KR20030029055A - 2,2-디메틸-5-(4-클로로벤질)시클로펜타논의 제조 방법 및이를 위해 유용한 중간체 - Google Patents

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바스프 악티엔게젤샤프트
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Abstract

본 발명에서는, 이소부티로니트릴을 비극성 용매 중에서 제1 염기의 존재하에 1-브로모-3-클로로프로판과 반응시켜 5-클로로-2,2-디메틸펜탄니트릴을 얻고; 상기 5-클로로-2,2-디메틸펜탄니트릴을 상 전이 촉매의 존재하에 시아니드-전달 시약으로 처리하여 2,2-디메틸아디포니트릴을 형성하고; 상기 2,2-디메틸아디포니트릴을 제2 염기의 존재하에 비극성 용매 중에서 고리화시켜 3,3-디메틸-2-아미노-1-시아노시클로펜텐을 얻고; 상기 3,3-디메틸-2-아미노-1-시아노시클로펜텐을 산의 존재하에 가수분해시켜 5-시아노-2,2-디메틸시클로펜타논을 얻고; 상기 5-시아노-2,2-디메틸시클로펜타논을 제3 염기의 존재하에 극성 비양성자성 용매 중에서 4-클로로벤질 클로라이드로 처리하여 5-(4-클로로벤질)-5-시아노-2,2-디메틸시클로펜타논을 형성하고; 상기 5-(4-클로로벤질)-5-시아노-2,2-디메틸시클로펜타논을 산의 존재하에 가수분해시켜 목적하는 5-(4-클로로벤질)-2,2-디메틸시클로펜타논을 얻는 것을 포함하는, 하기 화학식 I의 2,2-디메틸-5-(4-클로로벤질)시클로펜타논의 제조 방법, 및 5-(4-클로로벤질)-5-시아노-2,2-디메틸시클로펜타논 화합물을 제공한다.
<화학식 I>

Description

2,2-디메틸-5-(4-클로로벤질)시클로펜타논의 제조 방법 및 이를 위해 유용한 중간체 {A Process for the Preparation of 2,2-Dimethyl-5-(4-Chlorobenzyl)Cyclopentanone and an Intermediate Useful Therefor}
본 출원은 35 U.S.C. 119(e)법하에서 2000년 6월 12일에 출원된 미국 가출원 60/210,768호의 권익을 청구한다.
항진균제인 메트코나졸의 제조에 있어서 주요 중간체인 2,2-디메틸-5-(4-클로로벤질)시클로펜타논의 제조 방법이 미국 특허 제5,028,254호 및 동 제4,938,792호에 기재되어 있다. 메트코나졸은 수많은 중요한 농경 작물을 손상시키는 식물병원성 진균에 의해 야기되는 폭넓은 잎 질병의 방제에 매우 효과적이다. 메트코나졸을 제조하는 효과적인 대안 방법이 이러한 유용한 항진균제의 유용성을 향상시키는 데 기여한다. 상기한 방법들이 공지되어 있지만, 상기 방법들은 중간체인 2,2-디메틸-5-(4-클로로벤질)시클로펜타논의 제조를 위해 극저온 조건을 필요로한다.
따라서, 보다 효율적이고 환경상 양호한 새롭고 개선된 2,2-디메틸-5-(4-클로로벤질)시클로펜타논의 제조 방법이 계속해서 연구되고 있다.
<발명이 이루고자 하는 기술적 과제>
본 발명의 목적은 2,2-디메틸-5-(4-클로로벤질)시클로펜타논의 개선된 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 메트코나졸의 개선된 제조에 유용한 5-(4-클로로벤질)-5-시아노-2,2-디메틸시클로펜타논의 화합물을 제공하는 것이다.
