KR20070054730A - 알콜 및 케톤 및/또는 에스테르의 혼합물인 유기 용매에아토르바스타틴 헤미-칼슘 염을 용해시키고 용매를제거하여 비결정형 아토르바스타틴 헤미-칼슘을 제조하는방법 - Google Patents

알콜 및 케톤 및/또는 에스테르의 혼합물인 유기 용매에아토르바스타틴 헤미-칼슘 염을 용해시키고 용매를제거하여 비결정형 아토르바스타틴 헤미-칼슘을 제조하는방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 비결정형 헤미-칼슘 염을 제조하는 신규한 방법을 제공하며, 상기 방법은 아토르바스타틴 헤미-칼슘 염을 특정 유기 용매에 용해시키는 단계, 및 상기 용매를 예컨대 분무 건조법, 고속 진공 증발법, 및/또는 박막 증발법으로 제거하는 단계를 포함한다. 본 발명의 아토르바스타틴 헤미-칼슘 염을 제조하는 방법의 바람직한 구체예는 대량 생산으로 재현가능하고, 적용가능하며, 탄화수소를 사용하지 않는다.
아토르바스타틴, 고혈압, 유기 용매, 건조, 비결정

Description

알콜 및 케톤 및/또는 에스테르의 혼합물인 유기 용매에 아토르바스타틴 헤미-칼슘 염을 용해시키고 용매를 제거하여 비결정형 아토르바스타틴 헤미-칼슘을 제조하는 방법{PROCESS FOR PREPARING AMORPHOUS ATORVASTATIN HEMI-CALCIUM BY DISSOLVING THE SALT IN AN ORGANIC SOLVENT WHICH IS A MIXTURE OF AN ALCOHOL AND A KETONE AND/OR AN ESTER AND REMOVING THE SOLVENT}
본 출원은 2004년 10월 18일 출원된 미국 가출원 제60/620,022호를 우선권으로 주장하며, 본 발명의 참조문헌으로 포함한다.
본 발명은 비결정형 아토르바스타틴을 제조하는 신규 방법 및 이를 통해 제조된 비결정형 아토르바스타틴 물질과 상기 물질을 사용한 약학 조성물 및 치료 방법에 관한 것이다.
하기 화학식 I에 락톤 형태로 표시된 아토르바스타틴, ([R-R*,R*)]-2-(4-플루오로페닐)-β,δ-디하이드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1H-피롤-1-헵탄산) 및 화학식 II로 표시되는 이의 칼슘 염 삼수화물(물 분자는 도시하지 않음)은 당 분야에서 공지이며, 특히 미국 특허 제4,681,893호, 제5,273,995호, 및 2000년 11월 17일 출원된 미국가출원 제60/166,53호에 개시되어 있으며, 이들 전체를 본 발명의 참조 문헌으로 포함한다.
Figure 112007029657583-PCT00001
Figure 112007029657583-PCT00002
아토르바스타틴은 스타틴으로 명명되는 약물 군의 한 구성원이다. 스타틴계 약물은 심혈관 질환의 위험이 있는 환자의 혈류 내 저 밀도 지질 단백질(LDL) 입자의 농도를 감소시키는데 이용가능한, 현재 치료학적으로 가장 유효한 약물이다. 혈류에 존재하는 고농도의 LDL은 혈행을 방해하는 관상 동맥 병변의 형성과 관련되어 있어 혈관을 파열시켜 혈전증을 촉진할 수 있다([Goodman & Gilma, The Pharmacological Basis of Therapeutics 879(9th, 1996)] 참조). 혈장 LDL 농도의 감소를 통해서 심혈관 질환을 앓고 있는 환자, 및 심혈관 질환은 없지만 고콜레스테롤 혈증이 있는 환자의 병상 발병의 위험을 감소시킬 수 있는 것으로 알려져 있다([Scandinavian Simvastatin Survival Study Group, 1994; Lipid Research Clinics Program, 1984a, 1984b] 참조).
