MX2015003311A

MX2015003311A - Proceso para producir intermediarios de atorvastatina.

Info

Publication number: MX2015003311A
Application number: MX2015003311A
Authority: MX
Inventors: Dennis Heemskerk; Ben Lange De; Henricus Leonardus Marie Elsenberg
Original assignee: Dsm Sinochem Pharm Bv
Priority date: 2012-09-17
Filing date: 2013-09-12
Publication date: 2015-07-14
Also published as: US20150259285A1; EP2895459A1; CN104619685A; HK1212971A1; IL237335A0; WO2014041058A1; IN2015DN01444A

Abstract

La invención proporciona un proceso para la producción de un compuesto de fórmula I, (ver Fórmula) comprendiendo dicho proceso hacer reaccionar un compuesto de fórmula II (ver Fórmula) con un compuesto de fórmula III (ver Fórmula) en que R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre H; un alquilo C1-C6 que puede ser lineal o ramificado, y estar sustituido o sin sustituir; o R1 y R2 representan juntos un grupo alquilideno de fórmula CRaRb en que Ra y Rb pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre un grupo alquilo que tiene entre 1 y 6 átomos, y en que R3 representa un grupo alquilo C1-C6, en que la reacción se realiza en presencia de una base. El uso de una base puede permitir ventajosamente una temperatura inferior y/o puede dar como resultado un mayor rendimiento. Además, se puede omitir una etapa de separación de fase.

Description

PROCESO PARA PRODUCIR INTERMEDIARIOS DE ATORVASTATINA CAMPO DE LA INVENCION - (1) ANTECEDENTES DE LA INVENCION La atorvastatina, sal de hemicalcio del ácido ( [R- (R* , R* ) ] -2-(4-fluorofenil)-b,6-dihidroxi-5-(1-metiletil)- 3-fenil-4-[(fenilamíno)carbonil]-1/í-pirrol-1-heptanoico (fórmula IV), es un ingrediente farmacéutico útil como inhibidor de la enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductasa (HMG-CoA reductasa) y de ese modo útil como agente hiperlipidémico e hipocolesterolémico.

La atorvastatina se puede producir a través del compuesto intermedio de fórmula I, que se puede producir en una reacción de condensación de tipo Paal-Knorr que implica hacer reaccionar un compuesto de fórmula II (II) y un compuesto de fórmula III en que R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre H; un alquilo C1-C6 que puede ser lineal o ramificado, y estar sustituido o sin sustituir; o R1 y R2 juntos representan un grupo alquilideno de fórmula CRaRb en que Ra y Rb pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre un grupo alquilo que tiene entre 1 y 6 átomos, y en que R3 representa un grupo alquilo C1-C6.

Tal reacción se describe en el documento de Patente W02006/097909. Una desventaja de dicha reacción es que el rendimiento es insuficiente. Otra desventaja es que la temperatura de reacción es demasiado alta.

SUMARIO DE LA INVENCION Por lo tanto, la invención proporciona un proceso para la producción de un compuesto de fórmula I, (i) comprendiendo dicho proceso hacer reaccionar un compuesto de fórmula II (P) con un compuesto de fórmula III (III) en que R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre H; un alquilo C1-C6 que puede ser lineal o ramificado, y estar sustituido o sin sustituir; o R1 y R2 representan juntos un grupo alquilideno de fórmula CRaRb en que Ra y Rb pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre un grupo alquilo que tiene entre 1 y 6 átomos, preferentemente Ra y Rb son metilo o forman un grupo ciclohexilo o ciclopentilo, lo más preferentemente Ra y Rb son metilo, y en que R3 representa un grupo alquilo C1-C6, preferentemente R3 es isopropilo, 2-butilo, ciclohexilo o tere-butilo, lo más preferentemente isopropilo, en que dicha reacción se realiza en presencia de una base.

La reacción de la invención es conocida por una persona experta como una reacción de condensación de tipo Paal-Knorr.

Los inventores han descubierto sorprendentemente que el uso de una base puede permitir una temperatura de reacción inferior y/o puede dar como resultado un rendimiento mayor. Además, se puede omitir la etapa de separación de fase.

La base se puede añadir al proceso en cualquier orden. Por ejemplo, se puede añadir junto con los demás reactantes.

