CN116574047A - 一种制备阿托伐他汀钙的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备阿托伐他汀钙的方法。所述方法包括：一种制备阿托伐他汀钙的方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：ATO‑9的制备；ATO‑10的制备；阿托伐他汀酸的制备；阿托伐他汀钙的制备将阿托伐他汀溶解在有机溶剂中，再加入氢氧化钙的悬浮液，在室温下搅拌24‑48小时，反应完成后，过滤并收集固体沉淀物，然后用无水乙醇洗涤，最后干燥得到阿托伐他汀钙。本发明采用了二异丙基氢磷酸二酯和催化剂TsOH，使得制备过程中避免了使用金属类催化剂，提升了产品质量，虽然有机类催化剂带来了很大的分离困难，但是本发明将阿托伐他汀酸反应生产钠盐或者钾盐，大大提高了产品的纯度。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备阿托伐他汀钙的方法。
背景技术
阿托伐他汀(Atorvastatin)的化学名称是[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸。阿托伐他汀的半钙盐可有效地用作酶3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶)的抑制剂，因此可用作降血脂药和降血胆固醇药。
现有技术中，阿托伐他汀的半钙盐的制备方法为：以(4R-cis)-6-氰甲基-2,2--二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯(ATO-8)为起始原料,经催化氢化后得到(4R,6R)-6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧已环乙酸叔丁酯(ATO-9),然后再与4-氟-α-[2-甲基-1-氧丙基]-γ-氧代-N,β-二苯基苯丁酰胺(M4)进行缩合,最终得到6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1-吡咯-1-基]-乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-乙酸叔丁酯(阿托伐他汀钙关键中间体ATO-10)。
现有技术中，以催化氢化往往需要加入金属催化剂，即使微量的金属，也会对环境和产品的影响，由于制备过程中采用了有机催化剂，其分离也带来很多困难。
发明内容
本发明的目的是为解决现有技术的不足，提供了一种制备阿托伐他汀钙的方法，所述制备方法包括以下步骤：
1)、ATO-9的制备
将(4R-cis)-6-氰甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯(ATO-8)溶解在有机溶剂中，加入二异丙基氢磷酸二酯和催化剂TsOH，反应完成后过滤去除催化剂并浓缩溶剂，得到(4R,6R)-6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧已环乙酸叔丁酯(ATO-9)；
2)、ATO-10的制备
所述ATO-9、4-氟-α-[2-甲基-1-氧丙基]-γ-氧代-N,β-二苯基苯丁酰胺(M4)在催化剂特戊酸的催化下进行缩合反应36-48小时，得到6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1-吡咯-1-基]-乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-乙酸叔丁酯(ATO-10)；
3)、阿托伐他汀酸的制备
将ATO-10溶解在有机溶剂中，再加入水和酸使溶液呈酸性，在室温下搅拌至反应12-24小时，反应完成后，进行分离和纯化，得到阿托伐他汀酸。
4)、阿托伐他汀钙的制备
将阿托伐他汀溶解在有机溶剂中，再加入氢氧化钙的悬浮液，在室温下搅拌24-48小时，反应完成后，过滤并收集固体沉淀物，然后用无水乙醇洗涤，最后干燥得到阿托伐他汀钙。
