CN104262264A - 一种盐酸乌拉地尔的新的制备工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种盐酸乌拉地尔的新的制备工艺，属于药物合成技术领域。所述盐酸乌拉地尔的新的制备工艺使用Pd/NHC催化体系直接催化6-(3-氯丙基)-1,3-二甲基尿嘧啶与1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐制备乌拉地尔，进一步酸化制备盐酸乌拉地尔。本发明所述的盐酸乌拉地尔新的制备工艺，原料结构简单、无需大量使用相转移催化剂、副反应少、后处理容易，产品选择性好，有关物质含量小于0.0047％，且收率较高，总收率大于58％，适宜工业化生产。

Description

一种盐酸乌拉地尔的新的制备工艺
技术领域
本发明涉及一种制备工艺，尤其涉及一种盐酸乌拉地尔的新的制备工艺，属于药物合成技术领域。
背景技术
高血压是目前严重威胁人类健康的疾病之一，它是冠心病、充血性心衰和中风的主要原因，在引起的肾衰竭的病因中，高血压仅次于糖尿病。目前，临床应用的抗高血压药根据去作用机理主要有：身上腺素受体阻滞剂、钙拮抗剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、利尿剂等。其中以盐酸乌拉地尔和哌唑嗪为代表的新一代α-受体阻滞剂由于降压疗效确切，不良反应较少，具有一定的降血脂作用，已被临床推荐为抗血压一线药，此类药物的研究开发具有良好的社会效益和经济效益。
盐酸乌拉地尔的化学名称为6-[[3-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]丙基]氨基]-1,3-二甲基-2,4(1H,3H)嘧啶二酮盐酸盐，英文名称Urapidil Hydrochloride,其化学结构式如下：
盐酸乌拉地尔属于α受体阻滞药，其结构为苯哌嗪取代的脲嘧啶衍生物。在20世纪初合成，到20世纪70年代开始上市并进入临床。近20余年来对其药效学、药动学、临床应用方面进行了大量研究。盐酸乌拉地尔首先由德国Byk Gulolen Lombery公司开发并研制成缓释胶囊和注射剂，直到近年来，国内外使用的仍是该公司生产的这两种剂型。在10余年临床应用过程中，盐酸乌拉地尔以其显著的降血压效果和独特的降血压机制，应用日趋广泛。盐酸乌拉地尔降血压的独特性在于其具有外周和中枢双重降血压作用。如中枢性降压药可乐定、甲基多巴为α受体激动药，它能通过抑制血管运动中枢使外周交感神经的功能降低而引起降压；而作为肾上腺素受体阻滞药哌唑嗪和普萘洛尔，前者为选择性阻断突触后α1受体，从而松弛血管平滑肌，产生降血压效应，后者则为β受体阻滞药。盐酸乌拉地尔不同之处在于既有阻断突触后α1受体和外周α2受体的作用，同时还可激活中枢5-羟色胺1A受体，通过降低调节中枢的交感反馈而降血压。双重降血压作用确保了其降血压的有效性。大量的临床资料表明，盐酸乌拉地尔降血压作用虽很迅速，但易于控制，具有一定的安全性。通过合理使用，不但可迅速有效地降低血压，而且低血压性休克少见，一般低血压反应易恢复，因此盐酸乌拉地尔主要用于治疗重症高血压和高血压危象及手术麻醉中血压的控制，此外，近年来不少文献报道，盐酸乌拉地尔对充血性心衰、急性左心衰有很好的疗效。
盐酸乌拉第尔的制备技术的关键是乌拉第尔的制备。文献报道的乌拉地尔的合成路线主要有3条。
路线1(Arseim Forsch Drug，1997，10:1895-187)合成路线为：化合物6-(3-(2-(2-甲氧基苯胺基)-乙氨基)-丙基)-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶与1,2-二溴乙烷反应制备乌拉地尔。该路线副反应过多，且后处理困难,因此至适合实验室制备乌拉地尔，而没有工业化生产的意义。
