KR101050722B1 - 무정형 아토르바스타틴 칼슘염의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 락톤형 아토르바스타틴을 염기의 존재하에 C1-2 알코올과 아세톤의 혼합용매중에서 교반 반응시킨 후, 이 반응물을 분리 및 정제 과정 없이 바로 여과 후, 얻은 여액을 디이소프로필에테르(IPE)에 적가하여 결정화시키는 단계를 포함하는 무정형 아토르바스타틴 칼슘염의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 제조방법은 반응 후 분리, 정제, 증발 및 결정화 후 재결정화 단계의 수행 없이 원팟(one-pot)으로 간단하고 온화한 반응조건으로 경제적이고 생산성을 향상시킨 고순도, 고수율의 무정형 아토르바스타틴 칼슘염을 제조할수 있으므로, 고지혈증 및 고콜레스테롤혈증 치료제 개발에 유용하게 활용될 수 있다.

Description

무정형 아토르바스타틴 칼슘염의 제조방법{PROCESS FOR PREPARATION OF AMORPHOUS ATORVASTATINCALCIUM SALT}
본 발명은 생산성을 향상시킨 무정형 아토르바스타틴 칼슘염의 신규한 제조방법에 관한 것이다.
아토르바스타틴(atorvastatin)은 HMG-CoA 환원효소 억제제(HMG-CoA reductase inhibitor)로서 알려져 있으며, 항고콜레스테롤혈증제(antihypercholesterolemic agent)로 사용되어져 왔다. 이러한, 아토르바스타틴의 제조를 위한 다양한 방법 및 이의 중간 생성물들이 연구되어 왔으며, 예를 들어, 미국특허 제5,003,080호, 제5,097,045호, 제5,103,024호, 제5,124,482호, 제5,149,837호, 제5,155,251호, 제5,126,174호, 제5,245,047호, 제5,248,793호, 제5,280,126호, 제5,342,952호 및 제5,397,792호 등에 개시되어 있다.
이 중, 하기 화학식 1의 아토르바스타틴 칼슘염, 즉 화학명이 [R-(R*,R*)]- 2-(4-플루오로페닐)-β,δ-디하이드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1H-피롤-1-헵탄산 헤미칼슘염 ([R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt)은 정제, 캡슐, 분말 및 그 외 경구 투여용 제제와 같은 약학적 조성물로 편리하게 조제되어질 수 있기 때문에 여러가지 제약학적 특성면에서 주목받고 있다:
Figure 112008083187414-pat00001
상기 아토르바스타틴 칼슘염은 무정형 및 결정형(제I형, 제II형, 제III형 및 제IV형 등) 중 하나의 형태로 존재 할 수 있으며, 이의 제조방법은 예를 들어, 국제특허공개 제WO97/003958호 및 제WO97/003959호에 개시되어 있다. 약제학적 물질에 있어서 무정형은 결정형에 비하여 서로 다른 용해성과 생체이용률(bioavailablility)을 나타낸다는 사실이 알려져 있으며(문헌[Konno T., Chem. Pharm. Bull., 38: 2003-2007] 참조), 몇몇 치료학적 지표에 있어서 생체이용률은 약제학적 제형으로 이용되는 물질의 형태를 결정하는데 있어서 핵심적 파라미터 중 하나이다.
아토르바스타틴 칼슘염은 물에 거의 녹지 않으며, 결정형은 무정형에 비해 더욱 물에 녹지 않아 생체이용률에 문제를 일으킬 수 있다. 이에, 아토르바스타틴의 결정형을 무정형으로 전환시키는 방법이 사용되어 왔으며, 예를 들어, 국제특허공개 제WO97/3960호에는 테트라하이드로퓨란(tetrahydrafuran) 및 테트라하이드로퓨란과 톨루엔의 혼합물과 같은 비-수산기 용매내에서 결정형의 아토르바스타틴을 녹이고 용매를 제거한 후에 무정형의 아토르바스타틴을 얻는 방법이 개시되어 있다. 그러나, 상기 특허에 개시된 방법은 첫째, 비환경친화적인 용매를 사용하고, 둘째, 아토르바스타틴 에스테르 유도체(예: 아토르바스타틴 락톤 등)에서 복잡한 공정단계를 거쳐 결정형 아토르바스타틴 칼슘염으로 변환시킨 후, 그 결정형으로부터 한번 더 결정화하여 무정형 아토르바스타틴 칼슘염을 제조해야하는 등 공정이 복잡하다는 단점이 있다.
