KR102638538B1 - 우라피딜 제조 중간체의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 고혈압 치료제 우라피딜의 제조 중간체인 6-((3-클로로프로필)아미노)-1,3-디메틸피리미딘-2,4-(1H,3H)-디온의 제조방법에 관한 것으로서, 좀 더 상세하게 설명하자면, 6-클로로-1,3-디메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온과 3-클로로프로필아민 염산염을 정제수 용매 하에서 커플링 반응시켜서 6-((3-클로로프로필)아미노)-1,3-디메틸피리미딘-2,4-(1H,3H)-디온을 합성하는 단계를 포함하는 우라피딜의 제조 중간체의 제조방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 고혈압 치료제 우라피딜의 제조 중간체인 6-((3-클로로프로필)아미노)-1,3-디메틸피리미딘-2,4-(1H,3H)-디온의 제조방법에 관한 것으로서, 좀 더 상세하게 설명하자면, 6-클로로-1,3-디메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온과 3-클로로프로필아민 염산염을 정제수 용매 하에서 커플링 반응시켜서 6-((3-클로로프로필)아미노)-1,3-디메틸피리미딘-2,4-(1H,3H)-디온을 합성하는 단계를 포함하는 우라피딜의 제조 중간체의 제조방법에 관한 것이다.
우라피딜(urapidil)은 교감 신경을 억제하는 알파 차단제에 속하는 고혈압 치료제로서, 화학명은 ‘6-({3-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]프로필}아미노)- 1,3-디메틸-피리미딘-2,4(1H,3H)-디온’이고, 다음 [화학식 A]로 표시된다.
[화학식 A]
종래에 알려진 우라피딜의 제조방법을 살펴보면, 우선 우라피딜을 최초 개발한 독일의 Byk Gulden 사는 미국특허 US 3957786호(1976.05.18.)에서 다음 [반응식 A]와 같은 제조방법을 제시한 바 있다.
[반응식 A]
상기 [반응식 A]의 제조방법은, 출발물질인 6-클로로-1,3-디메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온을 3-아미노프로판-1-올과 반응시켜서 제1 중간체인 6-((3-히드록시프로필)아미노)-1,3-디메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온을 얻고, 상기 제1 중간체를 염화티오닐과 반응시켜서 제2 중간체인 6-((3-클로로프로필)아미노)-1,3-디메틸피리미딘-2,4-(1H,3H)-디온을 합성한 다음, 상기 제2 중간체를 다시 1-(2-메톡시페닐)피페라진과 반응시켜서 목적물질인 우라피딜을 제조한다.
또한, 중국특허 CN 109516960A(2019.03.26.)에는 다음 [반응식 B]와 같이 6-클로로-1,3-디메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온과 3-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)-프로판-1-아민을 반응시켜서 우라피딜을 얻는 방법이 기재되어 있다.
[반응식 B]
상기 [반응식 B]의 경우에는 상기 3-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)-프로판-1-아민을 합성할 때 수소화 알루미늄리튬이나 염화알루미늄을 사용하게 되는데, 이러한 금속시약은 수분에 민감하여 취급하기 어렵고, 반응 완료 후 제거 및 처리공정이 복잡하다. 그리고 고가이기 때문에 이를 산업적으로 이용하기에는 제조원가가 너무 높아진다는 문제가 있다.
한편, [Areseim Forsch Drug, 1997, 10: 1895-1897]에는 다음 [반응식 C]로 표시되는 우라피딜의 제조방법이 개시되어 있다.
[반응식 C]
상기 [반응식 C]의 경우에는 반응과정에서 1,2-디브로모에탄의 브롬이 출발물질의 여러 위치의 아민과 반응하여 브롬이 아민으로 치환된 여러 가지 형태의 유연물질이 다량 발생하며, 과량의 폐액이 발생하기 때문에 이를 산업적으로 적용하기에는 적합하지 않다.
Areseim Forsch Drug, 1997, 10 : 1895-1897
이상 살핀 바와 같이 종래에도 우라피딜에 대하여 다수의 제조방법이 알려져 있으나, 이중에서 산업적으로 적용하기에 가장 바람직한 방법은 상기 [반응식 A] 방법인 것으로 알려져 있다. 그리고 상기 [반응식 A] 방법에서는 6-((3-클로로프로필)아미노)-1,3-디메틸피리미딘-2,4-(1H,3H)-디온을 중요한 제조 중간체로 사용하고 있다.