路线2(Arseim Forsch Drug，1997，10:1895-187)主要采用6-氯-1,3-二甲基-脲嘧啶和1-(3-胺-1-丙基)-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪反应制备乌拉地尔。该方法所需的原料结构复杂，国内没有产品供应，均需要进口，且价格昂贵。此外该路线后处理步骤繁琐，且收率不高。因此，路线2同样适合实验室制备乌拉地尔，没有工业化生产的意义。
路线3(中国医药工业杂志，2000，31(7):294-295)中的报道，以6-(3-氯丙基)-1,3-二甲基尿嘧啶、1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐为原料，水为溶剂，碳酸钠为缚酸剂，经过加热反应制备乌拉地尔，后处理采用在反应液中加水析出产品，然后经过乙醇重结晶获得乌拉地尔。路线3所用的原料在我国已经商品化生产，反应溶剂价廉易得，后处理操作简单，收率达到77％，具有工业化生产的潜力。但是，该反应为N-烷基化反应，在100℃反应温度下，较小发生副反应，而产品收率约为77％。但该方法并未提供产品的纯度，李雯等人(CN102295607A，2011-12-28.)则对于路线3加以改进。在反应过程中，并加入相转移催化剂(十六烷基三甲基溴化铵、N,N-二甲基十六烷基叔胺、PEG-400、β-环糊精等)。该方法可以高选择性、高纯度的制备乌拉地尔。但路线工艺需要大量使用相转移催化剂，特别是大量非离子表面活性剂的使用会对于水环境会造成严重的污染。
市场上近切需要开发成本可控、产品纯度高、生产过程中不产生大量废液，特别是减少或不使用相转移催化剂的乌拉地尔生产新工艺。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术之缺陷，提供一种盐酸乌拉地尔的新的制备工艺，该制备工艺具有产品选择性好、收率较高等优点，且生产中不产生大量废液，适宜工业化生产。
本发明所述技术问题是由以下技术方案实现的。
一种盐酸乌拉地尔的新的制备工艺，该制备工艺使用Pd/NHC催化体系直接催化1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐与6-(3-氯丙基)-1,3-二甲基尿嘧啶制备乌拉地尔，进一步酸化制备盐酸乌拉地尔。
上述盐酸乌拉地尔的新的制备工艺，所述1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐与6-(3-氯丙基)-1,3-二甲基尿嘧啶的摩尔比为1:1～1.3，优选1:1.1。
上述盐酸乌拉地尔的新的制备工艺，包括以下步骤：
A、氮气保护下，反应釜中，依次加入0.02mol NHC咪唑盐、0.01mol Pd盐、20L脱气反应溶剂和5.0mol碱，室温以速度120r/min搅拌反应0.5h后，加入1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐(571.8g，2.5mol)、6-(3-氯丙基)-1,3-二甲基尿嘧啶(634.4g，2.75mol)，以速度120r/min搅拌，并加热至60℃～80℃反应6h，冷却至室温后，析出固体，在真空度-0.08MPa～0.1MPa下过滤，得到粗产品，将粗产品溶于20L温度为70℃的乙醇后，趁热过滤，滤液静止过夜12h，得到白色晶体，滤饼常压过滤，在真空度-0.09MPa～0.1MPa，温度40℃下干燥6h得到产品乌拉地尔；
B、应釜中依次加入1.0mol乌拉地尔、20L混合溶剂，搅拌速度360r/min，加热回流0.5h后，缓慢向体系内通入HCl气体，当体系pH＝3.4-3.5后，趁热过滤，滤液逐渐冷却至室温后，析晶12h，真空度-0.08MPa～0.1MPa下过滤，得到盐酸乌拉地尔。
上述盐酸乌拉地尔的新的制备工艺，a步骤中，NHC咪唑盐选自1,3-双(2,6-二甲基苯基)氯化咪唑鎓盐或1,3-双(2,6-二异丙基苯基)氯化咪唑鎓盐，优选1,3-双(2,6-二异丙基苯基)氯化咪唑鎓盐。
上述盐酸乌拉地尔的新的制备工艺，a步骤中，Pd盐选自Pd(OAc)2或PdCl2，优选Pd(OAc)2。
上述盐酸乌拉地尔的新的制备工艺，a步骤中，碱选自CS2CO3、Na2CO3或K2CO3，优选K2CO3。