La base puede comprender una amina secundaria. La persona experta no estarla motivada a incluir una amina secundaria en el proceso debido a que las aminas secundarias pueden reaccionar con los grupos funcionales cetona que están presentes en el compuesto de fórmula II y conducir a productos secundarios no deseados. Las bases que se pueden usar incluyen aminas secundarias cíclicas o no cíclicas, alifáticas, aromáticas o heteroaromáticas tales como dietilamina, piperidina, morfolina y di-isopropilamina. Una base preferente comprende di-isopropilamina.

El compuesto de fórmula II puede comprender fenilamida del ácido 2-[2-(4-fluorofenil)-2-oxo-1-feniletil]-4-metil-3-oxopentanoico.

El compuesto de fórmula III puede comprender una amina (es decir, en forma de una amina libre) o un ácido orgánico o inorgánico de la misma, o las mezclas de los mismos. Dicho compuesto puede comprender una sal de ácido orgánico o una sal de ácido inorgánico del ácido (4R,6R)-1,3-dioxano-4-acético, 6-(2-aminometil)-2,2-dimetil-,1-metiletiléster. Preferentemente, el compuesto de fórmula III comprende una sal de ácido orgánico, más preferentemente una sal de ácido piválico.

La temperatura de reacción y el tiempo de reacción son tales que se produce el compuesto de fórmula I. Las temperaturas de reacción adecuadas pueden estar entre 50 y 100 °C, varían preferentemente entre 55 y 75 °C, más preferentemente entre 60 y 70 °C. La temperatura es preferentemente 95 °C o inferior, más preferentemente 90 °C o inferior, 85 °C o inferior, incluso más preferentemente 80 °C o inferior, lo más preferentemente es 75 °C o inferior. El tiempo de reacción es menos crítico y puede variar, por ejemplo, entre 10 y 100 h. Generalmente, la reacción transcurrirá más rápido a temperaturas mayores, mientras que temperaturas de reacción inferiores requieren mayores tiempos de reacción. La persona experta puede monitorizar fácilmente la formación del compuesto de fórmula I durante la reacción, por ejemplo mediante HPLC, con el fin de determinar cuándo se completa la reacción.

La reacción se puede llevar a cabo en presencia de ciclohexano y/o N-metil-pirrolidona. La adición de ciclohexano y/o N-metil-pirrolidona puede dar como resultado un mayor rendimiento y/o puede disminuir el tiempo de reacción y/o facilitar el aislamiento.

La reacción se puede llevar a cabo a presión reducida, es decir, por debajo de la presión atmosférica. Llevar a cabo la reacción a presión reducida puede dar como resultado un aumento incluso mayor del rendimiento y/o una reducción en el tiempo de reacción. Preferentemente, la presión de reacción es de 500-700 Torr (66,5-93,1 kPa), incluso más preferentemente de 600-650 Torr (79,8-86,4 kPa), preferentemente la reacción se realiza al vacio. El Torr es la unidad de presión generalmente aceptada usada en procesos industriales y es bien conocida por los expertos en la materia. La conversión es tal que 100.000 Pa corresponden a 750,06 Torr.

Descripción de-tallada de la invención El proceso de la invención es particularmente adecuado para la producción del compuesto intermedio de atorvastatina éster de 1-metiletilo del ácido ((4R,6R)-6-(2-(3- (fenilcarbamoil)-5-(4-fluorofenil)-2-isopropil-4-fenil-1H-pirrol-1-il)etil)-2,2-dimetil-l,3-dioxan-4-il)acético si el compuesto de fórmula II es un éster de fenilamida del ácido 2- [2-(4-fluorofenil)-2-oxo-l-feniletil]-4-metil-3- oxopentanoico y si el compuesto de fórmula III es una sal de ácido orgánico o una sal de ácido inorgánico del ácido (4R,6R)-1,3-dioxano-4-acético, 6-(2-aminometil)-2,2-dimetil-,1-metiletiléster. El compuesto intermedio de atorvastatina se puede usar para producir sal de hemicalcio de atorvastatina. El compuesto intermedio se puede aislar antes de que se convierta en atorvastatina. La persona experta conoce la forma de aislar dicho compuesto intermedio. Por ejemplo, el aislamiento puede incluir separación de fase, por ejemplo usando una fase de ciclohexano, precipitación, lavado, por ejemplo usando agua / 2-propanol, filtración, etc.

