CN104478779A - 促智药吡拉西坦的合成新方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学合成领域，涉及一种吡拉西坦合成方法。以α-吡咯烷酮为原料，在减压条件下滴加甲醇钠的甲醇溶液(28.4% w/w)，减压和常压蒸馏甲醇溶剂，待甲醇全部蒸干，缓慢滴加氯乙酸甲酯的甲苯溶液，控制反应温度为20~110oC，保温反应5.0 h。冷却至室温，抽滤，滤液减压蒸馏，收集100~105oC的馏份。上述馏分与氨气/甲醇溶液混合后，于50-70oC反应3-18小时，热滤，得到一次粗品，再将滤液减压浓缩后过滤得到二次粗品，将上述粗品合并用醇类溶剂重结晶，过滤和烘干得白色结晶，即得；其中α-吡咯烷酮、氯乙酸甲酯的摩尔比为1：(1.0～2.0)。该方法反应条件温和、生产操作简便、合成原料及溶剂廉价易得，适合大规模工业化生产；重结晶之后，收率可达到82.4%(以α-吡咯烷酮计)，纯度>99.9%。
Description
技术领域：
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种吡拉西坦合成方法。
背景技术：
吡拉西坦(Piracetam，商品名为脑复康)，由比利时UCB研究所于1963年首次研制合成，1980年由东北制药总厂首仿生产上市。研究表明吡拉西坦具有激活、保护和修复神经细胞作用，是唯一的一类作用于中枢神经系统被称为“nootropic”(益智药)的药物，是目前临床广泛应用的治疗脑病后遗症的药物及促智药，对多种原因所致的记忆减退及轻、中度脑功能障碍、老年性痴呆、儿童智能发育迟缓等有明显的改善记忆作用。
化学名：2-(2-氧代吡咯烷酮)乙酰胺
分子式：C6H10N2O2
分子量：142.16
CAS No.：7491-74-9
文献报道吡拉西坦的合成路线依据原料来源的不同，可分为α-吡咯烷酮法、甘氨酸法、以及丁二酸酐法和一步合成法四种合成方法：
1.α-吡咯烷酮法，2-吡咯烷酮是一种内酰胺,它与强碱(氢化钠或氢化钾,甲醇钠)作用可生成吡咯烷酮金属盐,该盐可进一步与卤代酯或卤代酰胺反应,生成N-烷基化产物。
1966年报道了以氢钠为强碱、吡咯烷酮与氯乙酰胺在1,4-二氧六环中反应制得吡拉西坦的方法，具体合成路线如Scheme 1所示：
该工艺中，由于二恶烷价格昂贵，工业化生产尚有困难。徐云根在上述工艺的基础上，使用二甲基亚砜为溶剂，甲醇钠为缚酸剂，在相转移催化剂氯化苄基三乙基铵存在下，合成吡拉西坦。因溶剂回收困难，使得该路线成本较高。
1981年，周仁兴等以甲醇钠作强碱，在甲苯中分馏带出甲醇，将吡咯烷酮转化成相应的钠盐，再与氯乙酸乙酯反应，所得的吡咯烷酮乙酸乙酯经氨解，即可生成吡拉西坦，具体合成路线如Scheme 2所示。
因氨解是在氨气的甲醇溶液中进行，氨解时生成的计算量乙醇污染所使用的氨的甲醇溶液，影响氨的甲醇溶液的循环使用，因此也不利于工艺化生产。
2.甘氨酸法，甘氨酸及其衍生物可作为吡乙酰胺合成的起始原料。甘氨酸经γ-氯化丁酰化,氨化和环合可制得吡拉西坦。
据1979年英国专利报道，甘氨酸三甲基硅酯先与γ-氯化丁酰氯缩合，相应的酰氯经氨解，最后环合即可生成吡拉西坦，具体合成方法如Scheme 3所示
该类合成路线中，部分原料不易购得，制约了工业化生产。
3.丁二酸法，丁二酸加热脱水生成丁二酸酐,丁二酸酐再与甘氨酸反应生成氨解产物,氨解产物经四氟硼酸钠还原,氨解可合成吡拉西坦，具体合成路线如Scheme4所示。
由于用四氟硼酸钠作还原剂，价格昂贵，工业化生产规模难以扩大。丁二酰亚胺在金属钠作用下生成钠盐，其钠盐与氯代乙酰胺反应生成N-烷基化产物，烷基化产物电解还原即可得到吡拉西坦。由于电解还原在我国还处于研究阶段，该法生产成本较高。