上述盐酸乌拉地尔的新的制备工艺，a步骤中，脱气反应溶剂选自四氢呋喃、二氧六环或甲苯，优选二氧六环。
上述盐酸乌拉地尔的新的制备工艺，b步骤中，混合溶剂由两种或三种有机溶剂以等体积比例组成，其选自甲醇/乙醇、甲醇/异丙醇、甲醇/丙酮、乙醇/异丙醇、乙醇/丙酮、甲醇/乙醇/异丙醇、甲醇/乙醇/丙酮或乙醇/异丙醇/丙酮，优选甲醇/乙醇。
上述盐酸乌拉地尔的新的制备工艺，包括如下步骤：
A、氮气保护下，50L反应釜中，依次加入1,3-双(2,6-二异丙基苯基)氯化咪唑鎓盐(8.50g，0.02mol)、Pd(OAc)2(2.25g，0.01mol)、脱气溶剂二氧六环(20L)和碳酸钾(691.1g，5.0mol)室温搅拌反应0.5h后(搅拌速度120r/min)后，加入1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐(571.8g，2.5mol)、6-(3-氯丙基)-1,3-二甲基尿嘧啶(634.4g，2.75mol)，加热反应6h(搅拌速度120r/min，加热温度80℃)，冷却至室温后，析出固体，减压过滤(真空度-0.08MPa～0.1MPa)得到粗产品，将粗产品溶于20L的热乙醇(温度70℃)后，趁热过滤，滤液静止过夜12h，得到白色晶体，滤饼常压过滤，真空干燥(真空度-0.09MPa～0.1MPa，温度40℃)6h，得到乌拉地尔803.9g，收率83.2％，熔程156-157℃；
B、50L反应釜中依次加入乌拉地尔(386.5g，1.0mol)、甲醇/乙醇混合溶剂(20L，V甲醇:V乙醇＝1:1)加热回流0.5h后(搅拌速度360r/min)，缓慢向体系内通入HCl气体，当体系pH＝3.4-3.5后，趁热过滤，滤液逐渐冷却至室温后，析晶12h，减压过滤(真空度-0.08MPa～0.1MPa)，得到盐酸乌拉地尔314.3g，结晶收率74.3％。总收率。总收率为61.8％，，有关物质含量为0.0040％。
本发明所述的盐酸乌拉地尔新的制备工艺，原料结构简单、副反应少、后处理容易，产品选择性好，收率较高，且在生产中不产生大量废液，适宜工业化生产。
附图说明
附图1是盐酸乌拉地尔的红外光谱图。
附图2是盐酸乌拉地尔的氢核磁共振谱图。
附图3是盐酸乌拉地尔的碳核磁共振谱图。
附图4是盐酸乌拉地尔的质谱图。
附图5是盐酸乌拉地尔的液相谱图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式对本发明作进一步详细说明，但这些具体实施方式不对本发明构成任何限制。
实施例1本发明所述的盐酸乌拉地尔新的制备工艺
A、氮气保护下，50L反应釜中，依次加入1,3-双(2,6-二异丙基苯基)氯化咪唑鎓盐(8.50g，0.02mol)、Pd(OAc)2(2.25g，0.01mol)、脱气溶剂二氧六环(20L)和碳酸钾(691.1g，5.0mol)室温搅拌反应0.5h后(搅拌速度120r/min)后，加入1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐(571.8g，2.5mol)、6-(3-氯丙基)-1,3-二甲基尿嘧啶(634.4g，2.75mol)，加热反应6h(搅拌速度120r/min，加热温度80℃)，冷却至室温后，析出固体，减压过滤(真空度-0.08MPa～0.1MPa)得到粗产品，将粗产品溶于20L的热乙醇(温度70℃)后，趁热过滤，滤液静止过夜12h，得到白色晶体，滤饼常压过滤，真空干燥(真空度-0.09MPa～0.1MPa，温度40℃)6h，得到乌拉地尔803.9g，收率83.2％，熔程156-157℃；
B、50L反应釜中依次加入乌拉地尔(386.5g，1.0mol)、甲醇/乙醇混合溶剂(20L，V甲醇:V乙醇＝1:1)加热回流0.5h后(搅拌速度360r/min)，缓慢向体系内通入HCl气体，当体系pH＝3.4-3.5后，趁热过滤，滤液逐渐冷却至室温后，析晶12h，减压过滤(真空度-0.08MPa～0.1MPa)，得到盐酸乌拉地尔314.3g，结晶收率74.3％。总收率。总收率为61.8％，，有关物质含量为0.0040％。