또한, 국제공개특허 제WO02/43667호에는 염기 가수분해를 촉진시키기 위해 상 이동촉매로 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드(TBAB) 또는 벤질트리에틸암모늄 클로라이드(TEBA) 등을 사용하여, 40℃ 내지 가열환류의 온도조건에서 반응시켜 아토르바스타틴 칼슘염을 제조하는 방법이 개시되어 있으나, 상기 방법은 약 24시간의 장시간 동안의 반응에서도 만족할만한 수율을 얻을 수 없다. 따라서, 제조과정이 간단하면서도 고순도의 무정형 아토르바스타틴을 제조하는 방법에 대한 개발이 요구되고 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 간단하고 온화한 반응조건으로 경제적이고, 생산성을 향상시킨 고순도, 고수율의 무정형 아토르바스타틴 칼슘염의 신규한 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에서는
(a) 하기 화학식 2의 락톤형 아토르바스타틴을 염기의 존재하에 C1-2 알코올과 아세톤의 혼합용매 중에서 교반 반응시키는 단계; 및
(b) 상기 단계 (a)에서 얻은 반응물을 분리 및 정제과정 없이 바로 여과한 후, 얻은 여액을 디이소프로필에테르(IPE)에 적가하여 결정화시키는 단계
를 포함하는, 하기 화학식 1의 무정형의 아토르바스타틴 칼슘염의 제조방법을 제공한다:
화학식 1
Figure 112008083187414-pat00002
Figure 112008083187414-pat00003
.
또한, 본 발명에서는 결정형 아토르바스타틴 칼슘염에 염화메틸렌, 테트라하이드로퓨란과 아세톤의 혼합용매 또는 에탄올과 아세톤의 혼합용매에 용해시킨 후, 이를 사이클로헥산 또는 디이소프로필에테르에 적가하여 결정화시키는 단계를 포함하는, 무정형 아토르바스타틴 칼슘염의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 방법에 따르면, 반응 후 분리, 정제, 증발 및 결정화 후 재결정화 단계 없이, 원팟(one-pot)으로 간단하고 온화한 반응조건으로 경제적이고, 생산성을 향상시킨 고순도, 고수율의 무정형 아토르바스타틴 칼슘염을 얻을 수 있다.
본 발명의 무정형 아토르바스타틴 칼슘염의 제조방법은 락톤형 아토르바스타틴을 염기의 존재하에 반응용매로서 C1-2의 알코올과 아세톤의 혼합용매를 사용하여 반응시키고, 이를 분리 및 정제과정 없이 바로 여과한 후, 디이소프로필에테르에 적가하여 결정화시키는 것을 특징으로 한다.
본 발명에서 출발물질로 사용되는 상기 화학식 2의 락톤형 아토르바스타틴은 예를 들어, 트란스-5-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-N,4-디페닐-1-[2-(테트라하이드로-4-하이드록시-6-옥소-2H-피란-2-일)에틸]]-1-H-피롤-3-카보스아미드 (atorvastatin lactone) (C33H33FN2O4)를 사용할 수 있으며, 이는 통상의 방법, 예를 들어 미국특허 제5,273,995호에 기재된 방법으로 제조하거나, 시판되는 것을 구입하여 사용할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 염기는 칼슘하이드록사이드, 소듐하이드록사이드 및 포타슘하이드록사이드 등을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 반응용매로는 C1-2의 알코올과 아세톤의 혼합용매, 바람직하게는 메탄올과 아세톤의 혼합용매를 사용할 수 있으며, C1-2의 알코올과 아세톤의 혼합 비율은 1:2 내지 5의 부피비이며, 바람직하게는 1:2의 부피비이며, 상기 반응 용매는 락톤형 아토르바스타틴에 대해 약 2.5배 내지 10배의 부피배, 바람직하게는 락톤형 아토르바스타틴에 대해 약 7.5 부피배를 사용할수 있다. 상기 반응은 상온 내지 가열환류, 바람직하게는 상온에서 1시간 이내로 수행될 수 있다.
상기 반응에서 얻은 반응용액은 분리 및 정제 단계 없이 여과 후, 여과된 혼합물을 결정화용매로서 디이소프로필에테르 용매에 적가하여 결정화시킬 수 있으며, 이때 디이소프로필에테르 용매의 사용량은 아토르바스타틴 락톤에 대해 약 30배 내지 100배의 부피배, 바람직하게는 약 50배 내지 60배의 부피배를 사용하는 것이 바람직하다. 이렇게 얻은 고체를 통상의 방법으로 여과하고 진공 조건하에 건 조시켜 본 발명의 화학식 1의 무정형 아토르바스타틴 칼슘염을 제조할 수 있다.
또한, 본 발명은 결정형 아토르바스타틴 칼슘염을 염화메틸렌, 테트라하이드로퓨란과 아세톤의 혼합용매 또는 에탄올과 아세톤의 혼합용매에 용해시킨 후, 이를 사이클로헥산 또는 디이소프로필에테르에 적가하여 결정화시키는 단계를 포함하는, 무정형 아토르바스타틴 칼슘염의 제조방법을 제공한다. 이때, 테트라하이드로퓨란과 아세톤의 혼합 비율은 1:2 내지 5의 부피비가 바람직하고, 에탄올과 아세톤의 혼합 비율은 1:0.4 내지 1의 부피비가 바람직하다.
상기 결정형 아토르바스타틴 칼슘염은 예를 들어 WO97/03958 또는 WO97/03959에 공지된 방법에 의해 제조된 어떠한 결정형이라도 사용할 수 있으며, 제I형, 제II형, 제III형 및 제IV형을 포함하여 어떤 결정형 형태도 상관 없다.