4.一步合成法,用4-氯正丁酸乙酯在碳酸氢钠存在下，以无水乙醇为溶剂，与甘氨酰胺盐酸盐加热回流反应可一步得到吡拉西坦，具体合成路线如Scheme5所示。
在该路线中，甘氨酰胺盐酸盐极易吸潮结块而影响反应速度，且该反应不易控制，因此难以实现工业化生产。
发明内容：
本发明目的在于提供一种吡拉西坦合成新方法，该方法原料易得、操作简单、污染小、成本低、条件温和，适合企业安全生产。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
合成吡拉西坦的方法，其包括以下步骤：
以α-吡咯烷酮为原料，滴加甲醇钠的甲醇溶液(28.4％w/w)，蒸除甲醇溶剂，滴加氯乙酸甲酯的甲苯溶液，控制反应温度为20～110℃，保温反应5.0h。冷却至室温，抽滤，滤液减压蒸馏，收集馏份。上述馏分与氨气/甲醇溶液混合后，于50-70℃反应3-18小时，热滤，得到一次粗品，再将滤液减压浓缩后过滤得到二次粗品，将上述粗品合并用醇类溶剂重结晶，过滤和烘干得白色结晶，即为吡拉西坦。
具体的，所述的醇类有机溶剂优选为甲醇，乙醇，异丙醇，叔丁醇，乙二醇单甲醚等。
本发明方法的合成工艺路线如下：
和现有技术相比，本发明的有益效果：1)反应条件较温和、生产操作简便；2)对环境友好，符合现代工业化生产理念；3)合成原料及溶剂廉价易得，适合进行大规模工业化生产；4)重结晶之后，收率可达到80％以上(以α-吡咯烷酮计)，纯度＞99.9％。
具体实施方式：
以下以通过优选实例对本发明工艺作进一步的详细说明，但本发明的保护范围并不局限于此。
实施例1
合成吡拉西坦的方法，其包括以下步骤：
α-吡咯烷酮钠盐的制备：将1000mL三颈瓶配备机械搅拌、恒压滴液漏斗及刺形分馏柱。分馏柱上端连接温度计、冷凝器和500mL接收瓶。机械搅拌下，向该三颈瓶中依次加入α-吡咯烷酮46mL(0.60mol)和甲苯250mL。当反应体系温度至70℃时，减压条件下滴加甲醇钠的甲醇溶液(28.4％(w/w))；114.0g；0.60mol)，并收集馏出液。滴加完毕，升温，常压蒸馏直至馏分完全馏出，反应结束。
α-吡咯烷酮乙酸甲酯的制备：拆除分馏装置，连接温度计、冷凝器，冷凝器上方连接滴液漏斗。待反应体系温度降至60℃时，缓慢滴加氯乙酸甲酯58mL(0.66mol)的甲苯溶液，控制反应温度为80-100℃。滴加完毕，保温反应5.0h。冷却至室温，抽滤，滤液减压蒸馏，收集100～105℃的馏分(18mmHg)，得到α-吡咯烷酮乙酸甲酯，并用高效液相测其含量(面积归一化法)。[纯度测定采用C18柱(4.6mm×200mm，5μm)；以乙腈-磷酸氢二钾/磷酸缓冲溶液(10：90)为流动相(磷酸调PH值为6.0)；流速为1.0mL/min；检测波长为205nm；进样量为20μL]
吡拉西坦的制备：将约130mL甲醇置于500mL三颈瓶中，通氨气至饱和。将得到的氨气/甲醇溶液与100.0g α-吡咯烷酮乙酸甲酯混合置于反应釜中，于50～65℃反应10h，放冷，抽滤，滤饼干燥。
吡拉西坦的纯化：在500mL三颈瓶中依次加入25.50g粗品吡拉西坦和100mL异丙醇，加热回流40min，加入活性炭，回流搅拌，热过滤，得到性状均为白色粉末状固体，真空干燥箱50℃干燥滤饼过夜，得白色固体20.85g，收率为81.76％(以α-吡咯烷酮计，下同)。
实施例2
α-吡咯烷酮钠盐的制备：将1000mL三颈瓶配备机械搅拌、恒压滴液漏斗及刺形分馏柱。分馏柱上端连接温度计、冷凝器和500mL接收瓶。机械搅拌下，向该三颈瓶中依次加入α-吡咯烷酮46mL(0.60mol)和甲苯250mL。当反应体系温度至100℃时，减压条件下滴加甲醇钠的甲醇溶液(28.4％(w/w))；114.0g；0.60mol)，并收集馏出液。滴加完毕，补加甲苯，升温，常压蒸馏直至馏分完全馏出，反应结束。
