JPH0285242A - ３―（４―フルオロフエノキシ）プロピオニトリルの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、式（１） で表わされる３−（４−フルオロフェノキシ）プロピオ
ニトリルの製造法に関する。

該化合物（１１は、式（Ｉ［） で表わされる６−フルオロ−４−クロマノンの合成中間
体として有用なものである。

６−フルオロ−４−クロマノン（ＩＤは、強いアルドー
スリダクターゼ阻害活性を有し、糖尿病合併症の新規治
療薬として期待されている（Ｓ）−２，３ジヒドロ−６
−フルオロ−スピロ（４Ｈ−１−ベンゾピラン−４，４
′−イミダゾリジン）−２’、５’−ジオ７（ＶＳＡＮ
：ソルビ＝ル（ｓｏｒｂｉｎｉｌ））、式（［［Ｉ） の合成中間体として重要な化合物であり、シアン化ナト
リウム及び炭酸アンモニウム存在下、加熱反応する、い
わゆるＢｕｃｈｅｒｅｒ合成により容易に（ｉｔｓ　）
　−２，３−ジヒドロ−６−フルオロ−スピロ（４１−
Ｉ−１−ベンゾピラン−４，４′−イミダゾリジン）　
−２’、５’−ジオンに誘導することができる。

３−（４−フルオロフェノキシ）プロピオニトリルは、
この６−フルオロ−４−クロマノンの製造中間体として
有用ｆ４化合物である。

（従来の技術） 従来、６−フルオロ−４−クロマノン（…）の製造法と
しては、次式に示す如く、４−フルオロフェノールと３
−クロロプロピオン酸とを、水酸化ナトリウム存在下、
いわゆるＷｉｌｌｉａｍｓｏｎ　合成して３−（４−フ
ルオロフェノキシ）プロピオン酸（ＩＶ）を形成せしめ
た後、このものをポＩＪ　ＩＪン酸中で加温することに
より６−フルオロ−４−クロマノン（１）を製造する方
法が知られている（米国特許筒４１１７２３０号、同第
４１３０７１４号）。

また、アルカリ金属炭酸塩存在下、ｐ−フルオロフェノ
ールとハロゲン化ニトリルを同様ニＷｉｌｌｉや）Ｔ１
５　ｏ　ｎ合成する、４−フルオロフエノキシアルキル
ニｌ−ＩＪルの合成法も知られている（米国特許筒３，
４６７．６９２）。

Ｆ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　Ｆ（発明が解決しようとする課題） しかしながら、前者の方法では、例えば４−フルオロフ
ェノールカラの５−（４−フルオロフェノキシ）プロピ
オン酸（ＩＶ）の合成において、３−クロロプロピオン
酸の３−ヒドロキシプロピオン酸への分解副反応が優先
するため、エーテル結合形成が妨げられ、大過剰の３−
クロルプロピオン酸を用いてもなお、化合物側の合成収
率は極めて低（（Ｊ、Ａｍｅｒ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、
８１．９４（１９５９））、高価な４−フルオロフェノ
ールを出発原料として使用することを考慮すれば、６−
フルオロ−４−クロマノン（Ｉｆ）の工業的製造法とし
ては必ずしも有効な方法とは言い難い。また、後者のハ
ロゲン化ニトリルを用いる場合も大過剰のハロゲン化ニ
トリルを用いても同様の理由で合成収率は低く必ずしも
有効な合成法とはいいにくい。

そこで本発明者らは、経済的で、操作性及び安全性に優
れた６−フルオロ−４−クロマノン（■）の中間体の工
業的な新規製造法を確立すべく鋭意検討した結果、４−
フルオロフェノールにアクリロニｌ−ＩＪルを触媒とし
て３級アミンの存在下作用させる、いわゆるシアノエチ
ル化反応によりエーテル結合を効果的に形成せしめて、
５−（４−フルオロフェノキシ）プロピオニトリル（１
）を得ることができることを見出し、本発明を完成した
。（１）はポリリン酸中などで６−フルオロ−４−クロ
マンイミン（Ｖ）とした後、加水分解を行なうか、ある
いは化合物（１１を酸加水分解して３−（４−フルオロ
フェノキシ）プロピオン酸（ＩＶ）とした後、これをポ
リリン酸の如き鉱酸中、脱水閉環反応することにより効
率的に６−フルオロ−４−クロマノン（■）が合成でき
る。