<발명의 개요>
(a) 제1 염기의 존재하에 비극성 용매 중 약 15 내지 65 ℃의 온도에서 이소부티로니트릴을 1-브로모-3-클로로프로판과 반응시켜 5-클로로-2,2-디메틸펜탄니트릴을 얻는 단계;
(b) 상기 5-클로로-2,2-디메틸펜탄니트릴을 상 전이 촉매의 존재하에 시아니드-전달 시약으로 처리하여 2,2-디메틸아디포니트릴을 형성하는 단계;
(c) 상기 2,2-디메틸아디포니트릴을 제2 염기의 존재하에 비극성 용매 중에서 고리화시켜 3,3-디메틸-2-아미노-1-시아노시클로펜텐을 얻는 단계;
(d) 상기 3,3-디메틸-2-아미노-1-시아노시클로펜텐을 산의 존재하에 가수분해시켜 5-시아노-2,2-디메틸시클로펜타논을 얻는 단계;
(e) 상기 5-시아노-2,2-디메틸시클로펜타논을 제3 염기의 존재하에 극성 비양성자성 용매 중에서 4-클로로벤질 클로라이드로 처리하여 5-(4-클로로벤질)-5-시아노-2,2-디메틸시클로펜타논을 형성하는 단계; 및
(f) 상기 5-(4-클로로벤질)-5-시아노-2,2-디메틸시클로펜타논을 산의 존재하에 가수분해시켜 표적 화합물인 5-(4-클로로벤질)-2,2-디메틸시클로펜타논을 얻는 단계
를 포함하는, 하기 화학식 I의 2,2-디메틸-5-(4-클로로벤질)시클로펜타논의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 또한 5-(4-클로로벤질)-5-시아노-2,2-디메틸시클로펜타논 화합물을 제공한다.
이소부티로니트릴을 1-브로모-3-클로로프로판으로 알킬화시키기 위해 이전에 기재된 조건들은 극성 용매 및 -78 ℃의 반응 온도의 사용을 요구한다 [S. S. Kulp, V. B. Fish 및 N. R. Easton,Can. J. Chem.,1965, 43, 2512; M. N. Romanelli, F. Gaultiere, R. Mannhold 및 A. Chiarini,Farmaco,1989, 44, 449]. 이러한 온도 요건은 대규모 제조시 용이하게 달성될 수 있는 것이 아니다. 놀랍게도, 본 발명에 와서야 비극성 용매 중 리튬 비스(트리메틸실릴아미드) 또는 리튬 디메틸아미드와 같은 염기의 존재하에 이소부티로니트릴의 알킬화가 최대 65 ℃까지의 온도에서 수행될 때 고수율로 진행되어 보다 효율적이고 효과적인 제조 방법이 가능하다는 것을 알아내었다.
이롭게도, 본 발명은 항진균제인 메트코나졸의 제조에 있어서 주요 중간체인 5-(4-클로로벤질)-2,2-디메틸시클로펜타논의 효과적이며 실용적인 제조 방법을 제공한다.
본 발명에 따르면, 이소부티로니트릴 (III)을 비극성 용매 중에서 제1 염기의 존재하에 1몰 당량 이상의 1-브로모-3-클로로프로판으로 알킬화시켜 5-클로로-2,2-디메틸펜탄니트릴 (IV)을 얻고; 상기 5-클로로-2,2-디메틸펜탄니트릴 (IV)을 상 전이 촉매(Ptc)의 존재하에 시아니드-전달 시약으로 처리하여 2,2-디메틸아디포니트릴 (V)을 얻고; 상기 2,2-디메틸아디포니트릴 (V)을 제2 염기의 존재하에 비극성 용매 중에서 고리화시켜 3,3-디메틸-2-아미노-1-시아노시클로펜텐을 형성한다. 이롭게도, 이렇게 형성된 3,3-디메틸-2-아미노-1-시아노시클로펜텐 (VI)을 단리 또는 정제 없이 산 가수분해시켜 5-시아노-2,2-디메틸시클로펜타논 (VII)을 형성한다. 이어서, 상기 시클로펜타논 (VII)을 제3 염기의 존재하에 극성 비양성자성 용매 중에서 4-클로로벤질 클로라이드로 알킬화시켜 중간체인 5-(4-클로로벤질)-5-시아노-2,2-디메틸시클로펜타논 (II)를 얻는다. 마지막으로, 상기 시클로펜타논을 산으로 가수분해시켜 5-(4-클로로벤질)-2,2-디메틸시클로펜타논 (I)을 제공한다. 이 방법이 하기 반응식 I로 설명된다.
