CN109516960A - 一种新的制备乌拉地尔的方法 - Google Patents

一种新的制备乌拉地尔的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种盐酸乌拉地尔的新的制备方法，所述方法以3‑[4‑(2‑甲氧基苯基)哌嗪‑1‑基]丙胺和6‑氯‑1,3‑二甲基尿嘧啶为中间体制备乌拉地尔，再经成盐得到盐酸乌拉地尔。本发明所述的盐酸乌拉地尔新的制备工艺，原料结构简单、采用水做溶剂、后处理容易，产品纯度，有关物质总量小于0.3％，且收率较高，总收率大于79％，适宜工业化生产。

Description

一种新的制备乌拉地尔的方法
技术领域：
本发明涉及一种药物化合物的制备方法，特别涉及一种新的制备盐酸乌拉地尔的方法。
背景技术：
高血压是目前严重威胁人类健康的疾病之一，它是冠心病、充血性心衰和中风的主要原因，在引起的肾衰竭的病因中，高血压仅次于糖尿病。目前临床应用的高高血压根据去作用机理组要有：肾上腺素受体阻滞剂、钙拮抗剂、利尿剂等。其中以盐酸乌拉地尔为代表的新一代α-受体阻滞剂由于降压疗效确切，不良反应较少，具有一定的降血脂作用，已被临床推荐为抗血压一线药，此类药物的研究开发具有良好的社会效益和经理效益。
盐酸乌拉地尔化学名称，是一种化学合成药物，化学名称为： 6-[[3-[4-(2-甲氧苯苯基)-1-哌嗪基]-丙基]氨基]-1,3-二甲基尿嘧啶盐酸盐(1:1)，结构式为：
盐酸乌拉第尔的制备技术的关键是乌拉第尔的制备。文献报道的乌拉地尔的合成路线主要有2条。
路线1专利CN104262264，以6-(3-氯丙基)-1,3-二甲基尿嘧啶、 1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐为原料，加入大量重金属Pd盐，后处理比较繁琐，所得产品收率低；起始物料不易得，因此成本高，不适于工业生产。
路线2(Arseim Forsch Drug，1997，10:1895-187)合成路线为：化合物6-(3-(2-(2-甲氧基苯胺基)-乙氨基)-丙基)-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶与1,2-二溴乙烷反应制备乌拉地尔。该路线副反应过多，且后处理困难，废液较多，因此不适合工业化生产。
发明人对以上公开的方法进行了研究，发现这些专利的主要缺点在于：收率较低，污染较大，成本较高，大生产不易操作。
为了寻找一条环保，便于生产操作，易于后处理，且经济有效的制备方法，发明人经过深入研究，得到一种适用于工业化的的生产方法。本发明旨在提供一种更易于操作、收率更高的盐酸乌拉地尔的新的制备工艺，该制备方法所制备得到的盐酸乌拉地尔纯度较高，同时生产过程所产生的废液较少，更适合工业化生产。
发明内容：
本发明旨在提供一种更易于操作、收率更高的盐酸乌拉地尔的新的制备工艺，该制备方法所制备得到的盐酸乌拉地尔纯度较高，同时生产过程所产生的废液较少，更适合工业化生产。
本发明提供一种盐酸乌拉地尔的新的制备方法，所述方法，步骤如下：
步骤1，3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙胺和6-氯-1,3-二甲基尿嘧啶反应得到乌拉地尔；
步骤2，将乌拉地尔制备成盐酸乌拉地尔；
其中，步骤1采用水做反应溶剂；反应过程中加入碱，既可以做缚酸剂，又可作为pH调节剂，通过调节反应体系pH促使产物在水中析出。碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾等。
其中，步骤2采用无水乙醇作为溶剂；反应中滴加盐酸和乙醇的混合溶液，通过加热反应，降温析晶得到产品。
本发明所述制备方法，反应路线如下
本发明所述制备方法，其中合成原料3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1- 基]丙胺和6-氯-1,3-二甲基尿嘧啶属于现有技术，可以通过合成和购买得到，本发明原料来源：河北一品制药股份有限公司。
本发明的方法，其中，步骤1中，3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基] 丙胺和6-氯-1,3-二甲基尿嘧啶的摩尔比为1∶1～1∶10。优选的 3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙胺和6-氯-1,3-二甲基尿嘧啶的摩尔比为1∶1；
其中，步骤1中碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、无水碳酸钠、碳酸钾等。碱优选无水碳酸钠。
本发明发现，本发明的方法和现有技术中使用的方法相比，优点如下：本发明旨在提供一种更易于操作、收率更高的盐酸乌拉地尔的新的制备工艺，该制备方法所制备得到的盐酸乌拉地尔纯度较高，同时生产过程所产生的废液较少，更适合工业化生产。
以下通过实验数据进一步说明本发明的有益效果：
和最接近的现有乌拉地尔制备方法相比，有关数据如下：
文献：
(1)CN 101184711
(2)Arseim Forsch Drug，1997，10:1895-187
发明人对以上公开的方法进行了研究，发现这些专利的主要缺点在于：收率较低，污染较大，成本较高。
具体实施方式：
