CN102267951A - 反溶剂重结晶法纯化乌拉地尔的方法 - Google Patents

反溶剂重结晶法纯化乌拉地尔的方法 Download PDF

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本发明公开了一种乌拉地尔的纯化方法，具体涉及采用反溶剂重结晶法纯化乌拉地尔的方法，属化合物纯化领域。其通过如下步骤实现：将纯度大于96%的乌拉地尔加入有机溶剂中，加热溶解，抽滤，在搅拌下将所得滤液倒入反溶剂中，静置，减压抽滤，真空干燥即可。本方法操作简单，产物沉淀所需时间短，所得乌拉地尔收率高于现有技术，纯度大于99.82%（HPLC），极其适合工业化生产。

Description

反溶剂重结晶法纯化乌拉地尔的方法
技术领域
本发明涉及一种纯化乌拉地尔的方法，尤其涉及采用反溶剂重结晶法纯化乌拉地尔的方法，属化合物纯化领域。
背景技术
乌拉地尔(Urapidil)为苯嗪唑取代的尿嘧啶，其化学名为6-[[3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基]-氨基]-1, 3-二甲基-2, 4(1H, 3H)-嘧啶二酮，英文名称为6-[[3-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]propyl]amino]-1,3-dimethyl-2, 4(1H, 3H)- pyrimidinedione，结构式为：
Figure 712800DEST_PATH_IMAGE001
盐酸乌拉地尔商品名为压宁定、优匹敌(Ebrantil)、利喜定。其作用机制为α1受体阻滞剂及较弱的β受体阻滞剂，具有外周和中枢双重降压作用。外周主要阻断α1受体，并兴奋中枢5-HT1A受体，从而降低延髓心血管的交感反馈调节，起到降压的效果。由于其药理作用迅速并且缓和，尤其用于围手术期高血压、老年高血压危象、妊娠高血压综合征、脑出血术后恶性高血压和开胸术后患者高血压，其在临床上是治疗重症高血压的首选药物。
我国现有的以乌拉地尔为有效成分的药物剂型为冻干粉、粉针剂、控释片和注射剂，其原料药为乌拉地尔或盐酸乌拉地尔，由于盐酸乌拉地尔很难通过重结晶的方法进行精致提纯，因此，乌拉地尔的纯化尤为重要。
现有的乌拉地尔的纯化方法采用乙醇、正丁醇等溶剂进行重结晶，这些方法可见于文献《中国医药工业杂志》（2000, 31: 294-295）和《西北药学杂志》（2008,  23: 134-136）。采用这些溶剂进行乌拉地尔重结晶时，存在着结晶时间长、收率低的缺陷，因此，一种能提高重结晶收率且能快速完成操作过程的纯化方法有待发展。
发明内容
针对目前的需要，本发明目的在于提供一种条件温和、产物沉淀所需时间短、收率高、操作简便，满足一次性制备高纯度乌拉地尔原料药的新方法。
为实现本发明目的，采用反溶剂重结晶法纯化乌拉地尔，具体技术方案如下：
将纯度大于96%的乌拉地尔加入有机溶剂中，加热溶解，趁热抽滤，然后在搅拌下，将所得滤液迅速倒入酮类、醇类、酯类其中之一或两种以上反溶剂中，立刻出现白色粉末，静置，过滤，洗涤，干燥，得到反溶剂重结晶产物乌拉地尔。乌拉地尔加热溶解的温度为4-80℃。
所用的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜(DMSO)、二氯甲烷、四氢呋喃(THF)、三氯甲烷、氯仿中的一种或多种。优选二氯甲烷和/或氯仿。
所用的反溶剂酮类溶剂为：丙酮、甲基乙丁基酮、丁酮中的一种或多种；醇类溶剂为：甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异戊醇、正戊醇中的一种或多种；酯类溶剂为：甲酸乙酯、甲酸丁酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、石油醚中的一种或多种，优选乙酸乙酯、丙酮、石油醚中的一种或多种。