그런데 상기 [반응식 A] 방법의 경우, 상기 제 1 중간체와 제2 중간체를 결정화 하기가 곤란하고, 제1 중간체에 염소기를 도입하는 공정에서 유독성 염산가스를 다량 발생시키는 염화티오닐이나 고가의 염화옥살릴을 사용해야 하는 부담이 있으며, 나아가 제2 중간체를 제조한 이후에는 반응용액을 처리하고 수득되는 화합물을 결정화 시키는 후속공정을 실시해야 하는 불편이 있었다.
이에 본 발명자들은 상기 [반응식 A]의 제조방법을 연구하는 과정에서 상기 우라피딜 제조 중간체의 반응공정을 2 단계에서 1 단계로 축소하면서 까다로운 염소화 공정을 거치지 않고, 나아가 정제수를 반응용매로 사용하는 친환경적인 제조방법을 개발함으로써 본 발명에 이르게 되었다.
이에 본 발명의 목적은, 우라피딜의 제조 중간체인 6-((3-클로로프로필)아미노)-1,3-디메틸피리미딘-2,4-(1H,3H)-디온의 제조방법에 있어서, 종래의 [반응식 A] 방법과 같이 6-클로로-1,3-디메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온을 출발물질로 사용하되, 상기 [반응식 A] 방법에 비해 환경오염의 우려가 없고, 경제적이며, 안전한 작업환경을 구현할 수 있는 새로운 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명에 따른 우라피딜 제조 중간체의 제조방법은, 6-클로로-1,3-디메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온과 3-클로로프로필아민 염산염을 염기 화합물과 함께 정제수 용매 하에서 커플링 반응시켜서 6-((3-클로로프로필)아미노)-1,3-디메틸피리미딘-2,4 -(1H,3H)-디온을 합성하는 것을 특징으로 한다.
상기 6-((3-클로로프로필)아미노)-1,3-디메틸피리미딘-2,4-(1H,3H)-디온은 상기 6-클로로-1,3-디메틸피리미딘-2,4(1H, 3H)-디온에 대하여 중량비로 2~4배량의 정제수를 추가 투입하여 교반 및 여과함으로써 정제된 결정 형태로 분리되는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 우라피딜 제조 중간체의 제조방법은, 상기 [반응식 A] 방법에 제시된 2 단계 공정을 1 단계 공정으로 단축함으로써, 전체적인 반응공정이 간편하고 반응시간을 단축할 수 있으며, 나아가 우라피딜의 제조 수율을 크게 향상시킬 수 있는 효과가 있다.
또한, 상기 [반응식 A] 방법의 경우, 유독성 염산가스를 다량 발생시키는 염화티오닐이나 고가의 염화옥살릴과 같은 염소화 시약을 사용해야 하고, 또한 아세톤 및 톨루엔과 같은 유기용매를 사용해야 하는 부담이 있는데 비해, 본 발명에서는 상기 염소화 시약이나 유기용매를 사용하지 않고 정제수를 반응용매로 사용하기 때문에 안전하고 친환경적인 작업환경을 구현할 수 있는 효과가 있다.
본 발명에 따른 우라피딜 제조 중간체의 제조방법 및 이를 이용한 우라피딜의 제조방법은 다음 [반응식 1]과 같이 표시될 수 있다.
[반응식 1]
상기 [반응식 1]에서 제1 단계 반응은 우라피딜 제조 중간체인 6-((3-클로로프로필)아미노)-1,3-디메틸피리미딘-2,4-(1H,3H)-디온의 제조공정이고, 제2 단계 반응은 상기 제조 중간체로부터 우라피딜을 제조하는 공정이다.
먼저 제1 단계 반응에서는 출발물질인 6-클로로-1,3-디메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온과 3-클로로프로필아민 염산염을 정제수 용매 하에 커플링 반응시켜서 본 발명의 우라피딜 제조 중간체인 6-((3-클로로프로필)아미노)-1,3-디메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온을 제조한다.
