CN103153976B - 7-氨基-3,5-二羟基庚酸酯的盐 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及酸与通式(2)的2-丙基酯的盐。本发明也涉及用于制备酸与通式(2)的化合物的盐的方法，以及涉及其在阿托伐他汀的制备中的用途。

Description

7-氨基-3,5-二羟基庚酸酯的盐
技术领域
本发明涉及(3R，5R)-7-氨基-3，5-二羟基庚酸酯的新型盐，以及其制备方法。
背景技术
(3R，5R)-7-氨基-3，5-二羟基庚酸(1，R1＝R2＝H，R3＝-C(CH3)3) 
的叔丁基酯是已知的在阿托伐他汀的合成中用作中间体的化合物(见例如US5103024、US5155251和WO2000/68221)。在进一步转化成阿托伐他汀之前，上面提到的庚酸衍生物的羟基是受保护的。阿托伐他汀([R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸半钙盐)为用作酶3-羟基-3-甲基戊二酰-辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶)的抑制剂的药物成分，并因此可用作降血脂试剂和降胆固醇试剂。
上述(1)的叔于基酯的制备的现有技术方法(例如US5103024和US5155251中所概述)具有几个缺点，例如需要复杂的纯化技术如分馏或柱色谱。在WO2000/68221中公开了一种基于盐的形成的结晶技术。根据后一文件，在进一步转化成阿托伐他汀之前，(3R，5R)-7-氨基-3，5-二羟基庚酸的叔丁基酯(1，R1、R2与-C(CH3)3形成环状缩醛，R3＝-C(CH3)3)与有机酸(尤其是新戊酸)形成能够结晶的盐。不幸的是，不同的盐和/或晶体的形成是高度不可预测过程，即使是对于结构上密切相关的化合物来说。具体地，叔丁基酯是本领域技术人员已知的、与许多其他方面相比显示相当不同平常的结晶特性的化合物，这可能由于叔丁基酯的庞大体积引起的。许多化合物只有经过长时间的实验过程，才能以固体结晶形式得 到，所述实验过程往往涉及一个或多个创造性操作，例如非显而易见的溶剂或共溶剂的使用、物理操作例如与异物接触、辐射、超声以及更多。就是有的话，也常常只有上述操作的不可预知的组合导致期望的结果。因此，在阿托伐他汀生产中，对通式(1)化合物限定替代的(alternate)且改进的羧酸保护可能是首先的一般需求，考虑到结晶的不可预测性，发现将导致以高纯度结晶形式的所述中间体分离的条件仍是更大的挑战。
发明内容
在第一个方面，本发明涉及酸与通式(2)的2-丙基酯的新型盐，
其中R1和R2独立地选自由乙基、氢、甲基和丙基组成的列表，或组合成二醇保护基团以使通式(2)的化合物表示为式(2a)、(2b)或(2c)的化合物。
在WO2004/096788和WO89/07598中提到通式(2a)、(2b)和(2c)的2-丙基酯，且比熟知的叔丁基酯具有优点，因为后者需要通过异丁烯费力地引入。此外，2-丙基酯具有导致较低环境负担的较低的分子量，并且更容易再利用，因为释放的2-丙基醇可以原样再利用，而在叔丁基酯的情况下，释放的叔丁基醇在可以作为保护基团再利用之前，先需要进行化学操作。
结晶中间体的主要优点是它们的分离在生产过程中提供了引入纯化步骤的机会。然而不幸的是，除研究成熟的叔丁基酯外，迄今没有其它酯的稳定盐的报道。因此，通式(2)的2-丙基酯对于阿托伐他汀的制备一直相对地无吸引力，因为没有直接且简单的纯化方法可用。由于已知2-丙基酯更敏感地倾向水解(与叔丁基酯相比)，更令人惊讶的是仍然能够形成2-丙基酯的稳定盐。值得注意的是，发现式(2a)、(2b)和(2c)的化 合物与有机酸形成稳定的盐，这是令人惊讶的，因为从现有技术中可知，缩酮在酸存在下是不稳定的。此外，本发明的盐不仅在室温下稳定，而且甚至在较高温度下进行的从有机溶剂重结晶的过程中保持稳定。