스타틴 약물의 작용 기전은 다소 구체적으로 규명되어 있다. 스타틴 약물은 3-하이드록시-3-메틸-글루타릴-코엔자임 A 리덕타제 효소('HMG-CoA 리덕타제")를 경쟁적으로 억제하여 간에서 콜레스테롤 및 기타 스테롤의 합성을 방해한다. HMG-CoA 리덕타제는 콜레스테롤 생합성의 속도 결정 단계인 HMG가 메바로네이트로 전환되는 단계를 촉매하므로, 이의 억제를 통해서 간에서 콜레스테롤 농도를 감소시킬 수 있다. 초저밀도 지질 단백질(VLDL)은 콜레스테롤 및 트리글리세라이드를 간에서 주변 세포들로 운반하는 생물학적 운반체이다. VLDL은 지방 세포에 저장되거나 근육에서 산화되기도 하는 지방산을 방출하는 주변 세포 내에서 대사분해된다. VLDL은 중간 밀도 지질 단백질(IDL)로 전환되어서, LDL 수용체에 의해 제거되거나, LDL로 전환된다. 콜레스테롤 생산이 감소되면 LDL 수용체의 수가 증가하게 되며 그에 따라서 IDL 대사작용을 통해 LDL 입자의 생산이 감소하게 된다.
아토르바스타틴은 미국특허 제4,681,893호에서 처음 그 권리를 주장하면서 대중에게 공개되었다. 이의 헤미-칼슘 염은 미국특허 제5,273,995호에 개시되었다. 상기 '995 특허에 따르면 헤미-칼슘 염은 CaCl2를 이용한 나트륨 염의 전위를 통해 발생하는 염수액으로부터의 결정화로 얻은 후, 혼합비 5:3인 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물로부터 재결정화를 통해 더욱 정제하는 것으로 교시되어 있다. 아토르바스타틴 칼슘은 Pfizer, Inc.에서 LIPOTOR®의 상품명으로 판매되고 있다.
다양한 개별 결정형이 몇몇 특허 및 특허 출원서에 개시되어 있다. 아토르바스타틴 칼슘의 I, II, III 및 IV 결정형은 와너-램버트(Warner-Lambert)에게 양도 된 미국 특허 제5,969,156호 및 제6,121,461호의 주요 권리 대상이다. V, VI, VIII, IX, X, XI 및 XII 형으로 표시되는 아토르바스타틴의 다형체들 및 이들을 제조하는 신규한 방법은 공공재로서 공개된 국제공개특허 제WO01/36384호 및 미국공개특허 제2002/0183378호에 기술되어 있으며, 이들을 본 발명의 참조문헌으로 포함시킨다.
국제공개특허 제WO03/099785호는 지방족 비환식 케톤으로 이루어진 용매에 I형 또는 결정형 및 비결정형 아토르바스타틴 칼슘의 혼합물을 용해시키는 단계, 상기 용액을 여과하는 단계, 및 상기 용매를 40 내지 50℃의 온도 및 진공하에서 제거하는 단계를 포함하는 비결정형 아토르바스타틴 칼슘의 제조 방법에 대해 기술하고 있다.
국제공개특허 제WO03/093233호에는 수혼화성 유기 용매에 아토르바스타틴 칼슘 염을 용해시키는 단계, 교반하면서 물에 상기 용액을 점진적으로 첨가하는 단계, 및 상기 얻어진 고체를 여과 및 진공 건조시키는 단계를 포함하는 비결정형 아토르바스타틴 칼슘의 제조 방법에 대하여 기술되어 있다.
국제공개특허 제WO03/068739호에는 용액내에 아토르바스타틴의 헤미-칼슘 염을 형성시키는 단계 및 C5-C12 탄화수소(예를 들어, 헥산) 또는 디알킬 에테르를 사용하여 상기 용액으로부터 비결정형 아토르바스타틴을 침전시키는 단계를 포함하는 비결정형 아토르바스타틴 칼슘의 제조 방법에 대하여 기술되어 있다.
국제공개특허 제WO03/078379호에는 수산기 용매에 비결정형 및 결정형 아토 르바스타틴 혼합물을 용해시키고 동결 건조 또는 분무 건조하는 단계를 포함하는 비결정형 아토르바스타틴 칼슘의 제조 방법에 대하여 기술되어 있다.