본 발명의 방법에서 사용하기에 적합한 비극성 용매는 본질적으로 수분을 함유하지 않는 용매, 예컨대 방향족 탄화수소류 (예, 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 나프탈렌 등, 바람직하게는 톨루엔), 할로겐화 방향족 탄화수소류 (예, 클로로벤젠, 디클로로벤젠 등), 탄화수소류 (예, 펜탄, 헥산 등), 할로겐화 탄화수소류 (예, 클로로포름, 염화메틸렌, 디클로로에탄 등), 또는 임의의 통상적인, 바람직하게는 수불혼화성의 유기 비극성 용매이다.
본 발명의 방법에 사용하기에 적합한 바람직한 비극성 용매는 탄화수소류 및 방향족 탄화수소류, 예컨대 헥산, 헵탄, 톨루엔, 에틸벤젠 등이다.
본 발명의 방법에 사용하기에 적합한 극성 비양성자성 용매는 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르 등이다.
본 발명의 방법에 사용하기에 적합한 바람직한 극성 비양성자성 용매는 디메틸포름아미드 및 디메틸술폭시드이다.
본 발명의 방법에서 제1 염기로 사용하기에 적합한 염기는 알칼리 금속 아미드류, 예컨대 리튬 아미드, 리튬 디메틸아미드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 마그네시오클로로디에틸아미드 (Et2NMgCl), 바람직하게는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 또는 리튬 아미드이다.
본 발명의 방법에서 제2 염기로 사용하기에 적합한 염기는 알칼리 금속 알콕시드류, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 C1-C4알콕시드, 바람직하게는 나트륨 t-부톡시드이다.
본 발명의 방법에서 제3 염기로 사용하기에 적합한 염기는 알칼리 금속 수소화물, 예컨대 나트륨, 칼륨 또는 리튬 수소화물, 바람직하게는 나트륨 수소화물이다.
염기는 촉매량 내지 과량, 예컨대 10 몰% 내지 4.0 몰 과량으로 존재할 수 있다.
본 발명의 방법에서 사용하기에 적합한 산에는 HCl, HBr 또는 H2SO4, 바람직하게는 H2SO4와 같은 강한 광물산이 포함된다.
촉매화란 용어는 염기가 전체 반응에 의해 변하지 않고 남아 있는 경우 염기의 존재하에서 반응 속도를 증진시키는 것을 말한다. 상 전이 촉매는 유기-물의 2상계의 계면을 가로질로 반응물의 전이를 용이하게 하여 상기 계에서의 반응 속도를 증진시키는 화합물이다.
본 발명의 방법에서 사용하기에 적합한 상 전이 촉매는 황산 수소 테트라부틸암모늄, 브롬화 테트라부틸암모늄, 염화 벤질트리에틸암모늄 등, 바람직하게는 황산 수소 테트라부틸암모늄이다.
실제의 실행에 있어서는, 이소부티로니트릴 (III)을 비극성 용매, 바람직하게는 탄화수소, 보다 바람직하게는 헥산 중에서 제1 염기, 바람직하게는 알칼리 금속 아미드, 보다 바람직하게는 리튬 비스(트리메틸실릴아미드) 또는 리튬 디메틸아미드의 존재하에 1몰 당량 이상의 1-브로모-3-클로로프로판으로 알킬화시켜 5-클로로-2,2-디메틸펜탄니트릴 (IV)을 얻고; 상기 5-클로로-2,2-디메틸펜탄니트릴 (IV)을 상 전이 촉매, 바람직하게는 황산 수소 테트라부틸암모늄의 존재하에 시아니드-전달 시약, 바람직하게는 알칼리 금속 시아니드, 보다 바람직하게는 나트륨 시아니드로 처리하여 2,2-디메틸아디포니트릴 (V)을 얻고; 상기 2,2-디메틸아디포니트릴 (V)을 제2 염기, 바람직하게는 알칼리 금속 알콕시드, 보다 바람직하게는 나트륨 t-부톡시드의 존재하에 비극성 용매, 바람직하게는 방향족 탄화수소, 보다 바람직하게는 톨루엔 중에서 고리화시고, 이렇게 형성된 3,3-디메틸-2-아미노-1-시아노시클로펜텐 (VI)을 이롭게도 단리 또는 정제 없이 산 가수분해, 바람직하게는 강한 광물산, 보다 바람직하게는 황산으로 가수분해시켜 5-시아노-2,2-디메틸시클로펜타논 (VII)을 형성할 수 있고; 상기 시클로펜타논 (VII)을 제3 염기, 바람직하게는 알칼리 금속 수소화물, 보다 바람직하게는 나트륨 수소화물의 존재하에 극성 비양성자성 용매, 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드 중에서 4-클로로벤질 클로라이드로 알킬화하여 중간체 화합물인 5-(4-클로로벤질)-5-시아노-2,2-디메틸시클로펜타논 (II)를 얻고; 상기 화합물을 산, 바람직하게는 강한 광물산, 보다 바람직하게는 황산으로 가수분해시켜 표적 생성물인 5-(4-클로로벤질)-2,2-디메틸시클로펜타논 (I)을 제공한다.