根据本发明，下列酸可用于盐形成：脂肪族单羧酸、脂肪族二羧酸或脂肪族多元羧酸、环烷烃羧酸、脂肪族不饱和羧酸、芳族羧酸、杂环羧酸和磺酸。实例为乙酸、丁酸、戊酸、异戊酸、新戊酸、草酸、苹果酸、琥珀酸、丙二酸、柠檬酸、环丙烷羧酸、环丁烷羧酸、环戊烷羧酸、环己烷羧酸、富马酸、马来酸、苯甲酸、间甲基苯甲酸、4-甲氧基-苯甲酸、4-溴苯甲酸、4-叔丁基苯甲酸、苯磺酸、甲磺酸、对-甲基苯磺酸、对-溴苯磺酸、烟(nicotic)酸、四氢呋喃-2-羧酸和噻吩-3-羧酸。进一步的实例为化合物(2a)的草酸盐、化合物(2a)的新戊酸盐、化合物(2b)的草酸盐、化合物(2b)的新戊酸盐、化合物(2c)的草酸盐、化合物(2c)的新戊酸盐。通式(2)的2-丙基酯的酸盐以高纯度分离，例如从90-99％、优选从95-99.9％、更优选高于97％的纯度。此外，本发明的盐是稳定的，且可长时间储存而不分解。
在第二个方面，本发明涉及有机酸与通式(2)的化合物的盐的制备方法，
其中R1和R2独立地选自由乙基、氢、甲基和丙基组成的列表中，或组合成二醇保护基团以使通式(2)的化合物表示为式(2a)、(2b)或(2c)的化合物，
所述方法包含在有机溶剂中将所述通式(2)的化合物与有机酸反应。反应可以在非极性、偶极性非质子、或质子溶剂中进行。脂肪族烃、芳香烃、卤化烃、酯、腈、醇或醚可用作反应介质。实例有己烷、庚烷、石油醚、甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙腈、甲醇、乙 醇、异丙醇、四氢呋喃、二噁烷和乙醚。溶剂混合物也可以被用作反应介质；实例为庚烷和甲苯，己烷和甲苯，己烷、甲苯和四氢呋喃，庚烷、甲苯和四氢呋喃，以及己烷和乙醚。通式(2)的化合物和有机酸可以以用相同溶剂形成的溶液形式反应。
通式(2)的化合物和有机酸可以以0.5-5或0.5-2或0.5-1.2的摩尔比反应。通式(2)的化合物和有机酸可以在室温下混合并且在加热或室温下进行反应。反应可在反应混合物的沸点下进行。反应混合物的后处理可通过以下进行：冷却反应混合物；通过离心、倾析、过滤和/或沉淀来分离通式(2)化合物的沉淀的盐；用有机溶剂洗涤盐；以及干燥。可通过重结晶纯化盐。可使用通式(2)的粗制化合物作为起始材料，在这种情况下，有利地消除了通式(2)的化合物的费力的、昂贵的以及复杂的纯化。
根据本发明，通过能够比其他技术(例如在高真空下分馏或柱色谱)明显更容易实施的作为盐的重结晶，纯化通式(2)的2-丙基酯。本发明提供了比现有技术方法更高纯度的产品。本发明的方法很容易在工业规模上应用，因为其不需要专用设备例如蒸馏设备或色谱设备。
在第三个方面，第一个方面的高纯度盐可以用于制备满足国际标准(例如药典(Pharmacopoeia))的要求的阿托伐他汀。盐可以在转化成阿托伐他汀的步骤中原样使用。此外，盐可以在单独的步骤中转化成高纯度的胺，并且在随后的阿托伐他汀的步骤中用作游离胺。令人惊奇的是，已经发现，与使用未纯化的2-丙基酯的情况相比，通过盐形成纯化的2-丙基酯的应用在阿托伐他汀的制备中提供更高的产率。
实施例
实施例1
(4R，6R)-1，3-二噁烷-4-乙酸，6-(2-氰基甲基)-2，2-二甲基-1-甲基乙基酯的制备