拍 （課題を解決するための手段） 従来、フェノール類とアクリロニトリルとのシアノエチ
ル化反応は、“トリトンＢ（水酸化トリノチルベンジル
アンモニウム）、金属ナトリウム、ナトリウムメトキシ
ドなどの強塩基存在下（Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、９２
０（１９４５）；　Ｊ。

Ａｍｅ　ｒ　、　ｃｈ　ｅｍ、Ｓ　ｏ　ｃ、、７０．５
９９（１９４８）Ｂｕｌｌ、Ｓｏｃ、ｃｈｉｍ、Ｆｒａ
ｎｃｅ　　１２８８（１９５７）など）や銅化合物存在
下（米国特許第２９７４１６０号）あるいは、無水塩化
アルミニウムー乾燥Ｉ−Ｉ　Ｃｌ存在下に行なう（−Ｊ
、Ｏｒｇ。

Ｃｈｅｍ、、　２２．１２６４（１９５７））などの種
々の方法が用いられていたが、安全性の問題、金属触媒
の回収の困難さなどの問題点があった。

本発明者らは、４−フルオロフェノールとアクリロニト
リルとのシアンエチル化反応１こ有効な触媒の探索を、
上記触媒を含め、種々の化合物について検討した結果、
銅化合物なかでも水酸化第２銅や酢酸銅−水和物などが
触媒として優れていることを見い出すとともに、従来報
告例の無い有機アミンとりわけトリエチルアミンの如き
第３級アミンが本反応に特異的に有効な触媒となり得る
ことを見い出しも、更１こ、こうして得られる３−（４
−フルオロフェノキシ）プロピオニトリル（１）の６−
フルオロ−４−クロマノン（ＩＩ）合成への効率的す利
用方法を確立した。以下に本発明を具体的に説明する。

本発明方法を実施するにあたり、まず、４−フルオロフ
ェノールとアクリロニトリルを適当な触媒の存在下、シ
アノエチル化反応させエーテル結合を形成せしめる。触
媒としては、水酸化第２銅、酢酸銅、酢酸銅−水和物、
炭酸銅、酸化第２銅などの銅化合物及び銅粉末、あるい
はトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリーｎ−ブ
チルアミン、トリーｎ−オクチルアミン、ジメチルシク
ロヘキシルアミンなどの第３級アミン、更には水酸化カ
ルシウム、水酸化バリウム、水酸化亜鉛などが有効であ
るが、反応収率、反応後の触媒除去など後処理の操作性
及び経済性を考慮すれば、工業的規模の生産においては
、トリエチルアミンの如き第３級アミンの使用が望まし
い。

本反応の条件は、使用する触媒の種類により変化するの
で一律に規定することはできないが、般に触媒は４−フ
ルオロフェノールに対して０．０１倍モル量以上、好ま
しくは０．１〜０５倍モル量程度使用する。またアクリ
ロニトリルは、４−フルオロフェノールに対して過剰量
用いる方が好結果を与えるが、通常２〜３倍モル量で充
分である。

反応は通常アクリロニトリルを溶媒を兼ねて使用するが
、必要とあらばベンゼン、トルエンなどの非極性溶媒や
水、エタノールなどの極性溶媒を使用することもできる
。反応温度はアクリロニトリルを溶媒とする場合、還流
温度程度が望ましく、この場合、反応は６〜１６時間で
ほぼ完結するが、還流温度以下であると反応速度が低下
し、反応完結までには更に長時間必要となる。反応終了
後、使用した過剰のアクリロニＩ−ＩＪル、溶媒、第３
級アミンならびに若干の未反応の４−フルオロフェノー
ルは減圧蒸留で除くことができるが、固体触媒を使用し
た場合は、それをＰ別するなどの操作が必要となる。こ
のようにして１尋られた３−（４フルオロフエノキシ）
プロピオニトリル（１）は、そのまま次の反応に使用す
ることもできるが、更に適当な濃度の水酸化ナトリウム
水溶液で洗浄するなどすれば、はぼ純粋な３−（４−フ
ルオロフェノキシ）プロピオニトリル（１）を高収率で
単離することも可能である。