α-吡咯烷酮乙酸甲酯的制备：拆除分馏装置，连接温度计、冷凝器，冷凝器上方连接滴液漏斗。待反应体系温度降至60℃时，缓慢滴加氯乙酸甲酯63mL(0.72mol)与甲苯30mL的混和溶液，控制反应温度为80～100℃。滴加完毕，保温反应5.0h。冷却至室温，抽滤，滤液减压蒸馏，收集100～105℃的馏份(18mmHg)，得到α-吡咯烷酮乙酸甲酯，并用高效液相测其含量(面积归一化法)。[纯度测定采用C18柱(4.6mm×200mm，5μm)；以乙腈-磷酸氢二钾/磷酸缓冲溶液(10：90)为流动相(磷酸调PH值为6.0)；流速为1.0mL/min；检测波长为205nm；进样量为20μL]
吡拉西坦的制备：将约130mL甲醇置于250mL三颈瓶中，通氨气至饱和。将得到的氨气/甲醇溶液与50.0g α-吡咯烷酮乙酸甲酯混合置于反应釜中，于50～65℃反应12h，放冷，抽滤，滤饼干燥。
吡拉西坦的纯化：在500mL三颈瓶中依次加入25.50g粗品吡拉西坦和75mL甲醇，加热回流40min，加入活性炭0.5g，回流搅拌1h，热过滤，在磁力搅拌条件下滤除活性炭，得到性状均为白色粉末状固体，真空干燥箱50℃干燥滤饼过夜，得白色固体21.02g，收率为82.42％。
实施例3
α-吡咯烷酮钠盐的制备：将1000mL三颈瓶配备机械搅拌、恒压滴液漏斗及刺形分馏柱。分馏柱上端连接温度计、冷凝器和1000mL接收瓶。机械搅拌下，向该三颈瓶中依次加入α-吡咯烷酮46mL(0.60mol)和甲苯250mL。当反应体系温度至70℃时，减压条件下滴加甲醇钠的甲醇溶液(28.4％(w/w))；114.0g；0.60mol)，并收集馏出液。滴加完毕，升温，常压蒸馏直至馏分完全馏出，反应结束。
α-吡咯烷酮乙酸甲酯的制备：拆除分馏装置，连接温度计、冷凝器，冷凝器上方连接滴液漏斗。缓慢滴加氯乙酸甲酯79mL(0.90mol)与50mL甲苯的混和溶液，控制反应温度为70-90℃。滴加完毕，保温反应5.0h。冷却至室温，抽滤，滤液减压蒸馏，收集100～105℃的馏份(18mmHg)，得到α-吡咯烷酮乙酸甲酯，并用高效液相测其含量(面积归一化法)。[纯度测定采用C18柱(4.6mm×200mm，5μm)；以乙腈-磷酸氢二钾/磷酸缓冲溶液(10：90)为流动相(磷酸调PH值为6.0)；流速为1.0mL/min；检测波长为205nm；进样量为20μL]
吡拉西坦的制备：将约130mL甲醇置于250mL三颈瓶中，通氨气至饱和。将得到的氨气/甲醇溶液与100.0g α-吡咯烷酮乙酸甲酯混合置于反应釜中，于50～65℃反应14h，放冷，抽滤，滤饼干燥。
吡拉西坦的纯化：在500mL三颈瓶中依次加入25.50g粗品吡拉西坦和125mL乙醇，加热回流40min，加入活性炭0.5g，回流搅拌1h，热过滤，在磁力搅拌条件下滤除活性炭，得到性状均为白色粉末状固体，真空干燥箱50℃干燥滤饼过夜，得白色固体20.24g，收率为79.37％。
实施例4
α-吡咯烷酮钠盐的制备：将1000mL三颈瓶配备机械搅拌、恒压滴液漏斗及刺形分馏柱。分馏柱上端连接温度计、冷凝器和500mL接收瓶。机械搅拌下，向该三颈瓶中依次加入α-吡咯烷酮46mL(0.60mol)和甲苯250mL。当反应体系温度至60℃时，减压条件下滴加甲醇钠的甲醇溶液(28.4％(w/w))；114.0g；0.60mol)，并收集馏出液。滴加完毕，升温，常压蒸馏直至馏分完全馏出，反应结束。