向反应器充入水(160g)、NaCN(75.3 g，1.48mol)以及NaOH(1.2g，0.03mol)。反应混合物在25℃下搅拌30min，以得到澄清溶 液。在25-30℃下1h内加入(4R，6R)-4-羟基-6-氯甲基-四氢吡喃-2-酮(100g，0.59mol，制备参见WO2002/06266)。继续在30℃下搅拌20h。反应混合物冷却至20℃，并在1h内加入37％的HCl水溶液(104g)，同时保持温度＜30℃(注意：将该步中生成的HCN被洗入次氯酸钠水溶液中)。继续搅拌30min。反应混合物在30min内加入到2-丙醇(780g)中并搅拌30min。然后在真空(500-550mbar，40-45℃)下，收集620g馏出物。加入新鲜的2-丙醇(780g)并在真空(500-550mbar，40-45℃)下再次收集620g馏出物。加入新鲜2-丙醇(780g)后，将在2-丙醇中的20％HCl(27g)加入到反应物料中，并在真空(500-550mbar，40-45℃)下收集620g馏出物。反应混合物在50-55℃下保持6h。然后冷却至25-30℃并加入固体NaHCO3(100g)。将反应物料进一步冷却至15-20℃，并加入二甲氧基丙烷(308g，2.9mol)。反应混合物搅拌1h。过滤盐，并用2-丙醇(78g)洗涤。在真空下浓缩所得溶液。向所得到的褐色油状物中加入甲基叔丁基醚(680g)、水(500g)以及NaHCO3(10g)。分离甲基叔丁基醚并用水(2×100g)洗涤。用10g活性碳处理包含产品的甲基叔丁基醚相30min。过滤碳后，在真空下浓缩甲基叔丁基醚相，以得到黄色油状产品(111.0g，GC分析含量92％，产率68％)。该油状物用于下一步骤中，无需进一步纯化。
实施例2
(4R，6R)-1，3-二噁烷-4-乙酸，6-(2-氨基甲基)-2，2-二甲基-1-，甲基乙基酯的草酸盐的制备
将(4R，6R)-1，3-二噁烷-4-乙酸，6-(2-氰基甲基)-2，2-二甲基-1-甲基乙基酯(40g，基于100％测定)溶解于2-丙醇(200g)中并加入25％氨水(32mL)。加入阮内镍(11g，用2-丙醇洗涤，2×50g)。加热反应混合物直到35℃并用氮气和氢气冲洗3次。在35℃下，将反应物料在12bar氢气下搅拌7h，然后在55℃下又氢化15h。通过过滤除去阮内镍，并用2-丙醇(80g)洗涤。浓缩滤液以除去2-丙醇和水/NH3。将残余物加入甲醇(175g)中并用甲醇中的15％的草酸溶液中和，直到pH＝7。加热反应混 合物，直至得到澄清溶液。冷却至25℃后，在1h内加入2-丙醇(200g)。搅拌所得浆料6h。过滤(4R，6R)-1，3-二噁烷-4-乙酸，6-(2-氨基甲基)-2，2-二甲基-，1-甲基乙基酯的草酸盐，并用2-丙醇(2×25g)洗涤。得到白色固体产品(36.8，产率77％)。
实施例3
由(4R，6R)-1，3-二噁烷-4-乙酸，6-(2-氨基甲基)-2，2-二甲基-，1-甲基乙基酯的草酸盐和2-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-1-苯乙基]-4-甲基-3-氧代戊酸苯基酰胺(DKT)制备2-((4R，6R)-6-(2-(3-(苯基氨基甲酰基)-5-(4-氟苯基)-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-1-基)乙基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基)乙酸1-甲基乙基酯
在反应器中充入四氢呋喃(40g)、(4R，6R)-1，3-二噁烷-4-乙酸，6-(2-氨基甲基)-2，2-二甲基-，1-甲基乙基酯草酸盐(6.3g，20.5mmol胺)和新戊酸的钾盐(3.5g，25.2mmol)。加热反应混合物直至60℃并加入DKT(9.0g，21.7mmol)，然后加入甲基叔丁基醚(40g)。加热反应混合物回流，在共沸下除水140h。冷却至40-45℃后，加入甲基叔丁基醚(200g)。将有机相冷却至20-25℃，并用2.5％的NaHCO3水溶液(2×100g)和水(1×100g)洗涤。在真空下浓缩甲基叔丁基醚溶液，以得到油状残余物(～16g)。将残余物加入2-丙醇(30g)中，并加热至80℃，以得到澄清溶液。冷却至55-60℃后，使产物沉淀。将浆料在1h内进一步冷却至20-25℃，同时加入2-丙醇/水(40g，50/50v/v)。搅拌18h后，通过过滤分离产物，并用2-丙醇/水(3×7g，75/25v/v)洗涤。将湿滤饼加入到2-丙醇(30g)中，并在80℃下加热回流，直到得到澄清溶液。在2h内将溶液冷却至20-25℃，搅拌3h，并过滤固体，用2-丙醇(2×7g)洗涤。产品在真空下干燥(8.8g，67％产率)。