作为一种优选的技术方案，所述ATO-9的制备中，ATO-8、二异丙基氢磷酸二酯和催化剂TsOH的摩尔比为1:(1-3):(0.05-0.1)。
作为一种优选的技术方案，所述ATO-9的制备中，所述制备温度为室温。
作为一种优选的技术方案，所述ATO-9的制备中，所述反应时间为24-48小时，
作为一种优选的技术方案，所述AT0-10制备的反应条件为ATO-9/M4/特戊酸摩尔比为1：1：(0.5-0.8)。
作为一种优选的技术方案，所述AT0-10制备的反应温度100℃。
作为一种优选的技术方案，所述阿托伐他汀的制备步骤中，所述分离和纯化步骤具体包括：
反应完成后，将反应后的溶液倾入分液漏斗中，加入水和酸以使溶液呈酸性，搅拌分液漏斗，使有机相和水相充分接触，分离得到水相，多次用酸性水洗涤，并将所得水相与之前的水相合并；
将水相中的阿托伐他汀酸转化为其钠盐或钾盐后，将溶液进行冷却和结晶，将产生的结晶通过真空过滤分离，得到纯化后的阿托伐他汀钠盐或钾盐；
将纯化后的阿托伐他汀钠盐或钾盐溶解有机溶剂中，加入等摩尔量的酸，生成阿托伐他汀酸，通过真空过滤分离得到阿托伐他汀酸。
本发明还涉及通过所述的方法制备得到的阿托伐他汀钙。
本发明采用了二异丙基氢磷酸二酯和催化剂TsOH，使得制备过程中避免了使用金属类催化剂，提升了产品质量，虽然有机类催化剂带来了很大的分离困难，但是本发明将阿托伐他汀酸反应生产钠盐或者钾盐，大大提高了产品的纯度。
参考以下详细说明更易于理解本申请的上述以及其他特征、方面和优点。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例，对本发明实施例的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于所描述的本发明的实施例，本领域普通技术人员在无需创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
除非另作定义，此处使用的技术术语或者科学术语应当为本发明所属领域内具有一般技能的人士所理解的通常意义。本发明专利申请说明书以及权利要求书中使用的“第一”、“第二”以及类似的词语并不表示任何顺序、数量或者重要性，而只是用来区分不同的组成部分。同样，“一个”或者“一”等类似词语也不表示数量限制，而是表示存在至少一个。
本发明涉及的比例均为重量比。
一、实验材料与试剂，以下材料与试剂均为市购得到。
(4R-cis)-6-氰甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯(ATO-8)
二异丙基氢磷酸二酯(HIDPP)
p-甲苯磺酸(TsOH)
4-氟-α-[2-甲基-1-氧丙基]-γ-氧代-N,β-二苯基苯丁酰胺(M4)
特戊酸
盐酸
氢氧化钠
氢氧化钙
无水乙醇
有机溶剂：四氢呋喃(THF)。
二、实验仪器
反应釜，磁力搅拌器，分液漏斗，锥形瓶，真空过滤装置，干燥箱。
三、实验步骤
步骤1：制备ATO-9
将1mmol ATO-8溶解在10mL THF中。加入2mmol HIDPP和0.1mmol TsOH。在室温下磁力搅拌反应24-48小时。过滤去除催化剂并浓缩溶剂，得到ATO-9。
步骤2：制备ATO-10
将1mmol ATO-9和1mmol M4溶解在10mL THF中。加入0.5mmol特戊酸。在100℃下磁力搅拌反应36-48小时。冷却至室温并浓缩溶剂，得到ATO-10。
步骤3：制备阿托伐他汀酸
将ATO-10溶解在10mL THF中，加入适量的水和酸(盐酸)使溶液呈酸性。在室温下磁力搅拌反应12-24小时。将反应溶液倾入分液漏斗中，加入水和酸以使溶液呈酸性，搅拌分液漏斗，分离得到水相。多次用酸性水洗涤，将所得水相与之前的水相合并。将水相中的阿托伐他汀酸转化为其钠盐，加入等摩尔量的氢氧化钠。将溶液冷却至室温并放置进行结晶。通过真空过滤分离产生的结晶，得到纯化后的阿托伐他汀钠盐。
步骤4：制备阿托伐他汀钙
将纯化后的阿托伐他汀钠盐溶解在10mL有机溶剂(THF)中。加入等摩尔量的酸(盐酸)，生成阿托伐他汀酸。通过真空过滤分离得到阿托伐他汀酸。将阿托伐他汀酸溶解在10mL有机溶剂(THF)中，加入适量的氢氧化钙悬浮液。在室温下磁力搅拌反应24-48小时。过滤并收集固体沉淀物，用无水乙醇洗涤。在干燥箱中干燥得到阿托伐他汀钙。