IR(cm-1):3219、3065、2932、2844、1684、1644、1606、1541、1450、1248；
1H NMR(DMSO-d6，400M):7.03-6.87(5H，m)，4.75(1H，s)，3.78(3H，s)，3.53-3.46(4H，m)，3.31(4H，s)，3.22-3.04(11H，m)，2.02-1.99(2H，m)；
13C NMR(DMSO-d6，100M):161.6、153.0、151.8、151.5、139.4、123.4、120.8、118.2、111.9、73.5、55.3、53.1、51.1、46.8、29.5、27.0、21.8；
MS:[M-HCl+H]+＝388。
实施例2本发明所述的盐酸乌拉地尔新的制备工艺
本实施例与实施例1不同之处是A步骤用PdCl2(1.77g，0.01mol)代替Pd(OAc)2(2.25g，0.01mol)，脱气溶剂四氢呋喃(20L)代替脱气溶剂二氧六环(20L)，得到乌拉地尔783.6g，收率81.1％，熔程157-158℃；B步骤用甲醇/异丙醇混合溶剂(20L，V甲醇:V异丙醇＝1:1)代替甲醇/乙醇混合溶剂(20L，V甲醇:V乙醇＝1:1)；本实施例得到盐酸乌拉地尔304.5g，结晶收率72.0％。总收率为58.4％，有关物质含量为0.0041％，光谱数据同实施例1。
实施例3本发明所述的盐酸乌拉地尔新的制备工艺
本实施例与实施例1不同之处是A步骤用PdCl2(1.77g，0.01mol)代替Pd(OAc)2(2.25g，0.01mol)，用碳酸钠(530.0g，.5.0mol)代替碳酸钾(691.1g，5.0mol)，脱气四氢呋喃(20L)代替脱气二氧六环(20L)，到乌拉地尔795.2g，收率82.3％，熔程157-158℃；B步骤用甲醇/丙酮混合溶剂(20L，V甲醇:V丙酮＝1:1)代替甲醇/乙醇混合溶剂(20L，V甲醇:V乙醇＝1:1)；本实施例得到盐酸乌拉地尔313.4g，结晶收率74.1％。总收率61.0％，有关物质含量为0.0040％，光谱数据同实施例1。
实施例4本发明所述的盐酸乌拉地尔新的制备工艺
本实施例与实施例1不同之处是A步骤用碳酸钠(530.0g，5.0mol)代替碳酸钾(691.1g，5.0mol)，脱气溶剂甲苯(20L)代替脱气溶剂二氧六环(20L)，得到乌拉地尔775.9g，收率80.3％，熔程156-157℃；B步骤用乙醇/异丙醇混合溶剂(20L，V乙醇:V异丙醇＝1:1)代替甲醇/乙醇混合溶剂(20L，V甲醇:V乙醇＝1:1)；本实施例得到盐酸乌拉地尔309.6g，结晶收率73.2％。总收率为58.8％，，有关物质含量为0.0042％，光谱数据同实施例1。
实施例5本发明所述的盐酸乌拉地尔新的制备工艺
本实施例与实施例1不同之处是A步骤用1,3-双(2,6-二甲基苯基)氯化咪唑鎓盐(6.26g，0.02mol)代替1,3-双(2,6-二异丙基苯基)氯化咪唑鎓盐(8.50g，0.02mol)；碳酸钠(530.0g，5.0mol)代替碳酸钾(691.1g，5.0mol)，6-(3-氯丙基)-1,3-二甲基尿嘧啶(692.1g，3.0mol)代替6-(3-氯丙基)-1,3-二甲基尿嘧啶(634.4g，2.75mol)，得到乌拉地尔841.6g，收率87.1％，熔程157-158℃；B步骤用乙醇/丙酮混合溶剂(20L，V乙醇:V丙酮＝1:1)代替甲醇/乙醇混合溶剂(20L，V甲醇:V乙醇＝1:1)；本实施例得到盐酸乌拉地尔296.5g，结晶收率70.1％。总收率61.1％，有关物质含量为0.0047％，光谱数据同实施例1。
实施例6本发明所述的盐酸乌拉地尔新的制备工艺