实施例4
由(4R，6R)-1，3-二噁烷-4-乙酸，6-(2-氨基甲基)-2，2-二甲基-，1-甲基乙基酯的草酸盐和2-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-1-苯乙基]-4-甲基-3-氧代戊酸苯基酰胺(DKT)制备2-((4R，6R)-6-(2-(3-(苯基氨基甲酰基)-5-(4-氟苯基)-2-异丙 基-4-苯基-1H-吡咯-1-基)乙基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基)乙酸1-甲基乙基酯
在反应器中依次充入水(10g)、(4R，6R)-1，3-二噁烷-4-乙酸，6-(2-氨基甲基)-2，2-二甲基-，1-甲基乙基酯的草酸盐(3.06g，10.1mmol胺)、DKT(4.17g，10.0mmol)、环己烷(50g)、甲苯(40g)和新戊酸(580mg，5.7mmol)。加热反应混合物直至70℃并加入固体NaHCO3(840mg，10mmol)。加热反应混合物回流，共沸下除水96h。冷却至40-45℃后，加入甲基叔丁基醚(100g)。将有机相冷却至20-25℃，并用2.5％的NaHCO3水溶液(2×50g)和水(1×50g)洗涤。在真空下浓缩甲基叔丁基醚溶液，以得到油状残余物(～9g)。将残余物加入2-丙醇(25g)中，并加热至80℃，以得到澄清溶液。冷却至55-60℃后，产物沉淀。将浆料在1h内进一步冷却至20-25℃，同时加入2-丙醇/水(20g，50/50v/v)。搅拌18h后，通过过滤分离产物，并用2-丙醇/水(3×5g，75/25v/v)洗涤。在真空下干燥白色固体(3.4g，53％产率)。
实施例5
由(4R，6R)-1，3-二噁烷-4-乙酸，6-(2-氨基甲基)-2，2-二甲基-，1-甲基乙基酯的草酸盐制备(4R，6R)-1，3-二噁烷-4-乙酸，6-(2-氨基甲基)-2，2-二甲基-1-甲基乙基酯
在20-25℃下，将(4R，6R)-1，3-二噁烷-4-乙酸，6-(2-氨基甲基)-2，2-二甲基-，1-甲基乙基酯的草酸盐(40g，0.13mol胺)加入到水(125g)中。将饱和NaHCO3水溶液加入到搅拌的悬浮液中，直到pH＝109。用甲基叔丁基醚(2×75g)萃取水相。在真空下浓缩合并的甲基叔丁基相，以得到油状胺(32.3g，95％产率，含量98％)。
实施例6
2-((4R，6R)-6-(2-(3-(苯基氨基甲酰基)-5-(4-氟苯基)-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-1-基)乙基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基)乙酸1-甲基乙基酯的制备
将(4R，6R)-1，3-二噁烷-4-乙酸，6-(2-氨基甲基)-2，2-二甲基-1-甲基乙基 酯(从如实施例5中所述的草酸盐得到；25.6g，分析含量98％，98mmol)和DKT(40.9g，98mmol)加入到搅拌的庚烷(200g)和四氢呋喃(140g)的混合物中。将新戊酸(6.6g，65mmol)加入到浆料中，并加热混合物至回流，共沸下除去水。在24小时内蒸馏约100g的庚烷/四氢呋喃/水混合物，通过加入新鲜的庚烷(100g)来代替。继续共沸蒸馏48h。冷却至20-25℃后，加入甲基叔丁基醚(200g)。用2.5％NaHCO3水溶液(150mL)和1N HCl水溶液(150mL)洗涤含产物的有机相。在真空下浓缩有机相。将残余物加入2-丙醇(350g)，并加热至75-80℃，以得到澄清的溶液。在2h内加入水(110g)，同时允许反应混合物冷却至20-25℃。在20-25℃下，将所得的浆料搅拌4h。
