CN101723929A - 一种4,5-二甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯的纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种4，5-二甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯的纯化方法，该方法的主要步骤包括，将需要纯化的所述4，5-二甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯的粗品置于蒸馏装置中；向所述蒸馏装置通入水蒸气，加热使4，5-二甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯以气态方式与水蒸气一并自所述蒸馏装置中蒸出；然后冷凝所述蒸出的4，5-二甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯与水蒸气，分离获得纯化产品。该方法提纯效果好，收率高，操作简便，成本低廉，适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物中间体4，5-二甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯的纯化方法。
背景技术
式(I)所示的4，5-二甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯是抗高血压药物奥美沙坦酯和抗感染类药物法罗培南酯(Faropenem Medoxomil)、普利沙星(Prulifloxacin)、仑氨苄西林(lenampicillion)等的中间体。在所述各种药物的合成过程中，通常涉及到式(I)中间体的后处理纯化问题。
文献(US5466811)报道4，5-二甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯由3-羟基-2-丁酮与光气(或三光气)先缩合成酯，再在高温(160～170℃)分子内环合制得式(I)所示化合物。因在160～170℃进行环合反应，结果反应液变黑，环合反应所得产物为黑褐色粘稠状固体，用苯跟正己烷的混合溶剂重结晶得4，5-二甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯。该文献用苯跟正己烷的混合溶剂重结晶时需用活性碳脱色，操作不便。另一方面，由于苯毒性大，对操作者自身也存在危险。而且该方法中使用混合溶剂重结晶，溶剂回收利用比较困难。
关于4，5-二甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯制备的后处理纯化重结晶方法另有以下文献报道：
(1)肖旭辉等人采用石油醚重结晶(精细化工中间体，2004，34(6)：35-36)。
(2)程春生等人采用乙醚重结晶(中国医药工业杂志，2005，36(2)：67-69)。
(3)高杨等人采用乙醚重结晶(中国专利03149866)。
(4)苏为科等人采用乙醚重结晶(中国专利03150456)。
这些文献均采用单一的醚类溶剂重结晶，较苯跟正己烷的混合溶剂重结晶具有一定的改进，但是醚类溶剂沸点低、挥发性强，溶剂回收率低。另外乙醚沸点低、挥发性强，易着火，操作危险。这些因素均导致该类方法不利于实际应用。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是提供一种分离纯化4，5-二甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯的方法，该方法简便易行，可以安全高效地提纯4，5-二甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯。
令人意想不到地，发明人在试验中首次发现4，5-二甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯可以采用水蒸气蒸馏的方式进行纯化，将产物与水蒸气一并蒸出，冷却即可得到高纯度的白色产物。
水蒸气蒸馏通常可以用于分离纯化和水不相混溶的挥发性有机物。本领域技术人员应当理解，虽然常规的水蒸气蒸馏中分离纯化的对象一般为液态，而在本发明的技术方案中，作为分离纯化对象的4，5-二甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯为固体状态，但是这并不影响本发明技术方案的实现。不受任何现有的理论约束，在本发明中可以认为，将一定温度的水蒸气持续通入置有4，5-二甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯固体的容器，例如一蒸馏装置中对其进行加热时，可以使该4，5-二甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯固体和水蒸气液化的水产生类似于共沸的物理现象，其结果是4，5-二甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯逐渐以气体状态和一部分水蒸气一起被带出。对该气体状态的4，5-二甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯和水蒸气的混合物进行冷凝，即可收集到含有该纯化产品的馏出物。然后对馏出物作进一步冷却即可使4，5-二甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯析出，得到纯化产物。在本发明中，所述的水蒸气蒸馏应当广义理解为上述过程。
本领域技术人员应当了解，除了以上介绍的加热方式，本发明技术方案中对4，5-二甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯加热的步骤还可以采用其他替代方式。例如，直接将水加入置有4，5-二甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯的容器中，将其加热至沸腾，以蒸出气体状态的4，5-二甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯与水的混合物。当然，加热的方式并不重要，只要沸腾即可。前述的水蒸气加热方式和这种直接加热的方式也可以组合使用，在两者组合应用时，由于水蒸气液化可以产生水，还可以选择预先添加水或者不添加水。
具体而言，本发明所提供的4，5-二甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯的纯化方法包括下列步骤：
a)将需要纯化的所述4，5-二甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯的粗品置于蒸馏装置中，向其中通入水蒸气或者添加水。所述水蒸气的来源并不重要，可采用锅炉蒸汽或热电厂提供的蒸汽。优选地，所述水蒸气产生自水蒸气发生装置，其产生水蒸气的方式是将水加热至沸腾以形成所述水蒸气，再将其通入所述蒸馏装置；
b)加热使4，5-二甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯与水蒸气一并自所述蒸馏装置中蒸出。所述加热的方式并不重要，优选的方式是沸腾即可；
c)冷凝所述蒸出的4，5-二甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯与水蒸气。冷凝的方式并不重要，通常采用水冷和/或空气冷凝。优选地，所述冷凝采用水冷方式，将蒸出的4，5-二甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯与水蒸气的混合气体通过水冷式冷凝管，以馏出4，5-二甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯与水的混合物。进一步冷却馏出的液体状态的4，5-二甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯与水的混合物，即可析出固体状态的4，5-二甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯。
d)分离该冷凝得到的4，5-二甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯，得到纯化的产品。将固体状态的4，5-二甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯从水中分离的方式很多，通常可采用离心和/或过滤的方式。