La invención también proporciona un proceso para producir sal de hemicalcio de atorvastatina de fórmula IV, (IV) comprendiendo dicho proceso las etapas de: (a) tratar una solución del compuesto intermedio de atorvastatina producido en el proceso de la invención en un primer disolvente con un ácido (b) tratar la mezcla obtenida en la etapa (a) con un hidróxido de metal alcalino; (c) tratar la mezcla obtenida en la etapa (b) con una sal de calcio o con hidróxido de calcio.

Los siguientes ejemplos son únicamente con fines ilustrativos y no se pretende que sean limitantes de la invención.

Ejemplo Comparativo A Preparación de ester de 1-metiletilo del ácido 2-((4i,6P)-6-(2-(3-(fenilcarbamoil)-5-(4-fluorofenil)-2-isopropil-4-fenil-1H-pirrol-1-il)etil)-2,2-dimetil-l,3-dioxan-4-il)acético a partir de la sal de ácido piválico del ácido 6R) -1,3-dioxano-4-acético, 6-(2-aminometil)-2,2-dimetil-,1-metiletiléster y fenilamida del ácido 2-[2-(4-fluorofenil)-2-oxo-1-feniletil]-4-metil-3-oxopentanoico (DKT): Se cargó un reactor con ciclohexano (800 i), DKT (121 g, 0,29 mol), la sal de ácido piválico del ácido { 4R, 6R) -1, 3-dioxano-4-acético, 6-(2-aminometil)-2,2-dimeti1-1-metiletiléster (100 g, 0,28 mol) y N-metil-pirrolidona (50 mi). La mezcla de reacción se calentó a reflujo con retirada azeotrópica de agua durante 48 h a 80-82 °C. Después de enfriar a 50-55 °C, se añadió NaHC03 acuoso al 10 % (400 mi) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos. Las fases se separaron y la fase de ciclohexano se lavó de nuevo con NaHC03 acuoso al 10 % (2 x 400 mi). La fase de ciclohexano se lavó a continuación con agua (2 x 200 mi). Después de la separación de fase, la solución de ciclohexano se concentró al vacio para dar un residuo oleoso y se arrastró con 2 x 50 mi de 2-propanol. Se añadió 2-propanol (450 mi) al residuo y se calentó a 75-80 °C para dar una solución transparente. Después de refrigeración a 50-55 °C, el producto precipitó y la suspensión se enfrió adicionalmente a 40 °C. Se añadió agua (150 mi) y la suspensión se enfrió a 20 °C. Después de agitar durante 10 h, el producto se aisló por filtración y se lavó con 2-propanol/agua (100 i, 3/1 v/v). La torta húmeda se añadió a 2-propanol (450 i), y se calentó a 80 °C hasta que se obtuvo una solución transparente. La solución se enfrió a 30 °C. Se añadió agua (150 mi) y la suspensión se enfrió a 20 °C. Después de agitar durante 16 h, el producto se aisló por filtración y se lavó con 2-propanol/agua (100 mi, 3/1 v/v). La torta húmeda se añadió a 2-propanol (400 mi), y se calentó a 80 °C hasta que se obtuvo una solución transparente. La solución se enfrió a 20 °C. Después de agitar durante 16 h, el producto se aisló por filtración y se lavó con 2-propanol (50 mi). El producto se secó al vacio (105,5 g, 0,165 mol, 58,9 % de rendimiento basado en la sal de amina de ácido piválico) y se analizó por HPLC.

