JPH0250104B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、式（） で表わされる３−（４−フルオロフエノキシ）プ
ロピオニトリルの製造法に関する。 該化合物（）は、式（） で表わされる６−フルオロ−４−クロマノンの合
成中間体として有用なものである。 ６−フルオロ−４−クロマノン（）は、強い
アルド−スリダクターゼ阻害活性を有し、糖尿病
合併症の新規治療薬として期待されている（Ｓ）
−２，３−ジヒドロ−６−フルオロ−スピロ
〔4H−１−ベンゾピラン−４，4′−イミダゾリジ
ン〕−2′，5′−ジオン〔VSAN：ソルビニル
（sorbinil）〕、式（） の合成中間体として重要な化合物であり、シアン
化ナトリウム及び炭酸アンモニウム存在下、加熱
反応する、いわゆるBucherer合成により容易に
（RS）−２，３−ジヒドロ−６−フルオロ−スピ
ロ〔4H−１−ベンゾピラン−４，4′−イミダゾ
リジン〕−2′，5′ジオンに誘導することができる。
３−（４−フルオロフエノキシ）プロピオニトリ
ルは、この６−フルオロ−４−クロマノンの製造
中間体として有効な化合物である。 （従来の技術） 従来、６−フルオロ−４−クロマノン（）の
製造法としては、次式に示す如く、４−フルオロ
フエノールと３−クロロプロピオン酸とを、水酸
化ナトリウム存在下、いわゆるWilliamson合成
して３−（４−フルオロフエノキシ）プロピオン
酸（）を形成せしめた後、このものをポリリン
酸中で加温することにより６−フルオロ−４−ク
ロマノン（）を製造する方法が知られている
（米国特許第4117230号、同第4130714号）。 また、アルカリ金属炭酸塩存在下、Ｐ−フルオ
ロフエノールとハロゲン化ニトリルを同様に
Williamson合成する、４−フルオロフエノキシ
アルキルニトリルの合成法も知られている（米国
特許第3467692）。 （発明が解決しようとする課題） しかしながら、前者の方法では、例えば４−フ
ルオロフエノールからの３−（４−フルオロフエ
ノキシ）プロピオン酸（）の合成において、３
−クロロプロピオン酸の３−ヒドロキシプロピオ
ン酸への分解副反応が優先するため、エーテル結
合形成が防げられ、大過剰の３−クロルプロピオ
ン酸を用いてもなお、化合物（）の合成収率は
極めて低く〔J.Amer.Chem.Voc.、81，94
（1959）〕、高価な４−フルオロフエノールを出発
原料として使用することを考慮すれば、６−フル
オロ−４−クロマノン（）の工業的製造法とし
ては必ずしも有効な方法とは言い難い。また、後
者のハロゲン化ニトリルを用いる場合も大過剰の
ハロゲン化ニトリルを用いても同様の理由で合成
収率は低く必ずしも有効な合成法とはいいにく
い。 そこで本発明者らは、経済的で、操作性及び安
全性に優れた６−フルオロ−４−クロマノン
（）の中間体の工業的な新規製造法を確立すべ
く鋭意検討した結果、４−フルオロフエノールに
アクリロニトリルを触媒として３級アミンの存在
下作用させる、いわゆるシアノエチル化反応によ
りエーテル結合を効果的に形成せしめて、３−
（４−フルオロフエノキシ）プロピオニトリル
（）を得ることできることを見出し、本発明を
形成した。（）はポリリン酸中などで６−フル
オロ−４−クロマンイミン（）とした後、加水
分解を行なうか、あるいは化合物（）を酸加水
分解して３−（４−フルオロフエノキシ）プロピ
オン酸（）とした後、これをポリリン酸の如き
鉱酸中、脱水閉環反応することにより効率的に６
−フルオロ−４−クロマノン（）が合成でき
る。 （課題を解決するための手段） 従来、フエノール類とアクリロニトリルとのシ
アノエチル化反応は、トリトンＢ（水酸化トリメ
チルベンジルアンモニウム）、金属ナトリウム、
ナトリウムメトキシドなどの強塩基存在下（J.
