、それらの中では接触還元が本発明の目的
のために好適である。接触還元は、例えば、水素ガス雰
囲気下、水、メタノール、エタノールなどのアルコール
類、ジエチルエーテル、ジオキサンなどのエーテル類、
ｎ−ヘキサン、ベンゼンなどの石油系溶媒またはそれら
の混合溶媒中、５−ベンジルアミノ−４−ハロ−２−フ
ェニル−３（２Ｈ）−ピリダジノンを、触媒量のたとえ
ばパラジウム炭素やラネー・ニッケルの存在下、２０〜
６０℃で３〜３０時間撹拌すると目的とする５−アミノ
−２−フェニル−３（２Ｈ）−ピリダジノンが好収率で
得られる。
【０００６】
【実施例】以下に実施例を挙げて本発明を詳細に説明す
るが、本発明はこれらによって限定されるものではな
い。 実施例１ ４,５−ジクロロ−２−フェニル−３（２Ｈ）−ピリダ
ジノン１２０.５ｇ及びベンジルアミン１１２ｇをメタ
ノール５６０ｍｌに溶かし、これを撹拌しながら６時間
加熱還流した。反応液を水冷し室温下で一夜放置した。
析出した結晶を濾取し、水洗、乾燥後さらに酢酸エチル
で洗浄して５−ベンジルアミノ−４−クロロ−２−フェ
ニル−３（２Ｈ）−ピリダジノンの無色結晶を１３９ｇ
（収率８９％）得た。 融点 １７０〜１７１℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ（ppm）＝4.64（2H,d,J=6.6Hz,CH2）, 7.0■7.8(11H,
m,Phe-H,NH), 7.94(1H,s,6-CH) MASS m/z＝３１１ なお、原料の４,５−ジクロロ−２−フェニル−３（２
Ｈ）−ピリダジノンは、文献（Dury, K., Angew. Chem.
77, 282（1965））記載の方法に従って製造した。
るが、本発明はこれらによって限定されるものではな
い。 実施例１ ４,５−ジクロロ−２−フェニル−３（２Ｈ）−ピリダ
ジノン１２０.５ｇ及びベンジルアミン１１２ｇをメタ
ノール５６０ｍｌに溶かし、これを撹拌しながら６時間
加熱還流した。反応液を水冷し室温下で一夜放置した。
析出した結晶を濾取し、水洗、乾燥後さらに酢酸エチル
で洗浄して５−ベンジルアミノ−４−クロロ−２−フェ
ニル−３（２Ｈ）−ピリダジノンの無色結晶を１３９ｇ
（収率８９％）得た。 融点 １７０〜１７１℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ（ppm）＝4.64（2H,d,J=6.6Hz,CH2）, 7.0■7.8(11H,
m,Phe-H,NH), 7.94(1H,s,6-CH) MASS m/z＝３１１ なお、原料の４,５−ジクロロ−２−フェニル−３（２
Ｈ）−ピリダジノンは、文献（Dury, K., Angew. Chem.