本实施例与实施例1不同之处是A步骤用1,3-双(2,6-二甲基苯基)氯化咪唑鎓盐(6.26g，0.02mol)代替1,3-双(2,6-二异丙基苯基)氯化咪唑鎓盐(8.50g，0.02mol)；PdCl2(1.77g，0.01mol)代替Pd(OAc)2(2.25g，0.01mol)；碳酸钠(530.0g，5.0mol)代替碳酸钾(691.1g，5.0mol)；脱气溶剂四氢呋喃(20L)代替脱气溶剂二氧六环(20L)，6-(3-氯丙基)-1,3-二甲基尿嘧啶(692.1g，3.0mol)代替6-(3-氯丙基)-1,3-二甲基尿嘧啶(634.4g，2.75mol)，得到乌拉地尔782.6g，收率81.0％，熔程157-158℃；B步骤用异丙醇/丙酮混合溶剂(20L，V异丙醇:V丙酮＝1:1)代替甲醇/乙醇混合溶剂(20L，V甲醇:V乙醇＝1:1)；本实施例得到盐酸乌拉地尔309.6g，结晶收率73.2％。总收率59.3％，有关物质含量为0.0041％，光谱数据同实施例1。
实施例7本发明所述的盐酸乌拉地尔新的制备工艺
本实施例与实施例1不同之处是A步骤用1,3-双(2,6-二甲基苯基)氯化咪唑鎓盐(6.26g，0.02mol)代替1,3-双(2,6-二异丙基苯基)氯化咪唑鎓盐(8.50g，0.02mol)；PdCl2(1.77g，0.01mol)代替Pd(OAc)2(2.25g，0.01mol)；碳酸铯(691.1g，5.0mol)代替碳酸钾(691.1g，5.0mol)；脱气溶剂四氢呋喃(20L)代替脱气溶剂二氧六环(20L)，6-(3-氯丙基)-1,3-二甲基尿嘧啶(576.7g，2.5mol)代替6-(3-氯丙基)-1,3-二甲基尿嘧啶(634.4g，2.75mol)，得到乌拉地尔775.9g，收率80.3％，熔程156-157℃；B步骤用甲醇/乙醇/丙酮混合溶剂(20L，V甲醇:V乙醇:V丙酮＝1:1:1)代替甲醇/乙醇混合溶剂(20L，V甲醇:V乙醇＝1:1)；本实施例得到盐酸乌拉地尔307.9g，结晶收率72.8％。总收率58.5％，有关物质含量为0.0045％，光谱数据同实施例1。
实施例8本发明所述的盐酸乌拉地尔新的制备工艺
本实施例与实施例1不同之处是A步骤用1,3-双(2,6-二甲基苯基)氯化咪唑鎓盐(6.26g，0.02mol)代替1,3-双(2,6-二异丙基苯基)氯化咪唑鎓盐(8.50g，0.02mol)；碳酸铯(691.1g，5.0mol)代替碳酸钾(691.1g，5.0mol)；脱气溶剂甲苯(20L)代替脱气溶剂二氧六环(20L)，6-(3-氯丙基)-1,3-二甲基尿嘧啶(749.7g，3.25mol)代替6-(3-氯丙基)-1,3-二甲基尿嘧啶(634.4g，2.75mol)，得到乌拉地尔800.0g，收率82.8％，熔程157-158℃；B步骤用甲醇/异丙醇/丙酮混合溶剂(20L，V甲醇:V异丙醇:V丙酮＝1:1:1)(20L，V甲醇:V乙醇:V丙酮＝1:1:1)代替甲醇/乙醇混合溶剂(20L，V甲醇:V乙醇＝1:1)；本实施例得到盐酸乌拉地尔303.7g，结晶收率71.8％。总收率59.5％，有关物质含量为0.0042％，光谱数据同实施例1。
实施例9
以未采用本发明所述技术方案作为对比例，其中对比例1采用6-(3-氯丙基)-1,3-二甲基尿嘧啶与1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐直接反应的工艺，而对比例2则是在比例1的基础上添加4％W/W的相转移催化剂-十六烷基三甲基溴化铵。
以本发明实施例作为试验例，比较对比例和本专利报道的工艺路线的反应条件，反应试剂，产品的收率和有关物质含量，结果见下表1。
表1盐酸乌拉地尔合成工艺比较试验
结果表明，本发明实施例1的样品纯度高，且收率较高。所有实施例纯度及收率均明显优于对比例，说明采用本发明所述技术有助于增强盐酸乌拉地尔的纯度和收率。

Claims (10)

1.一种盐酸乌拉地尔的新的制备工艺，其特征在于，该制备工艺使用Pd/NHC催化体系直接催化1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐与6-(3-氯丙基)-1,3-二甲基尿嘧啶制备乌拉地尔，进一步酸化制备盐酸乌拉地尔。
2.根据权利1所述盐酸乌拉地尔的新的制备工艺，其特征在于，所述1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐与6-(3-氯丙基)-1,3-二甲基尿嘧啶的摩尔比为1:1～1.3，