Ejemplo 1 Preparación de ester de 1- etiletilo del ácido 2-( [AR, 6R) -6- (2- ( 3- (fenilcarbamoil)-5-(4-fluorofenil)-2-isopropil-4-fenil-lff-pirrol-1-il)etil)-2,2-dimetil-l,3-dioxan-4-il)acético a partir de la sal de ácido piválico del ácido (R, 6R) -1,3-dioxano-4-acético, 6-(2-aminometil)-2,2-dimetil-,1-metiletiléster y fenilamida del ácido 2-[2-(4-fluorofenil)-2-oxo-1-feniletil]-4-metil-3-oxopentanoico (DKT): Se cargó un reactor con ciclohexano (400 mi), DKT (112 g, 0,27 mol), la sal de ácido piválico del ácido (4 R, 6R) -1,3-dioxano-4-acético, 6-(2-aminometil)-2,2-dimetil-l-metiletiléster (100 g, 0,28 mol), N-metil-pirrolidona (50 mi) y di-isopropilamina como base (38 mi, 27,4 g, 0,27 mol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo con retirada azeotrópica de agua durante 48 h a 80-82 °C. Después de un periodo de refrigeración, la solución de ciclohexano se concentró al vacio para dar un residuo oleoso y se arrastró con 2 x 50 mi de 2-propanol. Se añadió 2-propanol (450 mi) al residuo y se calentó a 75 °C para dar una solución transparente. Después de la refrigeración a 45-50 °C, el producto precipitó. Se añadió agua (150 i) y la suspensión se enfrió a 20 °C. Después de agitar durante 16 h, el producto se aisló por filtración y se lavó con 2-propanol/agua (100 mi, 3/1 v/v). La torta húmeda se añadió a 2-propanol (450 mi), y se calentó a 80 °C hasta que se obtuvo una solución transparente. La solución se enfrió a 30 °C. Se añadió agua (150 mi) en 1 h y la suspensión se enfrió a 20 °C. Después de agitar durante 16 h, el producto se aisló por filtración y se lavó con 2-propanol/agua (100 mi, 3/1 v/v). La torta húmeda se añadió a 2-propanol (400 mi), y se calentó a 80 °C hasta que se obtuvo una solución transparente. La solución se enfrió a 20 °C. Después de agitar durante 16 h, el producto se aisló por filtración y se lavó con 2-propanol (2 x 25 mi). El producto se secó al vacio (111,0 g, 0,173 mol, 61,8 % de rendimiento basado en la sal de amina de ácido piválico) y se analizó mediante HPLC.

Ejemplo 2 Preparación de éster de 1-metiletilo del ácido 2- ( 6R) -6-(2-(3-(fenilcarbamoil)-5-(4-fluorofenil)-2-isopropil-4-fenil-lfí-pirrol-1-il)etil)-2,2-dimetil-l,3-dioxan-4-il)acético a partir de la sal de ácido piválico del ácido de (4 R, GR) -1,3-dioxano-4-acético, 6-(2-aminometil)- 2,2-dimetil-,1-metiletiléster y fenilamida del ácido 2-[2-(4-fluorofenil)-2-oxo-l-feniletil]-4-metil-3-oxopentanoico (DKT): Se cargó un reactor con ciclohexano (400 mi), DKT (112 g, PROCESO PARA PRODUCIR INTERMEDIARIOS DE ATORVASTATINA CAMPO DE LA INVENCION - (1) ANTECEDENTES DE LA INVENCION La atorvastatina, sal de hemicalcio del ácido ( [R- (R* , R* ) ] -2-(4-fluorofenil)-b,6-dihidroxi-5-(1-metiletil)- 3-fenil-4-[(fenilamíno)carbonil]-1/í-pirrol-1-heptanoico (fórmula IV), es un ingrediente farmacéutico útil como inhibidor de la enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductasa (HMG-CoA reductasa) y de ese modo útil como agente hiperlipidémico e hipocolesterolémico.

La atorvastatina se puede producir a través del compuesto intermedio de fórmula I, que se puede producir en una reacción de condensación de tipo Paal-Knorr que implica hacer reaccionar un compuesto de fórmula II (II) y un compuesto de fórmula III 2 en que R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre H; un alquilo C1-C6 que puede ser lineal o ramificado, y estar sustituido o sin sustituir; o R1 y R2 juntos representan un grupo alquilideno de fórmula CRaRb en que Ra y Rb pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre un grupo alquilo que tiene entre 1 y 6 átomos, y en que R3 representa un grupo alquilo C1-C6.

SUMARIO DE LA INVENCION Por lo tanto, la invención proporciona un proceso para la producción de un compuesto de fórmula I, (i) 3 comprendiendo dicho proceso hacer reaccionar un compuesto de fórmula II (P) con un compuesto de fórmula III (III) en que R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre H; un alquilo C1-C6 que puede ser lineal o ramificado, y estar sustituido o sin sustituir; o R1 y R2 representan juntos un grupo alquilideno de fórmula CRaRb en que Ra y Rb pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre un grupo alquilo que tiene entre 1 y 6 átomos, preferentemente Ra y Rb son metilo o forman un grupo ciclohexilo o ciclopentilo, lo más preferentemente Ra y Rb son metilo, y en que R3 representa un grupo alquilo C1-C6, preferentemente R3 es isopropilo, 2-butilo, ciclohexilo o tere-butilo, lo más preferentemente isopropilo, en que dicha 4 reacción se realiza en presencia de una base.