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实例1盐酸乌拉地尔的制备
A.乌拉地尔的制备
500ml洁净的三口反应瓶中加入3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙胺(50.00g，0.20mol)和6-氯-1,3-二甲基尿嘧啶纯化水(35.01g， 0.20mol)、氢氧化钠(24.06g，0.60mol)及纯化水(500ml)，机械搅拌，升温至60℃反应2小时，降温至室温，抽滤，滤饼于50℃鼓风干燥6小时得41.2g乌拉地尔，收率53.0％，纯度96.5％。
B.盐酸乌拉地尔的制备
500ml洁净的三口反应瓶中加入无水乙醇(200.00g)、乌拉地尔 (20.00g，0.05mol)升温至70～80℃，滴加盐酸和乙醇溶液的混合溶液(7.32g浓盐酸与8.00g无水乙醇混合)，加毕70～80℃保温搅拌 1.0h，降温至室温，抽滤，无水乙醇(40.00g)淋洗滤饼。滤饼于 50℃鼓风干燥4小时得18.30g盐酸乌拉地尔，收率83.6％，纯度 99.7％。
实例2盐酸乌拉地尔的制备
A.乌拉地尔的制备
500ml洁净的三口反应瓶中加入3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙胺(50.00g，0.20mol)和6-氯-1,3-二甲基尿嘧啶纯化水(35.01g， 0.20mol)、氢氧化钾(33.66g，0.60mol)及纯化水(500ml)，机械搅拌，升温至60℃反应2小时，降温至室温，抽滤，滤饼于50℃鼓风干燥6小时得38.9g乌拉地尔，收率50.1％，纯度95.8％。
B.盐酸乌拉地尔的制备
500ml洁净的三口反应瓶中加入无水乙醇(200.00g)、乌拉地尔 (20.00g，0.05mol)升温至70～80℃，滴加盐酸和乙醇溶液的混合溶液(7.32g浓盐酸与8.00g无水乙醇混合)，加毕70～80℃保温搅拌 1.0h，降温至室温，抽滤，无水乙醇(40.00g)淋洗滤饼。滤饼于 50℃鼓风干燥4小时得17.65g盐酸乌拉地尔，收率80.7％，纯度 99.2％。
实例3
盐酸乌拉地尔的制备
A.乌拉地尔的制备
500ml洁净的三口反应瓶中加入3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙胺(50.00g，0.20mol)和6-氯-1,3-二甲基尿嘧啶纯化水(35.01g， 0.20mol)、无水碳酸钠(63.59g，0.60mol)及纯化水(500ml)，机械搅拌，升温至60℃反应2小时，降温至室温，抽滤，滤饼于50℃鼓风干燥6小时得66.23g乌拉地尔，收率85.2％，纯度97.9％。
B.盐酸乌拉地尔的制备
500ml洁净的三口反应瓶中加入无水乙醇(400.00g)、乌拉地尔 (40.00g，0.10mol)升温至70～80℃，滴加盐酸和乙醇溶液的混合溶液(14.64g浓盐酸与16.00g无水乙醇混合)，加毕70～80℃保温搅拌1.0h，降温至室温，抽滤，无水乙醇(40.00g)淋洗滤饼。滤饼于50℃鼓风干燥4小时得39.26g盐酸乌拉地尔，收率89.7％，纯度 99.6％。
实例4
盐酸乌拉地尔的制备
A.乌拉地尔的制备
500ml洁净的三口反应瓶中加入3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙胺(50.00g，0.20mol)和6-氯-1,3-二甲基尿嘧啶纯化水(35.01g， 0.20mol)、无水碳酸钾(82.93g，0.60mol)及纯化水(500ml)，机械搅拌，升温至60℃反应2小时，降温至室温，抽滤，滤饼于50℃鼓风干燥6小时得60.17g乌拉地尔，收率77.4％，纯度97.0％。
B.盐酸乌拉地尔的制备
500ml洁净的三口反应瓶中加入无水乙醇(400.00g)、乌拉地尔 (40.00g，0.10mol)升温至70～80℃，滴加盐酸和乙醇溶液的混合溶液(14.64g浓盐酸与16.00g无水乙醇混合)，加毕70～80℃保温搅拌1.0h，降温至室温，抽滤，无水乙醇(40.00g)淋洗滤饼。滤饼于50℃鼓风干燥4小时得38.77g盐酸乌拉地尔，收率88.6％，纯度99.5％。
实例5
盐酸乌拉地尔的制备
A.乌拉地尔的制备
50L洁净的玻璃反应釜中加入3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙胺 (2.000kg，8.02mol)和6-氯-1,3-二甲基尿嘧啶纯化水(1.400kg，8.02mol)、无水碳酸钠(2.550kg，24.06mol)及纯化水(20.000kg)，搅拌，升温至60℃反应2小时，降温至室温，抽滤，滤饼于50℃鼓风干燥14小时得2.641kg乌拉地尔，收率85.0％，纯度98.3％。
B.盐酸乌拉地尔的制备
50L洁净的反应釜中加入无水乙醇(26.000kg)、乌拉地尔(2.600kg， 6.71mol)升温至70～80℃，滴加盐酸和乙醇溶液的混合溶液(0.951kg 浓盐酸与5.200kg无水乙醇混合)，加毕70～80℃保温搅拌1.0h，降温至室温，离心，无水乙醇(5.200g)淋洗滤饼。滤饼于50℃鼓风干燥8小时得2.580kg盐酸乌拉地尔，收率90.7％，纯度99.8％。
MS:[M-HCl+H]+＝388.23