通过过滤分离产品，并用2-丙醇(80/20v/v，3×50g)洗涤。干燥后，得到白色固体产品(39.9g，64％产率)。
实施例7
由2-((4R，6R)-6-(2-(3-(苯基氨基甲酰基)-5-(4-氟苯基)-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-1-基)乙基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基)乙酸1-甲基乙基酯制备阿托伐他汀钙
将2-((4R，6R)-6-(2-(3-(苯基氨基甲酰基)-5-(4-氟苯基)-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-1-基)乙基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基)乙酸1-甲基乙基酯(12.0g，18.8mmol，来自实施例6)加入到甲醇(200g)中。在37℃下搅拌混合物直至得到澄清溶液，然后冷却至30℃。接下来，在15min内加入1NHCl水溶液(30mL)并在25℃下搅拌所得反应混合物3h。在25-30℃下，在15h内将2.5N NaOH水溶液(24mL)加入混合物中，然后加热至38℃。搅拌1h后，浓缩澄清液，以得到55g油状残余物。加入水(150g)和甲醇(20g)。用甲基叔丁基醚(2×50g)萃取水相，然后用乙酸乙酯/环己烷(42g乙酸乙酯和37g环己烷，50/50v/v)的混合物萃取。此后，用1.0g活性碳处理水相15min。通过0.45μm过滤器去除活性碳，并用甲醇/水(210g，50/50v/v)洗涤。加热反应混合物直到48℃。加入阿托伐他汀钙的多晶型物I的种子(0.6g)，然后在60min内加入在水(60 g)中的Ca-醋酸·H2O(1.8g)。加热混合物至58℃。1h后，将浆料冷却至35℃，在该温度下保持2h并通过过滤分离产品。
在真空下50℃干燥白色固体(10.3g，产率90％，99.3％纯度)。
实施例8
(4R，6R)-1，3-二噁烷-4-乙酸，6-(2-氨基甲基)-2,2-二甲基-1-甲基乙基酯的制备
将(4R，6R)-1，3-二噁烷-4-乙酸，6-(2-氰基甲基)-2,2-二甲基-，1-甲基乙基酯(100g，分析含量92％，0.36mol)溶解于2-丙醇(500g)和水(35g)的混合物中。将氨气通入反应混合物中直到氨含量5％。然后加入阮内镍(15g，以干基计，用水(1×100g)和2-丙醇(2×50g)洗涤)。使用2-丙醇(50g)将催化剂冲洗到反应器中。加热反应混合物至30℃，并用氮气和氢气冲洗3次。在30-35℃下12bar氢气压强下搅拌反应物料8h，然后慢慢加热至50-55℃，并在12bar氢气下50-55℃下氢化16h。将反应混合物冷却至30℃，并排空氢气。通过过滤除去阮内镍并用2-丙醇(1×100g)洗涤。在35-40℃下真空下浓缩得到油状产品(98.4g，分析含量85.7％，产率91％)。将胺用于下一步骤中，不需进一步纯化。
实施例9
(4R，6R)-1，3-二噁烷-4-乙酸，6-(2-氨基甲基)-2,2-二甲基-1-甲基乙基酯的新戊酸盐的制备