本发明所提供的4，5-二甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯纯化方法事实上可以应用常规的水蒸气蒸馏装置，只是被纯化的对象特定地换作固态的4，5-二甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯
本发明的优点在于，水蒸气蒸馏的方法可以避免重结晶的方法中产物在母液中的溶解，因而纯化的收率高。水蒸气蒸馏利用的是产物独有的物理性质，杂质不会随水蒸气一并蒸出，因而产物的纯度较重结晶更高。水蒸气蒸馏不需有机溶剂，不仅环保，而且成本低廉。水蒸气蒸馏的方法可以采用通入水蒸气的方法蒸馏，也可以直接加入水，然后加热沸腾后再蒸馏，因而操作简便，适于工业化生产。
该方法提纯效果好，收率高，操作简便，成本低廉，适于工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例不对本发明构成任何限制。
实施例1
在3-羟基-2-丁酮50.0g(0.567mol)的600ml二氯甲烷溶液中加入三光气58.76g(0.198mol)，冷至0～10℃。滴加二甲基替苯胺84.85g(0.70mol)的85ml二氯甲烷溶液，加毕，升至室温反应2小时。用10％盐酸150ml×2洗涤，再用100ml饱和食盐水洗，，有机层用无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，得浅褐色油状物。于170℃反应1小时，冷至室温，得黑褐色固体。通入水蒸气，蒸馏，冷凝蒸汽，收集馏分，冷至室温析出白色固体，过滤，干燥，得白色固体4，5-二甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯48.52克，收率为75％，HPLC纯度为99.58％。
HPLC条件：乙腈∶10mMKH2PO4(pH 3.0)＝50∶50；柱温：40℃；检测波长：205nm；流速：1.0ml/min；样品浓度：0.5mg/ml，进样体积：10μl；样品保留时间：4.16分钟。
EIMS(M/Z，％)：114[M]+。
1HNMR(CDCl3)δ：1.98(6H，s，CH3)。
实施例2
在3-羟基-2-丁酮50.0g(0.567mol)的600ml二氯甲烷溶液中加入三光气58.76g(0.198mol)，冷至0～10℃。滴加二甲基替苯胺84.85g(0.70mol)的85ml二氯甲烷溶液，加毕，升至室温反应2小时。用10％盐酸150ml×2洗涤，再用100ml饱和食盐水洗，有机层用无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，得浅褐色油状物。于170℃反应1小时，冷至室温，得黑褐色固体。通入由锅炉产生的水蒸气，蒸馏，冷凝蒸汽，收集馏分，冷至室温析出白色固体，过滤，滤饼用100ml乙醇重结晶，得白色固体4，5-二甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯37.27克，HPLC纯度为99.78％，mp 80-82℃。
实施例3
取实施例2中乙醇重结晶的母液减压蒸除溶剂得浅褐色固体，取5.0克，加入300ml水，加热至沸腾，蒸馏，冷凝蒸汽，收集馏分，冷至室温析出白色固体，过滤，干燥，得白色固体4，5-二甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯4.2克，收率为84％，HPLC纯度为99.53％。
实施例4
在3-羟基-2-丁酮50.0g(0.567mol)的600ml二氯甲烷溶液中加入二甲基替苯胺84.85g(0.70mol)，冷至0～10℃。滴加三光气58.76g(0.198mol)的85ml二氯甲烷溶液，加毕，升至室温反应2小时。用10％盐酸150ml×2洗涤，再用100ml饱和食盐水洗，有机层用无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，得浅褐色油状物。于170℃反应1小时，冷至室温，得黑褐色固体。加100ml乙醇重结晶，得类白色固体4，5-二甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯30.5克。乙醇母液蒸除溶剂得含4，5-二甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯的黑褐色固体，加水300ml，升温至回流得黑褐色乳浊液。在一2L的茄型瓶中加入1L水，加热产生水蒸气，并将此水蒸气通入至上述含4，5-二甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯的黑褐色乳浊液中，再加热，水蒸气蒸馏，用水冷凝蒸出的含4，5-二甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯的水蒸气，冷至室温析出白色固体，离心后，干燥，得白色固体4，5-二甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯12.2克，HPLC纯度为99.38％。
Claims (8)
1.一种4，5-二甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯的纯化方法，其特征在于，该方法通过水蒸气蒸馏对4，5-二甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯粗品进行分离纯化。
2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，包括下列步骤：
a)将需要纯化的所述4，5-二甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯的粗品置于蒸馏装置中，向其中通入水蒸气或者添加水；
b)加热使4，5-二甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯与水蒸气一并自所述蒸馏装置中蒸出；
c)冷凝所述蒸出的含4，5-二甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯的水蒸气；
d)分离冷凝得到的固体4，5-二甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯，获得纯化产品。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤a)中所述水蒸气产生自水蒸气发生装置，该装置将水加热至沸腾以形成所述水蒸气。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤b)中所述加热是通过水蒸气液化产生的热量对4，5-二甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯进行加热和/或直接对其进行加热。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，当所述蒸馏装置中存在水蒸气液化的水和/或添加的水时，通过所述加热使水和4，5-二甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯沸腾而以气态方式蒸出。
6.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤c)中所述冷凝采用水冷方式，该冷凝步骤包括：
-将蒸出的4，5-二甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯与水蒸气的混合气体通过冷凝，以馏出4，5-二甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯与水的混合物。
7.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，还包括下列步骤：
-冷却馏出的液体状态的4，5-二甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯与水的混合物，析出固体状态的4，5-二甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯。
8.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤d)中所述的分离是指将固体的4，5-二甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯从水中分离出来，其包括离心和/或过滤的方法。
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