反溶剂重结晶法的原理是，利用药物在不同溶剂中的溶解度差异（药物在反溶剂中溶解度差），使药物由溶剂到反溶剂的过程中其溶解度迅速降低，形成很大的过饱和度快速析出，从而达到提纯或者形成微小颗粒的目的。上述工艺中，合适的反溶剂的选择和应用是本发明的关键。
本发明的创新点在于：采用反溶剂重结晶法纯化乌拉地尔，该方法条件容易控制、操作简单、析出迅速且收率高，收率达到 91 %以上，一步即可以得到制备盐酸乌拉地尔所需的高纯度原料，纯度达 99.9 % 以上，尤其适合工业化生产。
附图说明
图1 是乌拉地尔标准品的HPLC图；
图2是实验例1反溶剂重结晶前乌拉地尔的HPLC图；
图3是实验例1反溶剂重结晶后乌拉地尔的HPLC图。
具体实施方式
为对本发明进行更好的说明，举实施例如下：
实施例 1
将5g乌拉地尔（纯度96.16%）加入15ml二氯甲烷中，在40℃下加热将其溶解，趁热抽滤，所得滤液以5ml/min的速度加入至反溶剂30ml甲酸乙酯中，迅速出现白色浑浊现象，静置0.5h，减压抽滤，所得固体室温下真空干燥，得4.87g乌拉地尔，收率97.4%，纯度99.98%。
产品纯度采用岛津LC-10ATvp高效液相色谱仪（SPD-10ATvp检测器）检测，
检测方法：国家新药转正标准【WS1-(X-116)-2003Z】。
附图1 乌拉地尔标准品的HPLC分析结果如下：
Figure 859354DEST_PATH_IMAGE002
附图2 实验例1反溶剂重结晶前乌拉地尔的HPLC分析结果如下：
附图3 实验例1反溶剂重结晶后乌拉地尔的HPLC分析结果如下：
Figure 115113DEST_PATH_IMAGE004
实施例 2
将5g乌拉地尔（纯度96.16%）加入15mlDMSO中，在45℃下加热将其溶解，趁热抽滤，所得滤液以10ml/min的速度加入至50ml石油醚中，迅速出现白色浑浊现象，静置0.5h，减压抽滤，所得固体室温下真空干燥，得4.79g乌拉地尔，收率95.8%，纯度99.98%。
实施例 3
将5g乌拉地尔（纯度96.16%）加入15mlTHF中，在45℃下加热将其溶解，趁热抽滤，所得滤液以15ml/min的速度加入至反溶剂30ml乙酸乙酯和10ml石油醚中，迅速出现白色浑浊现象，静置0.5h，减压抽滤，所得固体室温下真空干燥，得4.67g乌拉地尔，收率93.4%，纯度99.93%。
实施例 4
将5g乌拉地尔（纯度96.16%）加入15ml三氯甲烷中，在15℃下加热将其溶解，趁热抽滤，所得滤液以5ml/min的速度加入至反溶剂45ml异丙醇和5ml甲酸乙酯中，迅速出现白色浑浊现象，静置0.5h，减压抽滤，所得固体室温下真空干燥，得4.58g乌拉地尔，收率96.0%，纯度99.97%。
实施例 5
将5g乌拉地尔（纯度96.16%）加入15mlTHF中，在45℃下加热将其溶解，趁热抽滤，所得滤液以10ml/min的速度加入至反溶剂50ml甲基异丁基酮中，迅速出现白色浑浊现象，静置0.5h，减压抽滤，所得固体室温下真空干燥，得4.85g乌拉地尔，收率91.2%，纯度99.99%。
实施例 6
将5g乌拉地尔（纯度96.16%）加入15mlDMSO中，在25℃下加热将其溶解，趁热抽滤，所得滤液以15ml/min的速度加入至反溶剂45ml正丁醇中，迅速出现白色浑浊现象，静置0.5h，减压抽滤，所得固体室温下真空干燥，得4.79g乌拉地尔，收率95.8%，纯度99.98%。
实施例 7
将5g乌拉地尔（纯度96.16%）加入15mlTHF中，在45℃下加热将其溶解，趁热抽滤，所得滤液以5ml/min的速度加入至反溶剂乙酸乙酯中，迅速出现白色浑浊现象，静置0.5h，减压抽滤，所得固体室温下真空干燥，得4.86g乌拉地尔，收率91.2%，纯度99.99%。
实施例 8
将5g乌拉地尔（纯度96.16%）加入15ml二氯甲烷和10ml 氯仿中，在40℃下加热将其溶解，趁热抽滤，所得滤液以15ml/min的速度加入至60ml反溶剂正戊醇中，迅速出现白色浑浊现象，静置0.5h，减压抽滤，所得固体室温下真空干燥，得4.82g乌拉地尔，收率96.4%，纯度99.99%