Chem.Soc.，920（1945）；J.Amer.Chem.Soc.、
70、599（1948）；Bull.Soc.Chim.France1288
（1957）など）や銅化合物存在下（米国特許第
2974160号）あるいは、無水塩化アルミニウム−
乾燥HCl存在下に行なう〔J.Org.Chem.、22、
1264（1957）〕などの種々の方法が用いられていた
が、安全性の問題、金属触媒の回収の困難さなど
の問題点があつた。 本発明者らは、４−フルオロフエノールとアク
リロニトリルとのシアノエチル化反応に有効な触
媒の探索を、上記触媒を含め、種々の化合物につ
いて検討した結果、銅化合物なかでも水酸化第２
銅や酢酸銅一水和物などが触媒として優れている
ことを見い出すとともに、従来報告例の無い有機
アミンとりわけトリエチルアミンの如き第３級ア
ミンが本反応に特異的に有効な触媒となり得るこ
とを見い出した。更に、こうして得られる３−
（４−フルオロフエノキシ）プロピオニトリル
（）の６−フルオロ−４−クロマノン（）合
成への効率的な利用方法を確立した。以下に本発
明を具体的に説明する。 本発明方法を実施するにあたり、まず、４−フ
ルオロフエノールとアクリロニトリルを適当な触
媒の存在下、シアノエチル化反応させエーテル結
合を形成せしめる。触媒としては、水酸化第２
銅、酢酸銅、酢酸銅一水和物、炭酸銅、酸化第２
銅などの銅化合物及び銅粉末、あるいはトリメチ
ルアミン、トリエチルアミン、トリ−ｎ−ブチル
アミン、トリ−ｎ−オクチルアミン、ジメチルシ
クロヘキシルアミンなどの第３級アミン、更には
水酸化カルシウム、水酸化バリウム、水酸化亜鉛
などが有効であるが、反応収率、反応後の触媒除
去など後処理の操作性及び経済性を考慮すれば、
工業的規模の生産においては、トリエチルアミン
の如き第３級アミンの使用が望ましい。 本反応の条件は、使用する触媒の種類により変
化するので一律に規定することはできないが、一
般に触媒は４−フルオロフエノールに対して0.01
倍モル量以上、好ましくは0.1〜0.5倍モル量程度
使用する。またアクリロニトリルは、４−フルオ
ロフエノールに対して過剰量用いる方が好結果を
与えるが、通常２〜３倍モル量で充分である。反
応は通常アクリロニトリルを溶媒を兼ねて使用す
るが、必要とあらばベンゼン、トルエンなどの非
極性溶媒や水、エタノールなどの極性溶媒を使用
することもできる。反応温度はアクリロニトリル
を溶媒とする場合、還流温度程度が望ましく、こ
の場合、反応は６〜16時間でほぼ完結するが、還
流温度以下であると反応速度が低下し、反応完結
までには更に長時間必要となる。反応終了後、使
用した過剰のアクリロニトリル、溶媒、第３級ア
ミンならびに若干の未反応の４−フルオロフエノ
ールは減圧蒸留で除くことができるが、固体触媒
を使用した場合は、それを別するなどの操作が
必要となる。このようにして得られた３−（４−
フルオロフエノキシ）プロピオニトリル（）
は、そのまま次の反応に使用することもできる
が、更に適当な濃度の水酸化ナトリウム水溶液で
洗浄するなどすれば、ほぼ純粋な３−（４−フル
オロフエノキシ）プロピオニトリル（）を高収
率で単離することも可能である。 ３−（４−フルオロフエノキシ）プロピオニト
リル（）を６−フルオロ−４−クロマノン
（）に誘導するには、２通りの方法が可能であ
る。 すなわち、上記の式に示す通り、３−（４−フ
ルオロフエノキシ）プロピオニトリル（）を閉
環反応に付して、６−フルオロ−４−クロマンイ
ミン（）を形成せしめ、ついでこれを加水分解
して６−フルオロ−４−クロマノン（）とする
方法と、化合物（）を加水分解して３−（４−
フルオロフエノキシ）プロピオン酸（）とした
後、これを脱水環化させて６−フルオロ−４−ク
ロマノン（）とする方法の２種の方法を採用す
ることができる。前者の方法においては、３−
（４−フルオロフエノキシ）プロピオニトリル
（）をポリリン酸中、140℃以上の高温、好まし
くは約170℃にて15分間程度攪拌することにより
６−フルオロ−４−クロマンイミン（）を形成
せしめた後、反応混合物を氷水中に注ぎ入れて化
合物（）を加水分解し、６−フルオロ−４−ク
ロマノン（）へ導く。この方法は、工程も短か
く簡潔であるが、副反応による着色を伴いやす
い。後者の方法においては、３−（４−フルオロ
フエノキシ）プロピオニトリル（）を酸加水分
解して、まず３−（４−フルオロフエノキシ）プ
ロピオン酸（）へ導く。この際、使用しうる酸
としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸などを挙げる
ことができる。加水分解の反応速度を増すため高
濃度の臭化水素酸や硫酸を用いると、それぞれエ
ーテル結合の開裂、芳香環のスルホン化など好ま
しくない副反応を伴う傾向があるが、塩酸の場合
は、こうした副反応は全く認められない。反応速
度および反応収率を考慮すれば、濃塩酸を使用す
るのが好ましく、この場合、化合物（）を濃塩
酸中約10間還流することにより、定量的な収率で
化合物（）が得られる。 次に、３−（４−フルオロフエノキシ）プロピ
オン酸（）の６−フルオロ−４−クロマノン
（）への環化誘導は、化合物（）をポリリン