Claims (9)

1.一种盐酸乌拉地尔的制备方法，其特征在于，所述方法，步骤如下：
步骤1，3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙胺和6-氯-1,3-二甲基尿嘧啶反应得到乌拉地尔；
步骤2，将乌拉地尔制备成盐酸乌拉地尔。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
其中，步骤1采用水做反应溶剂。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1在反应过程中加入碱，调节反应体系pH值，使产物在水中析出。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱选自：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中，步骤2采用无水乙醇作为溶剂；反应中滴加盐酸和乙醇的混合溶液，通过加热反应，降温析晶得到产品。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1中3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙胺和6-氯-1,3-二甲基尿嘧啶的摩尔比为1∶1～1∶10。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1中3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙胺和6-氯-1,3-二甲基尿嘧啶的摩尔比为1∶1。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述碱为无水碳酸钠。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述方法，步骤如下：
A.乌拉地尔的制备
50L洁净的玻璃反应釜中加入3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙胺(2.000kg，8.02mol)和6-氯-1,3-二甲基尿嘧啶纯化水(1.400kg，8.02mol)、无水碳酸钠(2.550kg，24.06mol)及纯化水(20.000kg)，搅拌，升温至60℃反应2小时，降温至室温，抽滤，滤饼于50℃鼓风干燥14小时得2.641kg乌拉地尔，收率85.0％，纯度98.3％；
B.盐酸乌拉地尔的制备
50L洁净的反应釜中加入无水乙醇(26.000kg)、乌拉地尔(2.600kg，6.71mol)升温至70～80℃，滴加盐酸和乙醇溶液的混合溶液(0.951kg浓盐酸与5.200kg无水乙醇混合)，加毕70～80℃保温搅拌1.0h，降温至室温，离心，无水乙醇(5.200g)淋洗滤饼。滤饼于50℃鼓风干燥8小时得2.580kg盐酸乌拉地尔。
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