이러한 제1 단계 반응은 염기 화합물과 함께 30~50℃, 바람직하기로는 40℃의 온도에서 진행하는 것이 좋다. 만일 상기 반응온도가 30℃ 미만이면 반응시간이 증가하는 문제가 있고, 반대로 50℃를 초과하면 유연물질이 증가하는 문제가 있다.
상기 염기 화합물은 3-클로로프로필아민 염산염을 중화시키고 반응 중에 발생하는 염산을 제거하여 반응성을 증가시키는 기능을 하는 것으로, 그 사용량은 상기 출발물질, 즉 6-클로로-1,3-디메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온에 대하여 당량비로 2.5~3 배량인 것이 바람직하다. 상기 염기 화합물로는 탄산수소나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화나트륨 등의 무기염기를 사용할 수 있다.
그리고 상기 커플링 반응 시 정제수 용매의 사용량은 상기 6-클로로-1,3-디메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온에 대하여 중량비로 8~12배량, 바람직하기로는 10배량이다. 만일 상기 정제수 용매의 사용량이 8배량 미만이면 반응액의 교반성이 감소하여 반응 균일성을 감소시키는 문제가 있고, 반대로 12배량을 초과하면 반응시간이 증가하며 수율이 감소하는 문제가 있다.
상기 제1 단계 반응에 의해서 합성되는 6-((3-클로로프로필)아미노)-1,3-디메틸피리미딘-2,4-(1H,3H)-디온은 정제수를 추가 투입하여 실온에서 교반 및 여과함으로써 고순도의 정제된 결정 형태로 분리될 수 있다. 이때 상기 정제수의 추가 투입량은 상기 출발물질, 즉 6-클로로-1,3-디메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온에 대하여 중량비로 2~4배량 인 것이 바람직하다.
이와 같이 본 발명에 따르면, 취급이 까다롭고 고가인 염소화 시약 및 환경오염의 우려가 있는 유기용매를 사용하지 않고, 정제수 용매만을 사용하는 친환경적인 반응공정으로 고순도의 제조 중간체를 수득할 수 있다.
다음으로 제2 단계 반응에서는 상기 제조 중간체, 즉 6-((3-클로로프로필)아미노)-1,3-디메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온을 톨루엔 용매하에 1-(2-메톡시페닐)피페라진과 반응시켜서 우라피딜을 합성한다.
상기 제2 단계 반응은 트리에틸아민(TEA) 및 요드화칼륨(KI)와 함께 약 90~100℃의 온도에서 반응시키는 것이 바람직하다. 이러한 제2 단계 반응은 앞서 배경기술로 소개한 Byk Gulden 사의 [반응식 A] 방법의 3번째 단계와 실질적으로 동일하다.
반응이 완료되면, 감압 농축하여 상기 톨루엔을 제거하고, 농축물을 세척 및 건조하여 고혈압 치료제로 유용한 우라피딜, 즉 6-({3-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]프로필}아미노)- 1,3-디메틸-피리미딘-2,4(1H,3H)-디온을 수득할 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 및 비교예를 들어보면 다음과 같다. 참고로 하기 비교예는 앞서 배경기술로 소개한 미국특허 US 3957786호(1976.05.18.)의 [실시예 43]을 인용한 것이다.
[실시예]
1000ml 3구 반응기에 6-클로로-1,3-디메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 12g, 3-클로로프로필아민 염산염 27g, 정제수 120g, 수산화나트륨 7g을 가하여 40℃에서 교반한다. 반응종료 확인 후 실온으로 냉각하고 정제수 36g을 투입하여 1시간 동안 교반한다.
생성된 고체를 여과, 세척한 후, 70℃에서 진공 건조하여 정제된 결정 형태의 6-((3-클로로프로필)아미노)-1,3-디메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 14g(순도 99%, 수율 90%)을 수득하였다.
[비교예]
6-클로로-1,3-디메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 210g을 100℃로 승온한 3-아미노프로판-1-올 225g에 서서히 투입하고, 150℃로 승온하여 반응을 완결 후 110℃로 냉각하여 물 200mL를 투입한다.