将2-丙醇(200g)加入到(4R，6R)-1，3-二噁烷-4-乙酸，6-(2-氨基甲基)-2,2-二甲基-1-甲基乙基酯(98.0g，分析含量85.7％，0.33mol)中。搅拌反应物15min，然后加入新戊酸(37.8g，0.37mol)在2-丙醇(100g)中的溶液。在25-30℃下搅拌反应混合物30min，并通过在35-40℃下真空蒸馏除去2-丙醇。加入己烷(200g)，并搅拌反应物料30min。通过蒸馏清除己烷，然后加入新鲜己烷(300g)。将浆料冷却至0-5℃，并搅拌1h。通过在0-5℃下过滤分离固体，并用冷己烷(100g，0-5℃)洗涤。真空下干燥后，得到浅黄色固体(108.2g，97.3％纯度，产率88.2％)。
实施例10
由(4R，6R)-1，3-二噁烷-4-乙酸，6-(2-氨基甲基)-2，2-二甲基-，1-甲基乙基酯的新戊酸盐和2-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-1-苯乙基]-4-甲基-3-氧代戊酸苯基酰胺(DKT)制备2-((4R，6R)-6-(2-(3-(苯基氨基甲酰基)-5-(4-氟苯基)-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-1-基)乙基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基)乙酸1-甲基乙基酯
在反应器中充入环己烷(625g)、DKT(121g，0.29mol)、(4R，6R)-1，3-二噁烷-4-乙酸，6-(2-氨基甲基)-2，2-二甲基-1-甲基乙基酯的新戊酸盐(100g，分析含量97.3％，0.27mol)以及N-甲基吡咯烷酮(50g)。加热反应混合物至回流，在80-82℃下共沸除水30h。冷却至50-55℃后，在真空下浓缩溶液，加入甲基叔丁基醚(625g)并搅拌，直至得到澄清溶液。用10％的NaHCO3水溶液(360g)洗涤甲基叔丁基醚相。分离各相，并再用10％的NaHCO3水溶液(100g)洗涤甲基叔丁基醚相。用甲基叔丁基醚(2×75g)洗涤合并的水相。用水(3×200g)洗涤含产物的合并的甲基叔丁基醚相。碳(10g)处理后，在真空下浓缩甲基叔丁基醚溶液，以得到油状残余物(～200g)。将残余物加入2-丙醇(600g)中，并加热至65-70℃以得到澄清溶液。冷却至50-55℃后，产物沉淀并在1h内将浆料冷却至30℃。在1h内加入水(400g)，并将浆料冷却至0-2℃。搅拌4h后，通过过滤分离产物，并用2-丙醇/水(100g，60/40v/v)洗涤。将湿滤饼加入到2-丙醇(40g)中，在80℃下加热回流，直至得到澄清溶液。将溶液在2h内冷却到0-2℃，过滤固体并用2-丙醇(40g)洗涤。真空下干燥后，得到白色固体产物(105.0g，57％产率，分析含量98％)。
实施例11
用(4R，6R)-1，3-二噁烷-4-乙酸，6-(2-氨基甲基)-2，2-二甲基-，1-甲基乙基酯作为游离碱的对比例；2-((4R，6R)-6-(2-(3-(苯基氨基甲酰基)-5-(4-氟苯基)-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-1-基)乙基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基)乙酸1-甲基乙基酯的制备
将(4R，6R)-1，3-二噁烷-4-乙酸，6-(2-氨基甲基)-2，2-二甲基-，1-甲基乙基酯(如实施例2中所示无草酸形成所得到；25.6g，分析含量86％，85.0mmol)和DKT(37.2g，89.2mmol)加入到环己烷(200g)中。将新戊酸(6.6g，65mmol)加入到浆料中，并加热回流混合物，共沸下除水。然后通过真空下蒸馏除去环己烷。然后加入甲基叔丁基醚(200g)。用2.5％的NaHCO3水溶液(2×150mL)和水(2×150mL)洗涤含产物有机相。真空下浓缩有机相。将残余物加入2-丙醇(350g)中，并加热至75-80℃，以得到澄清溶液。在2h内加入水(110g)，同时允许反应混合物冷却至20-25℃。在20-25℃下搅拌所得浆料4h。通过过滤分离产物，并用2-丙醇(80/20v/v，3×50g)洗涤。干燥后，得到白色固体产物(29.4g，54％产率，分析含量96％)。