３−（４−フルオロフェノキシ）プロピオニトリル（１
）を６−フルオロ−４−クロマノン（Ｉｔ）に誘導する
には、２通りの方法が可能である。

（［Ｙ） すなわち、上記の式に示す通り、３−（４−フルオロフ
ェノキシ）プロピオニトリルＣＩ）を閉環反応に付して
、６−フルオロ−４−クロマンイミン（Ｖ）を形成せし
め、ついでこれを加水分解して６−フルオロ−４−クロ
マノン（旧とする方法と、化合物（Ｉ）を加水分解して
３−（４−フルオロフエノキシ）プロピオン酸（ＩＶ）
とした後、これを脱水環化させて６−フルオロ−４−ク
ロマノン（ｎ）とする方法の２種の方法を採用すること
ができる。前者の方法においては、３−（４−フルオロ
フェノキシ）プロピオニトリル（１）をポリリン酸中、
１４０°Ｃ以上の高温、好ましくは約１７０°Ｃにて１
５分間程度撹拌することにより６−フルオロ−４−クロ
マンイミン（Ｖ）を形成せしめた後、反応混合物を氷水
中に注ぎ入れて化合物（ｖ）を加水分解し、６−フルオ
ロ−４−クロマノン（Ｉ［）へ導く。この方法は、工程
も短かく簡潔であるが、副反応による着色を伴いやすい
。後者の方法においては、３−（４−フルオロフェノキ
シ）プロピオニトリル（１）を酸加水分解して、まず３
−（４−フルオロフェノキシ）プロピオン酸α）へ導く
。この際、使用しつる酸としては、塩酸、臭化水素酸、
硫酸などを挙げることができる。加水分解の反応速度を
増すため高濃度の臭化水素酸−や硫酸を用いると、それ
ぞれエーテル結合の開裂、芳香環のスルホン化など好ま
しくない副反応を伴う傾向があるが、塩酸の場合は。

こうした副反応は全く認められない。反応速度および反
応収率を考慮すれば、濃塩酸を使用するのが好ましく、
この場合、化合物（１）を濃塩酸巾約１０時間還流する
ことにより、定量的な収率で化合物Ｗ）が得られる。

次に、３−（４−フルオロフェノキシ）プロピオン酸Ｇ
Ｖ）の６−フルオロ−４−クロマノン（ＩＩ）への環化
誘導は、化合物（ＩＶ）をポＩＪ　ＩＪン酸中、１００
°Ｃにて１０分間撹拌して化合物（旧を得る公知の方法
（米国特許筒４，１１７，２３０号、同第４，１３０，
７１４号）や化合物ＣＩ）を濃硫酸中、室温で１時間撹
拌するなどの方法により良好な収率で行なうことができ
る。これら酸加水分解および閉環反応の条件を整えれば
、はぼ定量的な収率で３−（４−フルオロフェノキシ）
プロピオニトリル（Ｉ）カラ６−フルオロ−４−クロマ
ノン（ＩＩ）を得ることも可能である。

（実施例） 以下に実施例をあげて本発明を説明する。本発明は、も
とよりこれに限定されるものではない。

実施例１ ４−フルオロフェノール１１．２ｆ、アクリロニトリル
２６．５ｆ、水酸化第２銅４．９ｇからなる混合液を撹
拌しつつ、８時間還流した後、減圧下でアクリロニトリ
ル及び４−フルオロフェノールを除いた。得られた残物
をエーテルで希釈し、固形物をＰ別した後、エーテル層
を１０％水酸化ナトリウム水溶液、ついで２Ｎ塩酸で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。エーテルを留
去すると３−（４−フルオロフェノキシ）プロピオニト
リルの無色液体１４．０２ｇを得た（収率８５％）。

ＩＲ（Ｃ１ｎ　）、２２５０，１５００，１２５０゜１
２００．８３０，７４０ ’Ｉ−Ｉ　ＮＭＲ（ＣＤＣ６３，δ）ニア、１３〜６．
６７　（ｍ、　　４Ｈ）、　　４．１３（ｔ、　　２Ｈ
）、　　２．８０（ｔ、　２Ｉ（）元素分析値： Ｃ９１（８ＦＮＯとして計算値 Ｃ：６４．４５％、Ｈ：　４．８８％、Ｎ：８．４８％ 実測値　　Ｃ：６５．２７％、Ｈ：　５．０１％、Ｎ：
８．６０％ 実施例２ ４−フルオロフェノール１１．２Ｆ、　　アクリロニト
リル１０．６＆、Ｉ−リエチルアミン２．０２ｇからな
る混合液を撹拌しつつ１６時間還流した後、減圧下でア
クリロニトリル、トリエチルアミン、４−フルオロフェ
ノールを除いた。得られた残物をエーテルで希釈し、１
０％水酸化すｌ−ＩＪウム水溶液、ついで２Ｎ塩酸で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。エーテルを留
去すると３−（４−フルオロフェノキシ）プロピオニト
リルの無色液体１１．５１１を得た（収率７０％）。