77, 282（1965））記載の方法に従って製造した。
【０００７】実施例２ ５−ベンジルアミノ−４−クロロ−２−フェニル−３
（２Ｈ）−ピリダジノン５０ｇ、メタノール５４０ｍ
ｌ、水３４ｍｌ、濃塩酸３.７ｇ及び１０％パラジウム
炭素１１ｇの混合物を４０℃で撹拌しながら水素ガスを
通じた。原料が消失したことを確認した後、水酸化ナト
リウムを加えてアルカリ性とし、さらに水素ガスを通じ
た。反応液を濾過して濾液を減圧濃縮した後、水を加え
てかきまぜ、析出した結晶を濾取し乾燥して５−アミノ
−２−フェニル−３（２Ｈ）−ピリダジノンの無色結晶
を２６.５ｇ（収率８８％）を得た。 融点 ２０６〜２０８℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ（ppm）＝5.64（1H,d,J=2.6Hz,4-CH）, 6.62(2H,s,NH
2), 7.3■7.6(5H,m,Phe-H), 7.62(1H,d,J=2.6Hz,6-CH) MASS m/z＝１８７
（２Ｈ）−ピリダジノン５０ｇ、メタノール５４０ｍ
ｌ、水３４ｍｌ、濃塩酸３.７ｇ及び１０％パラジウム
炭素１１ｇの混合物を４０℃で撹拌しながら水素ガスを
通じた。原料が消失したことを確認した後、水酸化ナト
リウムを加えてアルカリ性とし、さらに水素ガスを通じ
た。反応液を濾過して濾液を減圧濃縮した後、水を加え
てかきまぜ、析出した結晶を濾取し乾燥して５−アミノ
−２−フェニル−３（２Ｈ）−ピリダジノンの無色結晶
を２６.５ｇ（収率８８％）を得た。 融点 ２０６〜２０８℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ（ppm）＝5.64（1H,d,J=2.6Hz,4-CH）, 6.62(2H,s,NH
2), 7.3■7.6(5H,m,Phe-H), 7.62(1H,d,J=2.6Hz,6-CH) MASS m/z＝１８７
【０００８】実施例３ 実施例２で用いた試薬中、濃塩酸３.７ｇを使わなかっ
たほかは実施例２と同様にして５−アミノ−２−フェニ
ル−３（２Ｈ）−ピリダジノンの無色結晶を２７.３ｇ
（収率９１％）得た。 融点 ２０６〜２０８℃ MASS m／z＝１８７
たほかは実施例２と同様にして５−アミノ−２−フェニ
ル−３（２Ｈ）−ピリダジノンの無色結晶を２７.３ｇ
（収率９１％）得た。 融点 ２０６〜２０８℃ MASS m／z＝１８７
【０００９】実施例３ ５−ベンジルアミノ−４−クロロ−２−フェニル−３
（２Ｈ）−ピリダジノン６０ｇ、メタノール６００ｍ
ｌ、水９ｍｌ、酢酸ナトリウム１４.２ｇ及び１０％パ
ラジウム炭素９ｇの混合物を５０℃で撹拌しながら、水
素ガスを通じた。原料が消失したことを確認した後、反
応液を濾過して濾液を減圧濃縮した後、水を加えてかき
まぜ析出した結晶を濾取し、乾燥して５−アミノ−２−
フェニル−３（２Ｈ）−ピリダジノンの無色結晶を２
６.８ｇ（収率８９％）得た。 融点 ２０６〜２０８℃ MASS m／z＝１８７
（２Ｈ）−ピリダジノン６０ｇ、メタノール６００ｍ
ｌ、水９ｍｌ、酢酸ナトリウム１４.２ｇ及び１０％パ
ラジウム炭素９ｇの混合物を５０℃で撹拌しながら、水
素ガスを通じた。原料が消失したことを確認した後、反
応液を濾過して濾液を減圧濃縮した後、水を加えてかき
まぜ析出した結晶を濾取し、乾燥して５−アミノ−２−
フェニル−３（２Ｈ）−ピリダジノンの無色結晶を２
６.８ｇ（収率８９％）得た。 融点 ２０６〜２０８℃ MASS m／z＝１８７
【００１０】
【発明の効果】本発明によれば、低血圧治療薬であるメ
チル硫酸アメジニウムの原料となる５−アミノ−２−フ
ェニル−３（２Ｈ）−ピリダジノンを異性体の副生なく
安全且つ高収率で工業的有利に製造することができる。
チル硫酸アメジニウムの原料となる５−アミノ−２−フ
ェニル−３（２Ｈ）−ピリダジノンを異性体の副生なく
安全且つ高収率で工業的有利に製造することができる。
Claims (5)
- 【請求項１】一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｘ1およびＸ2は同一または異なるハロゲン原子
を示す。）で表される４,５−ジハロ−２−フェニル−
３（２Ｈ）−ピリダジノンとベンジルアミンを反応さ
せ、得られた５−ベンジルアミノ−４−ハロ−２−フェ
ニル−３（２Ｈ）−ピリダジノンを還元に付す５−アミ
ノ−２−フェニル−３（２Ｈ）−ピリダジノンの製造方
法。 - 【請求項２】Ｘ1およびＸ2が共に塩素原子である請求項
１記載の製造方法。 - 【請求項３】還元がパラジウム炭素又はラネーニッケル
触媒存在下の接触還元である請求項１記載の製造方法。 - 【請求項４】５−ベンジルアミノ−４−ハロ−２−フェ
ニル−３（２Ｈ）−ピリダジノン。 - 【請求項５】５−ベンジルアミノ−４−クロロ−２−フ