El compuesto de fórmula III puede comprender una amina (es decir, en forma de una amina libre) o un ácido orgánico o 5 inorgánico de la misma, o las mezclas de los mismos. Dicho compuesto puede comprender una sal de ácido orgánico o una sal de ácido inorgánico del ácido (4R,6R)-1,3-dioxano-4-acético, 6-(2-aminometil)-2,2-dimetil-,1-metiletiléster. Preferentemente, el compuesto de fórmula III comprende una sal de ácido orgánico, más preferentemente una sal de ácido piválico.

La reacción se puede llevar a cabo en presencia de 6 ciclohexano y/o N-metil-pirrolidona. La adición de ciclohexano y/o N-metil-pirrolidona puede dar como resultado un mayor rendimiento y/o puede disminuir el tiempo de reacción y/o facilitar el aislamiento.

Descripción de-tallada de la invención El proceso de la invención es particularmente adecuado para la producción del compuesto intermedio de atorvastatina éster de 1-metiletilo del ácido ((4R,6R)-6-(2-(3- (fenilcarbamoil)-5-(4-fluorofenil)-2-isopropil-4-fenil-1H-pirrol-1-il)etil)-2,2-dimetil-l,3-dioxan-4-il)acético si el compuesto de fórmula II es un éster de fenilamida del ácido 2- [2-(4-fluorofenil)-2-oxo-l-feniletil]-4-metil-3- 7 oxopentanoico y si el compuesto de fórmula III es una sal de ácido orgánico o una sal de ácido inorgánico del ácido (4R,6R)-1,3-dioxano-4-acético, 6-(2-aminometil)-2,2-dimetil-,1-metiletiléster. El compuesto intermedio de atorvastatina se puede usar para producir sal de hemicalcio de atorvastatina. El compuesto intermedio se puede aislar antes de que se convierta en atorvastatina. La persona experta conoce la forma de aislar dicho compuesto intermedio. Por ejemplo, el aislamiento puede incluir separación de fase, por ejemplo usando una fase de ciclohexano, precipitación, lavado, por ejemplo usando agua / 2-propanol, filtración, etc.

La invención también proporciona un proceso para producir sal de hemicalcio de atorvastatina de fórmula IV, (IV) comprendiendo dicho proceso las etapas de: (a) tratar una solución del compuesto intermedio de atorvastatina producido en el proceso de la invención en un primer disolvente con un ácido 8 (b) tratar la mezcla obtenida en la etapa (a) con un hidróxido de metal alcalino; (c) tratar la mezcla obtenida en la etapa (b) con una sal de calcio o con hidróxido de calcio.

Ejemplo Comparativo A Preparación de ester de 1-metiletilo del ácido 2-((4i,6P)-6-(2-(3-(fenilcarbamoil)-5-(4-fluorofenil)-2-isopropil-4-fenil-1H-pirrol-1-il)etil)-2,2-dimetil-l,3-dioxan-4-il)acético a partir de la sal de ácido piválico del ácido 6R) -1,3-dioxano-4-acético, 6-(2-aminometil)-2,2-dimetil-,1-metiletiléster y fenilamida del ácido 2-[2-(4-fluorofenil)-2-oxo-1-feniletil]-4-metil-3-oxopentanoico (DKT): Se cargó un reactor con ciclohexano (800 i), DKT (121 g, 0,29 mol), la sal de ácido piválico del ácido { 4R, 6R) -1, 3-dioxano-4-acético, 6-(2-aminometil)-2,2-dimeti1-1-metiletiléster (100 g, 0,28 mol) y N-metil-pirrolidona (50 mi). La mezcla de reacción se calentó a reflujo con retirada azeotrópica de agua durante 48 h a 80-82 °C. Después de enfriar a 50-55 °C, se añadió NaHC03 acuoso al 10 % (400 mi) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos. Las 9 fases se separaron y la fase de ciclohexano se lavó de nuevo con NaHC03 acuoso al 10 % (2 x 400 mi). La fase de ciclohexano se lavó a continuación con agua (2 x 200 mi). Después de la separación de fase, la solución de ciclohexano se concentró al vacio para dar un residuo oleoso y se arrastró con 2 x 50 mi de 2-propanol. Se añadió 2-propanol (450 mi) al residuo y se calentó a 75-80 °C para dar una solución transparente. Después de refrigeración a 50-55 °C, el producto precipitó y la suspensión se enfrió adicionalmente a 40 °C. Se añadió agua (150 mi) y la suspensión se enfrió a 20 °C. Después de agitar durante 10 h, el producto se aisló por filtración y se lavó con 2-propanol/agua (100 i, 3/1 v/v). La torta húmeda se añadió a 2-propanol (450 i), y se calentó a 80 °C hasta que se obtuvo una solución transparente. La solución se enfrió a 30 °C. Se añadió agua (150 mi) y la suspensión se enfrió a 20 °C. Después de agitar durante 16 h, el producto se aisló por filtración y se lavó con 2-propanol/agua (100 mi, 3/1 v/v). La torta húmeda se añadió a 2-propanol (400 mi), y se calentó a 80 °C hasta que se obtuvo una solución transparente. La solución se enfrió a 20 °C. Después de agitar durante 16 h, el producto se aisló por filtración y se lavó con 2-propanol (50 mi). El producto se secó al vacio (105,5 g, 0,165 mol, 58,9 % de rendimiento basado en la sal de amina de ácido 10 piválico) y se analizó por HPLC.