이와 같이, 본 발명에 따른 무정형 아토르바스타틴 칼슘염의 제조방법에 의하면, 특정 반응용매 및 특정 결정화용매를 사용함으로써 원팟(one-pot)으로 간단하고 온화한 반응조건으로 경제적이고 생산성을 향상시킨 고순도, 고수율의 무정형 아토르바스타틴 칼슘염을 얻을 수 있어, 고지혈증 및 고콜레스테롤혈증 치료제 개발에 유용하게 활용될 수 있다.
이하 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
실시예
실시예 1
상온에서 트란스-5-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-N,4-디페닐-1-[2-(테트라하이드로-4-하이드록시-6-옥소-2H-피란-2-일)에틸]]-1-H-피롤-3-카보스아미드(atorvastatin lactone) 10g을 메탄올 25ml에 용해시킨 후, 이 용액에 아세톤 50ml, 정제수 10ml 및 칼슘하이드록사이드 7.5g을 투입하여 혼합용액을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료됨을 TLC로 확인한 후, 반응물의 고체를 여과하고, 이 여액을 디이소프로필에테르(IPE) 500ml가 들어있는 반응기에 1시간 동안 적가하여 결정화시켰다. 결정을 여과하고 디이소프로필에테르 50ml로 세척한 후, 60℃에서 12시간 동안 진공건조하여 무정형 아토르바스타틴 칼슘염 9.8g(수율 92%)을 얻었다.
실시예 2
기 공지된(제WO97/03958호) 방법으로 얻은 결정형 제III형 아토르바스타틴 칼슘염 10g을 테트라하이드로퓨란(THF) 20ml 및 아세톤 40ml에 녹인 후, 이 용액을 사이클로헥산 500ml가 들어있는 반응기에 1시간 동안 적가하여 결정화시켰다. 결정을 여과하고 사이클로헥산 50ml로 세척한 후, 60℃에서 12시간 동안 진공건조하여 무정형 아토르바스타틴 칼슘염 9.6g(수율 90%)을 얻었다.
실시예 3
테트라하이드로퓨란 및 아세톤의 혼합용매 대신 염화메틸렌(MC) 200ml을 사용한 것을 제외하고 실시예 2와 동일한 방법으로 수행하여, 무정형 아토르바스타틴 칼슘 염9.6g(수율 90%)을 얻었다.
실시예 4
테트라하이드로퓨란 및 아세톤의 혼합용매 대신 에탄올 100ml 및 아세톤 40ml의 혼합용매를 사용하고, 사이클로헥산 대신 디이소프로필에테르 500ml를 사용한 것을 제외하고 실시예 2와 동일한 방법으로 수행하여, 무정형 아토르바스타틴 칼슘염 9.5g(수율 89%)을 얻었다.
시험예 1: X-선 회절 스펙트럼
실시예에서 제조된 무정형 아토르바스타틴 칼슘염을 X-선 회절 분석 장치(기기명: M18XHF-SRA (맥 사이언스(Mac Science), 일본)로 측정하였고, 그 결과를 도 1에 나타내었다. X-선 회절 분석 결과, 생성물은 무정형임을 확인할 수 있다.
시험예 2: 시차주사열량분석계(Differential Scanning Calorimeter; DSC)
실시예에서 제조된 무정형 아토르바스타틴 칼슘염을 시차주사열량분석계 (기기명: DSC822e, 메틀러 토레도(Mettler Toledo))로 측정하였고, 그 결과를 도 2에 나타내었다. 시차주사열량분석 결과, 생성물은 무정형임을 확인할 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 방법에 의해 제조된 무정형 아토르바스타틴 칼슘염의 X-선 회절 스펙트럼(XRD)을 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명에 따른 방법에 의해 제조된 무정형 아토르바스타틴 칼슘염을 시차주사열량분석계(Differential ScanningCalorimeter; DSC)를 이용하여 측정한 결과를 나타낸 것이다.

Claims (6)

  1. (a) 하기 화학식 2의 락톤형 아토르바스타틴을 염기의 존재하에 C1-2 알코올과 아세톤의 혼합용매 중에서 교반 반응시키는 단계; 및
    (b) 상기 단계 (a)에서 얻은 반응물을 분리 및 정제과정 없이 바로 여과한 후, 얻은 여액을 디이소프로필에테르(IPE)에 적가하여 결정화시키는 단계
    를 포함하는, 하기 화학식 1의 무정형의 아토르바스타틴 칼슘염의 제조방법:
    화학식 1
    Figure 112008083187414-pat00004
    화학식 2
    Figure 112008083187414-pat00005
    .
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 혼합용매가 메탄올과 아세톤의 혼합용매인 것을 특징으로 하는 제조방 법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 C1-2의 알코올과 아세톤의 혼합 비율이 1:2 내지 5의 부피비인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 단계 (a)를 상온에서 1시간 이내로 반응을 수행하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
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