ェニル−３（２Ｈ）−ピリダジノン。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1806298A JPH11209349A (ja) | 1998-01-14 | 1998-01-14 | ３（２ｈ）−ピリダジノン誘導体の製造方法およびその原料 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1806298A JPH11209349A (ja) | 1998-01-14 | 1998-01-14 | ３（２ｈ）−ピリダジノン誘導体の製造方法およびその原料 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11209349A true JPH11209349A (ja) | 1999-08-03 |
Family
ID=11961211
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1806298A Pending JPH11209349A (ja) | 1998-01-14 | 1998-01-14 | ３（２ｈ）−ピリダジノン誘導体の製造方法およびその原料 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH11209349A (ja) |
-
1998
- 1998-01-14 JP JP1806298A patent/JPH11209349A/ja active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPWO2006016510A1 (ja) | ２−アミノ−５−ヨード安息香酸の製造方法 | |
| KR101653025B1 (ko) | 2-아미노-4-트리플루오로메틸피리딘류의 제조 방법 | |
| JPH11209349A (ja) | ３（２ｈ）−ピリダジノン誘導体の製造方法およびその原料 | |
| JP3831954B2 (ja) | ４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの製法 | |
| JP4712320B2 (ja) | ２−オキソ−１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサンの製造方法 | |
| KR101004133B1 (ko) | 아세틸렌 화합물의 제조방법 | |
| JPH0558985A (ja) | シアノグアニジン誘導体の製造法 | |
| JP5279449B2 (ja) | ５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル｝−２，４−チアゾリジンジオン塩酸塩の製造方法 | |
| JP4257409B2 (ja) | アザフラーレン２量体の製造方法 | |
| US5399768A (en) | Process for the preparation of diaminoresorcinol | |
| JPH07316137A (ja) | （ヘキサヒドロ−１−メチル−１ｈ−アゼピン−４−イル）−ヒドラジン又はその塩の製造方法 | |
| WO2005063678A1 (ja) | フェニル酢酸誘導体の製造方法 | |
| KR100766615B1 (ko) | 4-히드록시카바졸의 제조방법 | |
| JPH1180047A (ja) | ４，４’−ビスクロロメチルビフェニルの製造法 | |
| JPH1112238A (ja) | １−（β−ヒドロキシエチル）−２，５−ジアミノベンゼン又はその塩の製造法 | |
| JPS6356218B2 (ja) | ||
| JPH0859652A (ja) | チオフェン−２、５−ジカルボン酸およびそのジクロリドの製造方法 | |
| JP4561197B2 (ja) | ５−（４−テトラヒドロピラニル）ヒダントインの製法及びその中間体 | |
| JPS6136244A (ja) | ２，４，６−トリフルオロ安息香酸の製造方法 | |
| JP2872444B2 (ja) | 銅化合物含有ビス（４−アミノフェニル）スルホン系化合物の精製方法 | |
| KR100539725B1 (ko) | 피롤의 새로운 알킬화 반응 | |
| JPS5832861A (ja) | ２−置換アミノ−４−クロロ−チオフエノ−ル誘導体及びその製造方法 | |
| JPH10251234A (ja) | イミダゾリジンオキシド化合物およびその製造方法 | |
| JPH05117214A (ja) | ジフエニルアミン誘導体の製造法 | |
| JPH08113554A (ja) | ２−インダニルメチルアミンの製造法並びにｎ−ベンジル−ｎ−（２−インダニルメチル）アミン及びその製造法 |