酸中、100℃にて10分間攪拌して化合物（）を
得る公知の方法（米国特許第4117230号、同第
4130714号）や化合物（）を濃硫酸中、室温で
１時間攪拌するなどの方法により良好な収率で行
なうことができる。これら酸化水分解および閉環
反応の条件を整えれば、ほぼ定量的な収率で３−
（４−フルオロフエノキシ）プロピオニトリル
（）から６−フルオロ−４−クロマノン（）
を得ることも可能である。 （実施例） 以下に実施例をあげて本発明を説明する。本発
明は、もとよりこれに限定されるものではない。 実施例 １ ４−フルオロフエノール11.2ｇ、アクリロニト
リル26.5ｇ、水酸化第２銅4.9ｇからなる混合液
を攪拌しつつ、８時間還流した後、減圧下でアク
リロニトリル及び４−フルオロフエノールを除い
た。得られた残物をエーテルで希釈し、固形物を
別した後、エーテル層を10％水酸化ナトリウム
水溶液、ついで2N塩酸で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで脱水した。エーテルを除去すると３−
（４−フルオロフエノキシ）プロピオニトリルの
無色液体14.02ｇを得た（収率85％）。 IR（cm^-1）：2250，1500，1250，1200，830，
740 ¹HNMR（CDC₃，δ）：7.13〜6.67（ｍ，4H），
4.13（ｔ，2H），2.80（ｔ，2H） 元素分析値： C₉H₈FNOとして計算値 Ｃ：64.45％、Ｈ：4.88％、Ｎ：8.48％ 実側値 Ｃ：65.27％、Ｈ：5.01％、Ｎ：8.60％ 実施例 ２ ４−フルオロフエノール11.2ｇ、アクリロニト
リル10.6ｇ、トリエチルアミン2.02ｇからなる混
合液を攪拌しつつ16時間還流した後、減圧下でア
クリロニトリル、トリエチルアミン、４−フルオ
ロフエノールを除いた。得られた残物をエーテル
で希釈し、10％水酸化ナトリウム水溶液、ついで
2N塩酸で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水
した。エーテルを留去すると３−（４−フルオロ
フエノキシ）プロピオニトリルのム無色液体
11.51ｇを得た（収率70％）。 実施例 ３ ４−フルオロフエノール1.12ｇ、アクリロニト
リル2.65ｇ及び触媒の混合物を、アクリロニトリ
ルの還流温度にて10時間攪拌下反応した。反応
後、３−（４−フルオロフエノキシ）プロピオニ
トリルの４−フルオロフエノールに対する生成収
率をGLCにて分析し、以下の結果を得た。
（GLC：日立063型ガスクロマトグラフ：カラム、
FAL−Ｍ（chromosorb Ｗ（AM−DMCS）
H₃PO₄，３mm×１ｍ） 【表】 【表】 参考例 １ ３−（４−フルオロフエノキシ）プロピオニト
リル45.50ｇと12N塩酸の混合液を約120℃にて10
時間攪拌した。冷後、酢酸エチルー水に分配した
後、酢酸エチル層を分離し、無水硫酸マグネシウ
ムで脱水した。酢酸エチルを留去すると３−（４
−フルオロフエノキシ）プロピオン酸の白色結晶
50.70ｇが得られた。 mp 84〜85℃（文献値86℃） なお、IR、¹H NMRは４−フルオロフエノー
ルと３−クロロプロピオン酸から、公知の方法で
合成した標品と一致した。 参考例 ２ ３−（４−ルオロフエノキシ）プロピオン酸
30.0ｇ（163.0m mol）と濃硫酸180mlの混合物を
室温で１時間攪拌した後、氷700ｇ中に注ぎ入れ
ると直ちに白色結晶が析出した。この白色結晶を
取、水洗した後、空気乾燥した。これをエタノ
ールから再結晶し、６−フルオロ−４−クロマノ
ンの白色結晶20.55ｇを得た（収率76％）。 mp 113〜115℃（文献値114〜116℃） 参考例 ３ ３−（４−フルオロフエノキシ）プロピオニト
リル2.00ｇと85％硫酸40ｇの混合物を90℃にて10
時間攪拌した。冷後、適当量の氷水に注ぎ、酢酸
エチルで抽出し、酢酸エチル層を20％水酸化ナト
リウム水溶液で中和した後、無水硫酸マグネシウ
ムで脱水した。酢酸エチルを留去すると、６−フ
ルオロ−４−クロマノンの白色結晶861mgを得た
（収率43％）。 mp 113〜115℃（文献値114〜116℃） 参考例 ４ ３−（４−フルオロフエノキシ）プロピオニト
リル5.0ｇを100℃に加温したポリリン酸50ｇ中に
加え、攪拌しつつ約10分間で反応温度を170℃ま
で上昇させた。さらに、そのまま約10分間攪拌を
続けた後、反応混合物を氷水200ml中に注ぎ入れ、
約１時間攪拌した。これを酢酸エチルで抽出し、
酢酸エチル層を20％水酸化ナトリウム水溶液、つ
いで水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し
た。酢酸エチルを留去して６−フルオロ−４−ク
ロマノンの褐色結晶1.62ｇを得た（収率32％）。 mp 112〜114℃（文献値114〜116℃）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ４−フルオロフエノールとアクリロニトリル
   を第３級アミン存在下に反応させることを特徴と
   する、式（） で表わされる３−（４−フルオロフエノキシ）プ
   ロピオニトリルの製造法。