3.根据权利2所述盐酸乌拉地尔的新的制备工艺，其特征在于，所述1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐与6-(3-氯丙基)-1,3-二甲基尿嘧啶的摩尔比为1:1.1。
4.根据权利要求3所述的盐酸乌拉地尔的新的制备工艺，其特征在于，包括以下步骤：
A、氮气保护下，50L反应釜中，依次加入0.02mol NHC咪唑盐、0.01mol Pd盐、20L脱气反应溶剂和5.0mol碱，室温以速度120r/min搅拌反应0.5h后，加入1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐(571.8g，2.5mol)、6-(3-氯丙基)-1,3-二甲基尿嘧啶(634.4g，2.75mol)，以速度120r/min搅拌，并加热至60℃～80℃反应6h，冷却至室温后，析出固体，在真空度-0.08MPa～0.1MPa下过滤，得到粗产品，将粗产品溶于20L温度为70℃的乙醇后，趁热过滤，滤液静止过夜12h，得到白色晶体，滤饼常压过滤，在真空度-0.09MPa～0.1MPa，温度40℃下干燥6h得到产品乌拉地尔；
B、应釜中依次加入1.0mol乌拉地尔、20L混合溶剂，搅拌速度360r/min，加热回流0.5h后，缓慢向体系内通入HCl气体，当体系pH＝3.4～3.5后，趁热过滤，滤液逐渐冷却至室温后，析晶12h，真空度-0.08MPa～0.1MPa下过滤，得到盐酸乌拉地尔。
5.根据权利4所述盐酸乌拉地尔的新的制备工艺，其特征在于，a步骤中，NHC咪唑盐选自1,3-双(2,6-二甲基苯基)氯化咪唑鎓盐或1,3-双(2,6-二异丙基苯基)氯化咪唑鎓盐。
6.根据权利5所述盐酸乌拉地尔的新的制备工艺，其特征在于，a步骤中，Pd盐选自Pd(OAc)2或PdCl2。
7.根据权利6所述盐酸乌拉地尔的新的制备工艺，其特征在于，a步骤中，碱选自CS2CO3、Na2CO3或K2CO3。
8.根据权利7所述盐酸乌拉地尔的新的制备工艺，其特征在于，a步骤中，脱气反应溶剂选自四氢呋喃、二氧六环或甲苯。
9.根据权利8所述盐酸乌拉地尔的新的制备工艺，其特征在于，b步骤中，混合溶剂由两种或三种有机溶剂以等体积比例组成，其选自甲醇/乙醇、甲醇/异丙醇、甲醇/丙酮、乙醇/异丙醇、乙醇/丙酮、甲醇/乙醇/异丙醇、甲醇/乙醇/丙酮或乙醇/异丙醇/丙酮。
10.根据权利要求4所述的盐酸乌拉地尔的新的制备工艺，其特征在于，包括以下步骤：
A、氮气保护下，50L反应釜中，依次加入1,3-双(2,6-二异丙基苯基)氯化咪唑鎓盐(8.50g，0.02mol)、Pd(OAc)2(2.25g，0.01mol)、脱气溶剂二氧六环(20L)和碳酸钾(691.1g，5.0mol)室温搅拌反应0.5h后(搅拌速度120r/min)后，加入1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐(571.8g，2.5mol)、6-(3-氯丙基)-1,3-二甲基尿嘧啶(634.4g，2.75mol)，加热反应6h(搅拌速度120r/min，加热温度80℃)，冷却至室温后，析出固体，减压过滤(真空度-0.08MPa～0.1MPa)得到粗产品，将粗产品溶于20L的热乙醇(温度70℃)后，趁热过滤，滤液静止过夜12h，得到白色晶体，滤饼常压过滤，真空干燥(真空度-0.09MPa～0.1MPa，温度40℃)6h，得到乌拉地尔803.9g，收率83.2％，熔程156-157℃；
B、50L反应釜中依次加入乌拉地尔(386.5g，1.0mol)、甲醇/乙醇混合溶剂(20L，V甲醇:V乙醇＝1:1)加热回流0.5h后(搅拌速度360r/min)，缓慢向体系内通入HCl气体，当体系pH＝3.4-3.5后，趁热过滤，滤液逐渐冷却至室温后，析晶12h，减压过滤(真空度-0.08MPa～0.1MPa)，得到盐酸乌拉地尔314.3g，结晶收率74.3％。总收率。总收率为61.8％，，有关物质含量为0.0040％。
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