Ejemplo 1 Preparación de ester de 1- etiletilo del ácido 2-( [AR, 6R) -6- (2- ( 3- (fenilcarbamoil)-5-(4-fluorofenil)-2-isopropil-4-fenil-lff-pirrol-1-il)etil)-2,2-dimetil-l,3-dioxan-4-il)acético a partir de la sal de ácido piválico del ácido (R, 6R) -1,3-dioxano-4-acético, 6-(2-aminometil)-2,2-dimetil-,1-metiletiléster y fenilamida del ácido 2-[2-(4-fluorofenil)-2-oxo-1-feniletil]-4-metil-3-oxopentanoico (DKT): Se cargó un reactor con ciclohexano (400 mi), DKT (112 g, 0,27 mol), la sal de ácido piválico del ácido (4 R, 6R) -1,3-dioxano-4-acético, 6-(2-aminometil)-2,2-dimetil-l-metiletiléster (100 g, 0,28 mol), N-metil-pirrolidona (50 mi) y di-isopropilamina como base (38 mi, 27,4 g, 0,27 mol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo con retirada azeotrópica de agua durante 48 h a 80-82 °C. Después de un periodo de refrigeración, la solución de ciclohexano se concentró al vacio para dar un residuo oleoso y se arrastró con 2 x 50 mi de 2-propanol. Se añadió 2-propanol (450 mi) al residuo y se calentó a 75 °C para dar una solución transparente. Después de la refrigeración a 45-50 °C, el producto precipitó. Se añadió agua (150 i) y la suspensión se enfrió a 20 °C. Después de agitar durante 16 h, el 11 producto se aisló por filtración y se lavó con 2-propanol/agua (100 mi, 3/1 v/v). La torta húmeda se añadió a 2-propanol (450 mi), y se calentó a 80 °C hasta que se obtuvo una solución transparente. La solución se enfrió a 30 °C. Se añadió agua (150 mi) en 1 h y la suspensión se enfrió a 20 °C. Después de agitar durante 16 h, el producto se aisló por filtración y se lavó con 2-propanol/agua (100 mi, 3/1 v/v). La torta húmeda se añadió a 2-propanol (400 mi), y se calentó a 80 °C hasta que se obtuvo una solución transparente. La solución se enfrió a 20 °C. Después de agitar durante 16 h, el producto se aisló por filtración y se lavó con 2-propanol (2 x 25 mi). El producto se secó al vacio (111,0 g, 0,173 mol, 61,8 % de rendimiento basado en la sal de amina de ácido piválico) y se analizó mediante HPLC.