实施例12
由2-((4R，6R)-6-(2-(3-(苯基氨基甲酰基)-5-(4-氟苯基)-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-1-基)乙基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基)乙酸1-甲基乙基酯制备阿托伐他汀钙
将2-((4R，6R)-6-(2-(3-(苯基氨基甲酰基)-5-(4-氟苯基)-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-1-基)乙基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基)乙酸1-甲基乙基酯(30g，47mmol)加入到甲醇(350g)中。在33-35℃下搅拌混合物，直至得到澄清溶液，然后冷却至26-28℃。然后，在15min内加入2.2N HCl水溶液(36mL)，并在26-28℃下搅拌所得的反应混合物2h。在1h内将0.6N NaOH水溶液(207mL)加入到混合物，保持温度低于30℃。搅拌2h后，在27-29℃下真空下浓缩澄清溶液，直至得到浆料。然后加入水(300g)和甲基叔丁基醚(130g)。分离各相。接下来，用乙酸乙酯/环己烷(215g乙酸乙酯和185g环己烷，50/50v/v)的混合物萃取水层。分离各相。此后，用3.0g活性碳处理水相。加热反应混合物直到45-50℃，并加入H2O(60g)。加入3.0g阿托伐他汀钙的多晶型物I的种子，然后在1h内加入在水(150g)中的6.0g Ca-醋酸的溶液。加热混合物至55-58℃并在此温度下保持30分钟。将浆料冷却至40-45℃，并搅拌3h。通 过过滤分离固体，并在水(400g)中重新浆化。加热浆料至40℃，搅拌1h并过滤。
在50-55℃下干燥白色固体(24.1g，产率85％)。

Claims (7)

1.有机酸与通式(2)的化合物所形成的盐，
其中R1和R2独立地选自由乙基、氢、甲基和丙基组成的列表，或组合成二醇保护基团以使通式(2)的化合物表示为式(2a)、(2b)或(2c)的化合物
所述有机酸为新戊酸。
2.如权利要求1所述的盐，其中所述通式(2)的化合物表示为式(2b)或(2c)的化合物。
3.如权利要求1所述的盐，其中所述通式(2)的化合物为式(2a)的化合物
4.用于制备有机酸与通式(2)的化合物的盐的方法，
其中R1和R2独立地选自由乙基、氢、甲基和丙基组成的列表，或组合成二醇保护基团以使通式(2)的化合物表示为式(2a)、(2b)或(2c)的化合物，
所述方法包括将所述通式(2)的化合物与有机酸在有机溶剂中反应，所述有机酸为新戊酸。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述方法还包括通过从有机溶剂重结晶来纯化前一步骤中所获得的盐。
6.有机酸与通式(2)的化合物的盐
在式(3)化合物或其药学可接受的盐或酯的制备中的用途，
其中R1和R2独立地选自由乙基、氢、甲基和丙基组成的列表，或组合成二醇保护基团以使通式(2)的化合物表示为式(2a)、(2b)或(2c)的化合物
所述有机酸为新戊酸。
7.如权利要求6所述的用途，其中有机酸与通式(2)的化合物的所述盐被转化为通式(2)的胺之后转化成所述式(3)的化合物。
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