본 발명의 명확한 이해를 위해, 이하에 실시예가 설명된다. 이들 실시예는 단지 예시를 위한 것이며, 본 발명의 범주 및 기본 원리를 어떤식으로든 제한하려는 것으로 이해되어서는 않된다.
실시예 1
5-클로로-2,2-디메틸펜탄니트릴의 제조
a) 리늄 비스(트리메틸실릴아미드) 방법
헥산 중의 리튬 비스(트리메틸실릴아미드) (200 ml, 0.20 몰)의 교반되는 1M 용액에 이소부티로니트릴 (13.8 g, 0.20 몰) 및 1-브로모-3-클로로프로판 (34.5 g, 0.22 몰)을 연속해서 첨가하고, 69 ℃에서 2 시간 동안 교반시키고, 물로 켄칭시켰다. 상들을 분리하고, 유기상을 진공하에 농축시켜 기체 크로마토그래피에 의해 확인된 표제 생성물을 38.9 g의 오일로 얻었다 (순도 64%, 수율 85.7%).
b) 리튬 디메틸아미드 방법
헥산 중의 리튬 디메틸아미드 (7.3 g, 0.143 몰)의 현탁액에 이소부티로니트릴 (9.9 g, 0.143 몰)을 적가하였다. 얻어진 음이온 용액을 5 내지 10 ℃에서 헥산 중의 1-브로모-3-클로로프로판 (24.8 g, 0.16 몰)의 용액에 첨가하고, 실온으로 가온하고, 물로 켄칭시켰다. 상들을 분리하고, 유기상을 진공하에 농축시켜 기체 크로마토그래피에 의해 확인된 표제 생성물을 19.0 g의 황색 오일로 얻었다 (순도 80%, 수율 90.9%).
실시예 2
2,2-디메틸아디포니트릴의 제조
물 중의 5-클로로-2,2-디메틸펜탄니트릴 (145.6 g, 1 몰), 나트륨 시아니드 (98.0 g, 2 몰) 및 황산 수소 테트라부틸암모늄 (10.2 g, 0.03 몰)의 혼합물을 100 ℃에서 2 시간 동안 교반시키고, 실온으로 냉각하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출물을 수집하고, 물로 세척하고, 진공하에 농축시켜 갈색 오일을 얻었다. 이 오일을 증류 (0.2 torr, 90 ℃)시켜 기체 크로마토그래피에 의해 확인된 표제 생성물을 123.7 g의 무색 오일로 얻었다 (순도 94.9%, 수율 91%).
실시예 3
5-시아노-2,2-디메틸시클로펜타논의 제조
톨루엔 중의 칼륨 t-부톡시드 (60.2 g, 0.54 몰)의 현탁액을 80 ℃에서 2,2-디메틸아디포니트릴 (120.7 g, 0.87 몰)로 처리하고, 2 시간 동안 교반시키고, 30 ℃ 미만으로 냉각하고, 물로 켄칭시켰다. 상들을 분리하고, 유기상을 3N 염산과 함께 교반시키고 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 오일을 얻고, 이 오일을 2회 증류 (2 torr, 150 ℃)시켜 기체 크로마토그래피에 의해 확인된 표제 생성물을 65.7 g의 무색 오일로 얻었다 (순도 98.5%, 수율 55%).