実施例３ ４−フルオロフェノール１．１２ｆ、アクリロニトリル
２．６５ｇ及び触媒の混合物を、アクリロニトリルの還
流温度にて１０時間撹拌下反応した。

反応後、３−（４−フルオロフェノキシ）プロピオニト
リルの４−フルオロフェノールに対する生成収率をＧＬ
Ｏにて分析し、以下の結果を得た。

（ＧＬＣ：日立０６３型ガスクロマトグラフ：カラム、
ＦＡＬ−Ｍ（ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂ　Ｗ（ＡＬ（ＤＭＣ
Ｓ　）Ｉ−１３１’０４．　３＋＋ｔｍＸ　１　ｍ　）
（以下余白） ＊　６０°Ｃオートクレーブ中にて反応＊＊　　Ｃｙｃ
ｌｏｈｅｘｙｌ　　ｄｉｍｅｔｈｙｌ　　ａｍｉｎｅ参
考例７ ３−（４−フルオロフェノキン）プロピオニトリル４５
．５０ダと１２Ｎ塩酸の混合液を約１２０°Ｃにて１０
時間撹拌した。冷麦、酢酸エチル−水（こ分配した後、
酢酸エチル層を分離し、無水硫酸マグネシウムで脱水し
た。酢酸エチルを留去すると３−（４−フルオロフェノ
キシ）プロピオン酸の白色結晶５０．７０　’ｌが？Ｕ
られた。

ｍｐ　８４〜８５°Ｃ（文献値８６°Ｃ）なお、■几、
’ＨＮＭｌｌは４−フルオロフェノールと３−クロロプ
ロピオン酸から、公知の方法で合成した標品と一致した
。

参考例２ ３−４４−フルオロフェノキン）プロピオン酸３０．０
１　（Ｉ　Ｂ　３．０ｍ　　ｍｏｌ）と濃硫酸１８０．
ｖ／の混合物を室温で１時間撹拌した後、氷７００ｙ中
に注ぎ入れると直ちに白色結晶が析出した。この白色結
晶をＰ取、水洗した後、空気乾燥した。

これをエタノールから再結晶し、６〜フルオロ４−クロ
マノンの白色結晶２０．５５！Ｖを得た（収率７６％）
。

ｍｐ　１１３〜１１５°Ｃ（文献値１１４〜１１６°Ｃ
）参考例３ ３−（４−フルオロフェノキシ）プロピオニトリル２．
００ｇと８５％硫酸４０ｇの混合物を９０°Ｃにて１０
時間撹拌した。冷麦、適当量の氷水に注ぎ、酢酸エチル
で抽出し、酢酸エチル層を２０％水酸化す）　ＩＪウム
水溶液で中和した後、無水硫酸マグネシウムで脱水した
。酢酸エチルを留去すると、６−フルオロ−４−クロマ
ノンの白色結晶８６１ｍｇを得た（収率４３％）。

ｍｐ　１１３〜１１５°Ｃ（文献値１１４〜１１６°Ｃ
）参考例４ ３−（４−フルオロフェノキシ）プロピオニトリル５．
Ｏｙを１００°Ｃに加温したポリリン酸５０ｙ中に加え
、撹拌しつつ約１０分間で反応温度を１７０°Ｃまで上
昇させた。さらに、そのまま約１０分間撹拌を続けた後
、反応昆合物を氷水２００ｍｅ中に注ぎ入れ、約１時間
撹拌した。これを酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を
２０％水酸化すトリウム水溶液、ついで水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで脱水した。酢酸エチルを留去して
６−フルオロ−４−クロマノンの褐色結晶１．６２　ｆ
ｊを得た（収率３２％）。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）４−フルオロフェノールとアクリロニトリルを第
   ３級アミン存在下に反応させることを特徴とする、式（
   I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で表わされる３−（４−フルオロフェノキシ）プロピオ
   ニトリルの製造法。