Claims (5)

1.反溶剂重结晶法纯化乌拉地尔的方法，其特征在于，通过如下步骤实现：将纯度大于96%的乌拉地尔加入有机溶剂中，加热溶解，趁热抽滤，然后在搅拌下，将所得滤液迅速倒入酮类、醇类、酯类其中之一或两种以上反溶剂中，静置，过滤，洗涤，干燥，得到反溶剂重结晶产物；所用的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、四氢呋喃、三氯甲烷、氯仿中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的纯化乌拉地尔的方法，其特征在于，所用的反溶剂酮类溶剂为：丙酮、甲基乙丁基酮、丁酮中的一种或多种；醇类溶剂为：甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异戊醇、正戊醇中的一种或多种；酯类溶剂为：甲酸乙酯、甲酸丁酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、石油醚中的一种或多种。
3.根据权利要求2所述的纯化乌拉地尔的方法，其特征在于，所用的反溶剂优选乙酸乙酯、丙酮、石油醚中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的纯化乌拉地尔的方法，其特征在于，所用的有机溶剂优选二氯甲烷和/或氯仿。
5.根据权利要求1-4任一种所述的纯化乌拉地尔的方法，其特征在于，将乌拉地尔加热溶解的温度为4-80℃。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104447575A (zh) * 2014-10-27 2015-03-25 石家庄杰克化工有限公司 一种4-氨基尿嘧啶的合成及纯化方法
CN105111152A (zh) * 2015-09-24 2015-12-02 青岛华之草医药科技有限公司 一种抗高血压的药物乌拉地尔化合物
CN105193746A (zh) * 2015-09-22 2015-12-30 青岛华之草医药科技有限公司 一种降压药乌拉地尔组合物冻干粉针剂
CN109516960A (zh) * 2018-12-26 2019-03-26 河北品制药股份有限公司 一种新的制备乌拉地尔的方法

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
S.A.BOTHA ET AL.: "Physical characterization of solid forms of urapidil", 《JOURNAL OF PHARMACEUTICAL & BIOMEDICAL ANALYSIS》 *
代秀梅等: "乌拉地尔红外光谱与多晶型的研究", 《中国药事》 *
周军红: "乌拉地尔的合成及多晶型分析", 《中国优秀博硕士学位论文全文数据库(硕士) 工程科技Ⅰ辑》 *
周军红等: "溶剂的选择对乌拉地尔晶体晶型的影响", 《西北药学杂志》 *
许佑君等: "乌拉地尔的合成", 《中国医药工业杂志》 *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104447575A (zh) * 2014-10-27 2015-03-25 石家庄杰克化工有限公司 一种4-氨基尿嘧啶的合成及纯化方法
CN104447575B (zh) * 2014-10-27 2017-06-23 石家庄杰克化工有限公司 一种4‑氨基尿嘧啶的合成及纯化方法
CN105193746A (zh) * 2015-09-22 2015-12-30 青岛华之草医药科技有限公司 一种降压药乌拉地尔组合物冻干粉针剂
CN105111152A (zh) * 2015-09-24 2015-12-02 青岛华之草医药科技有限公司 一种抗高血压的药物乌拉地尔化合物
CN109516960A (zh) * 2018-12-26 2019-03-26 河北品制药股份有限公司 一种新的制备乌拉地尔的方法
CN109516960B (zh) * 2018-12-26 2021-07-02 河北一品制药股份有限公司 一种盐酸乌拉地尔的制备方法

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