CN109516960B - 一种盐酸乌拉地尔的制备方法 - Google Patents

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    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms

Abstract

本发明涉及一种盐酸乌拉地尔的新的制备方法，所述方法以3‑[4‑(2‑甲氧基苯基)哌嗪‑1‑基]丙胺和6‑氯‑1,3‑二甲基尿嘧啶为中间体制备乌拉地尔，再经成盐得到盐酸乌拉地尔。本发明所述的盐酸乌拉地尔新的制备工艺，原料结构简单、采用水做溶剂、后处理容易，产品纯度，有关物质总量小于0.3％，且收率较高，总收率大于79％，适宜工业化生产。

Description

一种盐酸乌拉地尔的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种药物化合物的制备方法，特别涉及一种新的制备盐酸乌拉地尔的方法。
背景技术：
高血压是目前严重威胁人类健康的疾病之一，它是冠心病、充血性心衰和中风的主要原因，在引起的肾衰竭的病因中，高血压仅次于糖尿病。目前临床应用的高高血压根据去作用机理组要有：肾上腺素受体阻滞剂、钙拮抗剂、利尿剂等。其中以盐酸乌拉地尔为代表的新一代α-受体阻滞剂由于降压疗效确切，不良反应较少，具有一定的降血脂作用，已被临床推荐为抗血压一线药，此类药物的研究开发具有良好的社会效益和经理效益。
盐酸乌拉地尔化学名称，是一种化学合成药物，化学名称为： 6-[[3-[4-(2-甲氧苯苯基)-1-哌嗪基]-丙基]氨基]-1,3-二甲基尿嘧啶盐酸盐(1:1)，结构式为：
Figure BDA0001922882210000011
盐酸乌拉第尔的制备技术的关键是乌拉第尔的制备。文献报道的乌拉地尔的合成路线主要有2条。
路线1专利CN104262264，以6-(3-氯丙基)-1,3-二甲基尿嘧啶、 1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐为原料，加入大量重金属Pd盐，后处理比较繁琐，所得产品收率低；起始物料不易得，因此成本高，不适于工业生产。
Figure BDA0001922882210000021
路线2(Arseim Forsch Drug，1997，10:1895-187)合成路线为：化合物6-(3-(2-(2-甲氧基苯胺基)-乙氨基)-丙基)-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶与1,2-二溴乙烷反应制备乌拉地尔。该路线副反应过多，且后处理困难，废液较多，因此不适合工业化生产。
Figure BDA0001922882210000022
发明人对以上公开的方法进行了研究，发现这些专利的主要缺点在于：收率较低，污染较大，成本较高，大生产不易操作。
为了寻找一条环保，便于生产操作，易于后处理，且经济有效的制备方法，发明人经过深入研究，得到一种适用于工业化的的生产方法。本发明旨在提供一种更易于操作、收率更高的盐酸乌拉地尔的新的制备工艺，该制备方法所制备得到的盐酸乌拉地尔纯度较高，同时生产过程所产生的废液较少，更适合工业化生产。
发明内容：
本发明旨在提供一种更易于操作、收率更高的盐酸乌拉地尔的新的制备工艺，该制备方法所制备得到的盐酸乌拉地尔纯度较高，同时生产过程所产生的废液较少，更适合工业化生产。
本发明提供一种盐酸乌拉地尔的新的制备方法，所述方法，步骤如下：
步骤1，3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙胺和6-氯-1,3-二甲基尿嘧啶反应得到乌拉地尔；
步骤2，将乌拉地尔制备成盐酸乌拉地尔；
其中，步骤1采用水做反应溶剂；反应过程中加入碱，既可以做缚酸剂，又可作为pH调节剂，通过调节反应体系pH促使产物在水中析出。碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾等。
其中，步骤2采用无水乙醇作为溶剂；反应中滴加盐酸和乙醇的混合溶液，通过加热反应，降温析晶得到产品。
本发明所述制备方法，反应路线如下
Figure BDA0001922882210000031
本发明所述制备方法，其中合成原料3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1- 基]丙胺和6-氯-1,3-二甲基尿嘧啶属于现有技术，可以通过合成和购买得到，本发明原料来源：河北一品制药股份有限公司。
本发明的方法，其中，步骤1中，3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基] 丙胺和6-氯-1,3-二甲基尿嘧啶的摩尔比为1∶1～1∶10。优选的 3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙胺和6-氯-1,3-二甲基尿嘧啶的摩尔比为1∶1；
其中，步骤1中碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、无水碳酸钠、碳酸钾等。碱优选无水碳酸钠。
本发明发现，本发明的方法和现有技术中使用的方法相比，优点如下：本发明旨在提供一种更易于操作、收率更高的盐酸乌拉地尔的新的制备工艺，该制备方法所制备得到的盐酸乌拉地尔纯度较高，同时生产过程所产生的废液较少，更适合工业化生产。
以下通过实验数据进一步说明本发明的有益效果：
和最接近的现有乌拉地尔制备方法相比，有关数据如下：
Figure BDA0001922882210000041