α-吡咯烷酮乙酸甲酯的制备：拆除分馏装置，连接温度计、冷凝器，冷凝器上方连接滴液漏斗。缓慢滴加氯乙酸甲酯105mL(1.20mol)与70mL甲苯的混和溶液，控制反应温度为60～70℃。滴加完毕，保温反应5.0h。冷却至室温，抽滤，滤液减压蒸馏，收集100～105℃的馏份(18mmHg)，得到α-吡咯烷酮乙酸甲酯，并用高效液相测其含量(面积归一化法)。[纯度测定采用C18柱(4.6mm×200mm，5μm)；以乙腈-磷酸氢二钾/磷酸缓冲溶液(10：90)为流动相(磷酸调PH值为6.0)；流速为1.0mL/min；检测波长为205nm；进样量为20μL]
吡拉西坦的制备：将约130mL甲醇置于500mL三颈瓶中，通氨气至饱和。将得到的氨气/甲醇溶液与100.0g α-吡咯烷酮乙酸甲酯混合置于反应釜中，于50～65℃反应16h，放冷，抽滤，滤饼干燥。
吡拉西坦的纯化：在500mL三颈瓶中依次加入25.50g粗品吡拉西坦和100mL甲醇，加热回流40min，加入活性炭，回流溶解，热过滤，得到性状均为白色粉末状固体，真空干燥箱50℃干燥滤饼过夜，得白色固体20.69g，收率为81.13％。
对上述各实施例合成所得的白色晶体进行化学分析，得到的物性值如下，由此证实合成产物为吡拉西坦。
熔点：151.6-152.0℃
ESI-MS m/z:165.06[M+Na]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:7.38(s,1H),7.09(s,1H),3.74(s,2H),3.36(t,J＝7.08Hz,2H),2.23(t,J＝7.84Hz,2H),1.93(m,2H).
13C-NMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ:17.80,30.42,45.28,47.74,170.21,174.90.
Claims (4)
1.吡拉西坦的合成新方法，其特征在于，通过如下方法制备；
a.以α-吡咯烷酮为原料，在减压条件下滴加甲醇钠的甲醇溶液(28.4% w/w)，蒸除甲醇溶剂，待甲醇全部蒸干得到α-吡咯烷酮钠盐(1)；
b. (1)将氯乙酸甲酯缓慢滴加至(1)中，控制反应温度，保温反应5.0 h；
冷却至室温，抽滤，滤液减压蒸馏，收集100~105oC的馏份，得到α-吡咯烷酮乙酸甲酯(2)；
c. (2)与氨气/甲醇溶液混合后，于50-70oC反应2-18小时，热滤，得到一次粗品，再将滤液减压浓缩后过滤得到二次粗品，将上述粗品合并用醇类溶剂重结晶，过滤和烘干得白色结晶，即为目标产物吡拉西坦(3)；
其反应式如下：
。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤a中的溶剂为甲苯、四氢呋喃中任意一种，优选甲苯，反应温度为50-70oC。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤b中的溶剂为甲苯、四氢呋喃中任意一种，优选甲苯；反应温度为40~110oC。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤c中所述的溶剂为甲苯，甲醇中任意一种；反应温度优选60oC；反应时间优选10-14小时；重结晶所用醇类溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇，乙二醇单甲醚中任意一种或混合溶剂，优选异丙醇；重结晶醇类溶剂用量按每1g(3)添加3-7mL醇类有机溶剂计。
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|---|---|---|---|---|
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