반응액을 0℃로 냉각하여 침전된 결정물질을 감압 여과하고, 얼음물과 아세톤으로 세척 후 60℃에서 진공 건조하여 6-((3-히드록시프로필)아미노)-1,3-디메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 228g(수율 90%)을 수득하였다.
이어서 상기 6-((3-히드록시프로필)아미노)-1,3-디메틸피리미딘-2,4(1H, 3H)-디온 180g을 800mL 톨루엔에 투입하고, 반응액을 냉각하여 50℃ 이하에서 염화티오닐 155mL를 천천히 적가 한 다음, 가스 발생이 없을 때까지 100℃로 천천히 승온한다.
초과된 염화티오닐 가스는 진공 증류하여 제거하고, 생성된 고체를 여과 세척 후 메탄올에서 재결정하여 6-((3-클로로프로필)아미노)-1,3-디메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 167g(수율 85%)을 수득하였다.
[제조예]
1000mL 3구 반응기에 조제의 6-((3-클로로프로필)아미노)-1,3-디메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 14g, 1-(2-메톡시페닐)피페라진 13g, 톨루엔 97g, 트리에틸아민 27g, 요오드화칼륨 4g을 투입하고, 95℃에서 17시간 교반한다. 반응 완료 후 반응액을 감압 농축하여 톨루엔을 제거한다.
이어서 디클로로메탄 180g, 메탄올 25g, 정제수 140g을 투입하고, 30분간 교반한 후 정치한 다음, 물층을 폐기하고 유기층을 감압 농축한다. 농축물에 아세톤 50g을 투입하여 실온에서 1시간 교반한다. 생성된 고체를 여과, 세척하고 60℃에서 진공 건조하여 우라피딜 18g(수율 75%)를 수득하였다.
[비교 및 평가]
상기 실시예 및 비교예에서 보는 바와 같이, 본 발명의 실시예는 출발물질인 6-클로로-1,3-디메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온으로부터, 정제수를 반응용매로 사용하는 한 단계 공정만으로 우라피딜 제조 중간체인 6-((3-클로로프로필)아미노)-1,3-디메틸피리미딘-2,4(1H, 3H)-디온을 합성할 수 있다.
반면, 종래 기술인 비교예에서는 본 발명과 동일한 출발물질로부터 동일한 우라피딜 제조 중간체를 합성하는데 두 단계 공정을 거쳐야 하며, 환경오염의 우려가 있는 아세톤 및 톨루엔과 함께 유독성 가스를 발생시키는 염화티오닐을 사용해야 하는 부담이 있다.
그리고 비교예의 경우에는 제1 단계 수율이 90%이고, 제2 단계 공정의 수율이 85%로서 전체 수율이 76.5%에 불과한데 비해, 본 발명의 수율은 90%로서 비교예 보다 13.5% 정도 더 높다.
따라서 본 발명은 종래 기술에 비해 전체적인 공정이 훨씬 친환경적이며, 나아가 최종 목적물질인 우라피딜의 수율을 크게 향상시킬 수 있는 효과가 있다.
Claims (5)
- 6-클로로-1,3-디메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온과 3-클로로프로필아민 염산염을 상기 6-클로로-1,3-디메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온에 대하여 중량비로 8~12배량의 정제수 용매 하에서 커플링 반응시켜서 6-((3-클로로프로필)아미노)- 1,3-디메틸피리미딘-2,4-(1H,3H)-디온을 합성하는 단계와,
상기 6-클로로-1,3-디메틸피리미딘-2,4(1H, 3H)-디온에 대하여 중량비로 2~4배량의 정제수를 추가 투입하여 교반 및 여과함으로써 정제된 결정 형태의 6-((3-클로로프로필)아미노)-1,3-디메틸피리미딘-2,4-(1H,3H)-디온을 분리하는 단계를 포함하고,
상기 커플링 반응은 상기 6-클로로-1,3-디메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온에 대하여 당량비로 2.5~3배량의 염기 화합물과 함께 30~50℃의 온도에서 반응시키며, 상기 염기 화합물로는 탄산수소나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화나트륨 중 어느 하나 이상을 사용하는 것을 특징으로 하는, 우라피딜 제조 중간체의 제조방법. - 삭제
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