以下是具体的合成工艺表格：
如果不采用将水相中的阿托伐他汀酸转化为其钠盐，则实施例1-6中，制备得到的阿托伐他汀钙的纯度均下降4％-6％。可以看出阿托伐他汀酸反应生产钠盐或者钾盐，大大提高了产品的纯度。
本发明采用了二异丙基氢磷酸二酯和催化剂TsOH，使得制备过程中避免了使用金属类催化剂，提升了产品质量，虽然有机类催化剂带来了很大的分离困难，但是本发明将阿托伐他汀酸反应生产钠盐或者钾盐，大大提高了产品的纯度。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点，对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施条例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。
Claims (8)
1.一种制备阿托伐他汀钙的方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
1)、ATO-9的制备
将(4R-cis)-6-氰甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯(ATO-8)溶解在有机溶剂中，加入二异丙基氢磷酸二酯和催化剂TsOH，反应完成后过滤去除催化剂并浓缩溶剂，得到(4R,6R)-6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧已环乙酸叔丁酯(ATO-9)；
2)、ATO-10的制备
所述ATO-9、4-氟-α-[2-甲基-1-氧丙基]-γ-氧代-N,β-二苯基苯丁酰胺(M4)在催化剂特戊酸的催化下进行缩合反应36-48小时，得到6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1-吡咯-1-基]-乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-乙酸叔丁酯(ATO-10)；
3)、阿托伐他汀酸的制备
将ATO-10溶解在有机溶剂中，再加入水和酸使溶液呈酸性，在室温下搅拌至反应12-24小时，反应完成后，进行分离和纯化，得到阿托伐他汀酸；
4)、阿托伐他汀钙的制备
将阿托伐他汀溶解在有机溶剂中，再加入氢氧化钙的悬浮液，在室温下搅拌24-48小时，反应完成后，过滤并收集固体沉淀物，然后用无水乙醇洗涤，最后干燥得到阿托伐他汀钙。
2.根据权利要求1所述的一种制备阿托伐他汀钙的方法，其特征在于，所述ATO-9的制备中，ATO-8、二异丙基氢磷酸二酯和催化剂TsOH的摩尔比为1:(1-3):(0.05-0.1)。
3.根据权利要求1所述的一种制备阿托伐他汀钙的方法，其特征在于，所述ATO-9的制备中，所述制备温度为室温。
4.根据权利要求1所述的一种制备阿托伐他汀钙的方法，其特征在于，所述ATO-9的制备中，所述反应时间为24-48小时。
5.根据权利要求1所述的一种制备阿托伐他汀钙的方法，其特征在于，所述AT0-10制备的反应条件为ATO-9/M4/特戊酸摩尔比为1：1：(0.5-0.8)。
6.根据权利要求1所述的一种制备阿托伐他汀钙的方法，其特征在于，所述AT0-10制备的反应温度100℃。
7.根据权利要求1所述的一种制备阿托伐他汀钙的方法，其特征在于，所述阿托伐他汀的制备步骤中，所述分离和纯化步骤具体包括：
反应完成后，将反应后的溶液倾入分液漏斗中，加入水和酸以使溶液呈酸性，搅拌分液漏斗，使有机相和水相充分接触，分离得到水相，多次用酸性水洗涤，并将所得水相与之前的水相合并；
将水相中的阿托伐他汀酸转化为其钠盐或钾盐后，将溶液进行冷却和结晶，将产生的结晶通过真空过滤分离，得到纯化后的阿托伐他汀钠盐或钾盐；
将纯化后的阿托伐他汀钠盐或钾盐溶解有机溶剂中，加入等摩尔量的酸，生成阿托伐他汀酸，通过真空过滤分离得到阿托伐他汀酸。
8.通过权利要求1-7中任一项所述的方法制备得到的阿托伐他汀钙。
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