실시예 4
5-(4-클로로벤질)-5-시아노-2,2-디메틸시클로펜타논의 제조
질소하 디메틸포름아미드 중의 나트륨 수소화물 (12.7 g, 0.31 몰)의 60% 광유 현탁액을 얼음조 온도에서 50분에 걸쳐 시아노-2,2-디메틸시클로펜타논으로 처리한 후, 4-클로로-벤질 클로라이드 (50.2 g, 0.31 몰) 용액으로 30분간 처리하고,5 시간 동안 교반시키고, 물로 켄칭시켰다. 얻어진 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 추출물을 수집하고, 물로 세척하고, 진공하에 농축시켜 고상 잔류물을 얻었다. 이 잔류물을 헥산으로 처리하여 기체 크로마토그래피에 의해 확인된 표제 생성물을 59.3 g의 백색 결정으로 얻었다 (수율 72.6%).
실시예 5
5-(4-클로로벤질)-2,2-디메틸시클로펜타논의 제조
물 중의 5-(4-클로로벤질)-5-시아노-2,2-디메틸시클로펜타논 (5.0 g, 0.02몰)의 현탁액을 황산 (50%, 25 ml)으로 처리하고, 140 ℃에서 5 시간 동안 교반시키고, 실온으로 냉각시키고, 톨루엔으로 추출하였다. 추출물을 수집하고, 물로 세척하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공하에 농축시켜 기체 크로마토그래피에 의해 확인된 표제 생성물을 5.5 g의 진한색 오일로 얻었다 (순도 76.5%, 수율 93.1%).

Claims (14)

  1. 5-(4-클로로페닐)-5-시아노-2,2-디메틸시클로펜타논의 화합물.
  2. (a) 제1 염기의 존재하에 비극성 용매 중 약 15 내지 65 ℃의 온도에서 이소부티로니트릴을 1-브로모-3-클로로프로판과 반응시켜 5-클로로-2,2-디메틸펜탄니트릴을 얻는 단계;
    (b) 상기 5-클로로-2-디메틸펜탄니트릴을 상 전이 촉매의 존재하에 시아니드-전달 시약으로 처리하여 2,2-디메틸아디포니트릴을 형성하는 단계;
    (c) 상기 2,2-디메틸아디포니트릴을 제2 염기의 존재하에 비극성 용매 중에서 고리화시켜 3,3-디메틸-2-아미노-1-시아노시클로펜텐을 얻는 단계;
    (d) 상기 3,3-디메틸-2-아미노-1-시아노시클로펜텐을 산으로 가수분해시켜 5-시아노-2,2-디메틸시클로펜타논을 얻는 단계;
    (e) 상기 5-시아노-2,2-디메틸시클로펜타논을 제3 염기의 존재하에 극성 비양성자성 용매 중에서 4-클로로벤질 클로라이드로 처리하여 5-(4-클로로벤질)-5-시아노-2,2-디메틸시클로펜타논을 형성하는 단계; 및
    (f) 상기 5-(4-클로로벤질)-5-시아노-2,2-디메틸시클로펜타논을 산의 존재하에 가수분해시켜 표적 화합물인 5-(4-클로로벤질)-2,2-디메틸시클로펜타논을 얻는 단계
    를 포함하는, 5-(4-클로로벤질)-2,2-디메틸시클로펜타논의 제조 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 제1 염기가 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 또는 리튬 아미드인 방법.
  4. 제2항에 있어서, 상기 비극성 용매가 헥산, 헵탄, 톨루엔 또는 에틸벤젠인 방법.
  5. 제2항에 있어서, 상기 제2 염기가 나트륨 t-부톡시드인 방법.
  6. 제2항에 있어서, 상기 시아니드-전달 시약이 나트륨 시아니드인 방법.
  7. 제2항에 있어서, 상기 상 전이 촉매가 황산 수소 테트라부틸암모늄인 방법.
  8. 제2항에 있어서, 상기 제3 염기가 나트륨 수소화물인 방법.
  9. 제2항에 있어서, 상기 극성 비양성자성 용매가 N,N-디메틸포름아미드인 방법.
  10. 제2항에 있어서, 상기 산이 황산인 방법.
  11. 제4항에 있어서, 제1 염기가 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 또는 리튬 아미드이고, 시아니드-전달 시약이 나트륨 시아니드인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 제2 염기가 나트륨 t-부톡시드이고, 극성 비양성자성 용매가 N,N-디메틸포름아미드인 방법.
  13. 제12항에 있어서, 제3 염기가 나트륨 수소화물인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 산이 황산인 방법.
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