文献：
(1)CN 101184711
(2)Arseim Forsch Drug，1997，10:1895-187
发明人对以上公开的方法进行了研究，发现这些专利的主要缺点在于：收率较低，污染较大，成本较高。
具体实施方式：
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实例1盐酸乌拉地尔的制备
A.乌拉地尔的制备
500ml洁净的三口反应瓶中加入3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙胺(50.00g，0.20mol)和6-氯-1,3-二甲基尿嘧啶纯化水(35.01g， 0.20mol)、氢氧化钠(24.06g，0.60mol)及纯化水(500ml)，机械搅拌，升温至60℃反应2小时，降温至室温，抽滤，滤饼于50℃鼓风干燥6小时得41.2g乌拉地尔，收率53.0％，纯度96.5％。
B.盐酸乌拉地尔的制备
500ml洁净的三口反应瓶中加入无水乙醇(200.00g)、乌拉地尔 (20.00g，0.05mol)升温至70～80℃，滴加盐酸和乙醇溶液的混合溶液(7.32g浓盐酸与8.00g无水乙醇混合)，加毕70～80℃保温搅拌 1.0h，降温至室温，抽滤，无水乙醇(40.00g)淋洗滤饼。滤饼于 50℃鼓风干燥4小时得18.30g盐酸乌拉地尔，收率83.6％，纯度 99.7％。
实例2盐酸乌拉地尔的制备
A.乌拉地尔的制备
500ml洁净的三口反应瓶中加入3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙胺(50.00g，0.20mol)和6-氯-1,3-二甲基尿嘧啶纯化水(35.01g， 0.20mol)、氢氧化钾(33.66g，0.60mol)及纯化水(500ml)，机械搅拌，升温至60℃反应2小时，降温至室温，抽滤，滤饼于50℃鼓风干燥6小时得38.9g乌拉地尔，收率50.1％，纯度95.8％。
B.盐酸乌拉地尔的制备
500ml洁净的三口反应瓶中加入无水乙醇(200.00g)、乌拉地尔 (20.00g，0.05mol)升温至70～80℃，滴加盐酸和乙醇溶液的混合溶液(7.32g浓盐酸与8.00g无水乙醇混合)，加毕70～80℃保温搅拌 1.0h，降温至室温，抽滤，无水乙醇(40.00g)淋洗滤饼。滤饼于 50℃鼓风干燥4小时得17.65g盐酸乌拉地尔，收率80.7％，纯度99.2％。
实例3
盐酸乌拉地尔的制备
A.乌拉地尔的制备
500ml洁净的三口反应瓶中加入3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙胺(50.00g，0.20mol)和6-氯-1,3-二甲基尿嘧啶纯化水(35.01g， 0.20mol)、无水碳酸钠(63.59g，0.60mol)及纯化水(500ml)，机械搅拌，升温至60℃反应2小时，降温至室温，抽滤，滤饼于50℃鼓风干燥6小时得66.23g乌拉地尔，收率85.2％，纯度97.9％。
B.盐酸乌拉地尔的制备
500ml洁净的三口反应瓶中加入无水乙醇(400.00g)、乌拉地尔 (40.00g，0.10mol)升温至70～80℃，滴加盐酸和乙醇溶液的混合溶液(14.64g浓盐酸与16.00g无水乙醇混合)，加毕70～80℃保温搅拌1.0h，降温至室温，抽滤，无水乙醇(40.00g)淋洗滤饼。滤饼于50℃鼓风干燥4小时得39.26g盐酸乌拉地尔，收率89.7％，纯度 99.6％。
实例4
盐酸乌拉地尔的制备
A.乌拉地尔的制备
500ml洁净的三口反应瓶中加入3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙胺(50.00g，0.20mol)和6-氯-1,3-二甲基尿嘧啶纯化水(35.01g， 0.20mol)、无水碳酸钾(82.93g，0.60mol)及纯化水(500ml)，机械搅拌，升温至60℃反应2小时，降温至室温，抽滤，滤饼于50℃鼓风干燥6小时得60.17g乌拉地尔，收率77.4％，纯度97.0％。
B.盐酸乌拉地尔的制备
500ml洁净的三口反应瓶中加入无水乙醇(400.00g)、乌拉地尔 (40.00g，0.10mol)升温至70～80℃，滴加盐酸和乙醇溶液的混合溶液(14.64g浓盐酸与16.00g无水乙醇混合)，加毕70～80℃保温搅拌1.0h，降温至室温，抽滤，无水乙醇(40.00g)淋洗滤饼。滤饼于50℃鼓风干燥4小时得38.77g盐酸乌拉地尔，收率88.6％，纯度99.5％。
实例5
盐酸乌拉地尔的制备
A.乌拉地尔的制备
50L洁净的玻璃反应釜中加入3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙胺 (2.000kg，8.02mol)和6-氯-1,3-二甲基尿嘧啶纯化水(1.400kg，8.02mol)、无水碳酸钠(2.550kg，24.06mol)及纯化水(20.000kg)，搅拌，升温至60℃反应2小时，降温至室温，抽滤，滤饼于50℃鼓风干燥14小时得2.641kg乌拉地尔，收率85.0％，纯度98.3％。
B.盐酸乌拉地尔的制备
50L洁净的反应釜中加入无水乙醇(26.000kg)、乌拉地尔(2.600kg， 6.71mol)升温至70～80℃，滴加盐酸和乙醇溶液的混合溶液(0.951kg 浓盐酸与5.200kg无水乙醇混合)，加毕70～80℃保温搅拌1.0h，降温至室温，离心，无水乙醇(5.200g)淋洗滤饼。滤饼于50℃鼓风干燥8小时得2.580kg盐酸乌拉地尔，收率90.7％，纯度99.8％。
MS:[M-HCl+H]+＝388.23 。