Ejemplo 2 Preparación de éster de 1-metiletilo del ácido 2- ( 6R) -6-(2-(3-(fenilcarbamoil)-5-(4-fluorofenil)-2-isopropil-4-fenil-lfí-pirrol-1-il)etil)-2,2-dimetil-l,3-dioxan-4-il)acético a partir de la sal de ácido piválico del ácido de (4 R, GR) -1,3-dioxano-4-acético, 6-(2-aminometil)- 2,2-dimetil-,1-metiletiléster y fenilamida del ácido 2-[2-(4-fluorofenil)-2-oxo-l-feniletil]-4-metil-3-oxopentanoico (DKT): Se cargó un reactor con ciclohexano (400 mi), DKT (112 g, 12 0,27 mol), la sal de ácido piválico del ácido (4 R, 6R) -1 , 3-dioxano-4-acético, 6-(2-aminometil)-2,2-dimetil-1-metiletiléster (100 g, 0,28 mol) y N-metil-pirrolidona (40 mi). La mezcla de reacción se calentó a reflujo al vacio (600 mbar (60,0 kPa)) y con retirada azeotrópica de agua durante 60 h a 68-70 °C. Después de un periodo de refrigeración, la solución de ciclohexano se concentró al vacio para dar un residuo oleoso y se arrastró con 2 x 50 mi de 2-propanol. Se añadió 2-propanol (450 mi) al residuo y se calentó a 75 °C para dar una solución transparente. Después de enfriar a 70 °C, se añadió agua (150 mi), después de lo cual el producto cristalizó. La mezcla de reacción se enfrió a 20 °C. Después de agitar durante 16 h, el producto se aisló por filtración y se lavó con 2-propanol/agua (100 mi, 3/1 v/v). La torta húmeda se añadió a 2-propanol (450 mi), y se calentó a 80 °C hasta que se obtuvo una solución transparente. La solución se enfrió a 40 °C. Se añadió agua (150 mi) y la suspensión se enfrió a 20 °C. Después de agitar durante 16 h, el producto se aisló por filtración y se lavó con 2-propanol/agua (100 mi, 3/1 v/v). La torta húmeda se añadió a 2-propanol (400 mi), y se calentó a 80 °C hasta que se obtuvo una solución transparente. La solución se enfrió a 20 °C. Después de agitar durante 16 h, el producto se aisló por filtración y se lavó con 2-propanol (2 x 25 mi). El producto 13 se secó al vacío (110,8 g, 0,173 mol, 61,7 % de rendimiento basado en la sal de amina de ácido piválico) y se analizó mediante HPLC.

Ejemplo 3 Preparación de ester de 1-metiletilo del ácido 2- ( (4.R,6 R) -6-(2-(3-(fenilcarbamoil)-5-(4-fluorofenil)-2-isopropil-4-fenil-1H-pirrol-1-il)etil)-2,2-dimetil-l,3-dioxan-4-il)acético a partir de la sal de ácido piválico del ácido de (4.R, 6R) -1,3-dioxano-4-acético, 6-(2-aminometil)-2,2-dimetil-,1-metiletiléster y fenilamida del ácido 2—[2—(4— fluorofenil)-2-oxo-1-feniletil]-4-metil-3-oxopentanoico (DKT): Se cargó un reactor con ciclohexano (400 mi), DKT (112 g, 0,27 mol), la sal de ácido piválico del ácido (4 R, 6R) -1,3-dioxano-4-acético, 6-(2-aminometil)-2,2-dimetil-l-metiletiléster (100 g, 0,28 mol), N-metil-pirrolidona (25 mi) y di-isopropilamina como base (38 mi, 27,4 g, 0,27 mol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo al vacío (600 mbar (60,0 kPa)) y con retirada azeotrópica de agua durante 54 h a 68-70 °C. Después de un periodo de refrigeración, la solución de ciclohexano se concentró al vacío y el residuo se arrastró con 2 x 50 mi de 2-propanol. Se añadió 2-propanol (450 mi) al residuo y se calentó a 75 °C para dar una solución transparente. Después de enfriar a 55-60 °C, comenzó la 14 precipitación y la mezcla se enfrió a 30 °C, momento en que se añadió agua (150 mi) en 1 h. Después de enfriar a 20 °C, la mezcla de reacción se agitó dürante 16 h. El producto se aisló por filtración y se lavó con 2-propanol/agua (2 x 50 mi, 3/1 v/v). La torta húmeda se añadió a 2-propanol (450 mi), y se calentó a 80 °C hasta que se obtuvo una solución transparente. La solución se enfrió a 30 °C, se añadió agua (150 mi) y la suspensión se enfrió a 20 °C. Después de agitar durante 16 h, el producto se aisló por filtración y se lavó con 2-propanol/agua (100 mi, 3/1 v/v). La torta húmeda se añadió a 2-propanol (400 mi), y se calentó a 80 °C hasta que se obtuvo una solución transparente. La solución se enfrió a 20 °C. Después de agitar durante 16 h, el producto se aisló por filtración y se lavó con 2-propanol (2 x 25 mi). El producto se secó al vacio (116,9 g, 0,183 mol, 65,4 % de rendimiento basado en la sal de ácido piválico) y se analizó mediante HPLC.

Claims

15 NOVEDAD DE LA INVENCION Habiendo descrito el presente invento, se considera como una novedad y, por lo tanto, se reclama como prioridad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES

1.- Proceso para la producción de un compuesto de fórmula I, (I) comprendiendo dicho proceso hacer reaccionar un compuesto de fórmula II (P) con un compuesto de fórmula III 16 caracterizado por que R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre H; un alquilo C1-C6 que puede ser lineal o ramificado, y estar sustituido o sin sustituir; o R1 y R2 representan juntos un grupo alquilideno de fórmula CRaRb en que Ra y Rb pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre un grupo alquilo que tiene entre 1 y 6 átomos, y en que R3 representa un grupo alquilo C1-C6, caracterizado por que dicha reacción se realiza en presencia de una base.

2.- Proceso según la reivindicación 1 caracterizado por que la base comprende una amina secundaria.

3.- Proceso según una de las reivindicaciones 1 o 2 caracterizado por que la base comprende di-isopropilamina.

4.- Proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 caracterizado por que Ra y Rb son metilo o forman un grupo ciclohexilo o ciclopentilo.

5.- Proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 17 1-4 caracterizado por que R3 es isopropilo, 2-butilo, ciclohexilo o tere-butilo.

6.- Proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 caracterizado por que el compuesto de fórmula II comprende fenilamida del ácido 2-[2-(4-fluorofenil)-2-oxo-1-feniletil]-4-metil-3-oxopentanoico.

7.- Proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 caracterizado por que el compuesto de fórmula III comprende una sal de ácido orgánico o una sal de ácido inorgánico del ácido (4R,6R)-1,3-dioxano-4-acético, 6-(2-aminometil)-2,2-dimetil-,1-metiletiléster.

8.- Proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 caracterizado por que el compuesto de fórmula III comprende una sal de ácido orgánico, preferentemente una sal de ácido piválico.

9.- Proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 caracterizado por que la reacción se realiza en presencia de ciclohexano y/o N-metil-pirrolidona.

10.- Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1-9 18 caracterizado por que la reacción se lleva a cabo por debajo de la presión atmosférica.

11.- Proceso para producir el compuesto intermedio de atorvastatina éster de 1-metiletilo del ácido ((4R,6R)-6-(2- (3-(fenilcarbamoil)-5-(4-fluorofenil)-2-isopropil-4-fenil-1H-pirrol-1-il)etil)-2,2-dimetil-l,3-dioxan-4-il)acético mediante el proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 caracterizado por que el compuesto de fórmula II comprende un éster de fenilamida del ácido 2-[2-(4-fluorofenil)-2-oxo-l-feniletil]-4-metil-3-oxopentanoico y caracterizado por que el compuesto de fórmula III comprende una sal de ácido orgánico o una sal de ácido inorgánico del ácido (4R, 6R)-1,3-dioxano-4-acético, 6-(2-aminometil)-2,2-dimetil-,1-metiletiléster.

12.- Proceso para producir sal de hemicalcio de atorvastatina de fórmula IV, 19 comprendiendo dicho proceso las etapas de: (a) tratar una solución del compuesto intermedio de atorvastatina producido en el proceso de la reivindicación 11 en un primer disolvente con un ácido; (b) tratar la mezcla obtenida en la etapa (a) con un hidróxido de metal alcalino; (c) tratar la mezcla obtenida en la etapa (b) con una sal de calcio o con hidróxido de calcio. 20 RESUMEN DE LA INVENCION La invención proporciona un proceso para la producción de un compuesto de fórmula I, (I) comprendiendo dicho proceso hacer reaccionar un compuesto de fórmula II (II) con un compuesto de fórmula III en que R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre H; un alquilo C1-C6 que puede ser lineal o ramificado, y estar sustituido o sin sustituir; o Rl y R2 representan juntos un grupo alquilideno de fórmula CRaRb en que Ra y Rb pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre un grupo alquilo que tiene entre 1 y 6 átomos, y en que 21 R3 representa un grupo alquilo C1-C6, en que la reacción se realiza en presencia de una base. El uso de una base puede permitir ventajosamente una temperatura inferior y/o puede dar como resultado un mayor rendimiento. Además, se puede omitir una etapa de separación de fase.