Claims (3)

1.一种盐酸乌拉地尔的制备方法，其特征在于，所述方法，步骤如下：
步骤1，3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙胺和6-氯-1,3-二甲基尿嘧啶反应得到乌拉地尔；
步骤2，将乌拉地尔制备成盐酸乌拉地尔；
其中，步骤1采用水做反应溶剂；反应过程中加入碱，调节反应体系pH值，使产物在水中析出；所述碱为无水碳酸钠；
其中，步骤2采用无水乙醇作为溶剂；反应中滴加盐酸和乙醇的混合溶液，通过加热反应，降温析晶得到产品；
步骤1中3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙胺和6-氯-1,3-二甲基尿嘧啶的摩尔比为1∶1～1∶10。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1中3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙胺和6-氯-1,3-二甲基尿嘧啶的摩尔比为1∶1。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述方法，步骤如下：
A．乌拉地尔的制备
50L洁净的玻璃反应釜中加入3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙胺2.000kg和6-氯-1,3-二甲基尿嘧啶纯化水1.400kg，无水碳酸钠2.550kg及纯化水20.000kg，搅拌，升温至60℃反应2小时，降温至室温，抽滤，滤饼于50℃鼓风干燥14小时得2.641kg乌拉地尔，收率85.0%，纯度98.3%；
B．盐酸乌拉地尔的制备
50L洁净的反应釜中加入无水乙醇26.000kg、乌拉地尔2.600kg，升温至70~80℃，滴加盐酸和乙醇溶液的混合溶液,所述混合溶液由0.951kg浓盐酸与5.200kg无水乙醇混合而成，加毕，70~80℃保温搅拌1.0h，降温至室温，离心，用无水乙醇5.200g淋洗滤饼，滤饼于50℃鼓风干燥8小时得2.580kg盐酸乌拉地尔。
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