미국특허 제6,613,916호에는 무한정 용해될 수 있는 용매, 예컨대 저분자량 알콜, 케톤, 또는 에스테르에 아토르바스타틴을 용해시키는 단계, 및 아토르바스타틴이 용해되지 않거나 아주 조금만 용해되는 용매, 예컨대 에테르를 사용하여 비결정형 아토르바스타틴을 침전시키는 단계를 포함하는 비결정형 아토르바스타틴 칼슘의 제조 방법에 대하여 개시되어 있다.
미국특허 제6,646,133호에는 2-4 탄소 원자를 함유한 저급 알카놀 또는 이러한 알카놀류의 혼합물에 미정제 비결정형 아토르바스타틴 칼슘을 가열하면서 용해시키는 단계 및 냉각 후 침전된 비결정형 아토르바스타틴 칼슘을 분리하는 단계를 포함하는 비결정형 아토르바스타틴의 제조 방법에 대하여 개시되어 있다.
미국특허 제6,274,740호에는 테트라하이드로퓨란 또는 테트라하이드로퓨란 및 톨루엔의 혼합물에 아토르바스타틴을 용해시키는 단계를 포함하는 비결정형 아토르바스타틴 칼슘의 제조 방법이 개시되어 있다.
미국특허 제6,528,660호에는 (a) 비-수산기 용매에 결정형 아토르바스타틴 칼슘을 용해시키는 단계; (b) 비-극성 탄화수소 역용매를 첨가하거나 또는 비-극성 역용매에 상기 용해된 아토르바스타틴을 첨가하여 아토르바스타틴 칼슘을 침전시키는 단계; 및 (c) 비결정형 아토르바스타틴 칼슘을 얻도록 상기 용매를 여과하여 제거하는 단계를 포함하는 비결정형 아토르바스타틴 및 이의 수화물을 제조하는 방법이 개시되어 있다.
국제공개특허 제WO02/43732호에는 실온 내지 환류 온도에서 수 시간 내지 25 시간 동안 임의 형태의 아토르바스타틴 헤미-칼슘을 아세톤으로 처리하고, 건조 오븐에서 건조시키거나, 실온 및 아세토니트릴의 환류 온도 사이의 임의 온도에서 아세토니트릴 내의 임의 형태 아토르바스타틴 헤미-칼슘을 초음파처리하는 단계를 포함하는 비결정형 아토르바스타틴 칼슘의 제조 방법에 대하여 개시되어 있다. 또한 상기 공개특허에는 아토르바스타틴 헤미-칼슘의 임의 결정형을 볼 밀링하여 비결정형 아토르바스타틴 헤미-칼슘을 제조하는 방법에 대하여 개시하고 있다.
국제공개특허 제WO02/057228호에는 비-수산기 용매에 비결정형 및 결정형 아토르바스타틴의 혼합물을 용해시키고 적당한 비-수산기 용매를 첨가하여 생성물을 침전시켜서 분리하는 단계를 포함하는 비결정형 아토르바스타틴 칼슘의 제조 방법이 개시되어 있다. 다르게는, 상기 비-수산기 용매 내의 아토르바스타틴 용액을 비-수산기 용매에 첨가하여 침전을 유도하는 방법이 있다. 이렇게 생성된 생성물은 예컨대 여과, 원심분리 또는 경사분리 등의 방법으로 분리할 수 있다.
국제공개특허 제WO02/059087호에는 비-수산기 용매 내에서 락톤 또는 수산기 및 카르복실산 보호 형태인 아토르바스타틴을 자유 수산기, 자유 산으로 전환시키고 물로 처리한 후 수비혼화성 또는 약수혼화성 용매로 처리하여 비결정형 아토르바스타틴을 제조하는 방법이 개시되어 있다
국제공개특허 제WO02/083637호에는 i) 수성 산 존재하에서 메탄올성 용액으로 디올 보호 tert-부틸 에스테르를 처리하는 단계; (ii) 상기 반응 혼합물에 수성 수산화물 용액을 첨가하고, 용매 추출을 통해서 비반응 디올 보호 tert-부틸 에스 테르를 제거하는 단계; (iii) 상기 단계 (ii)에서 얻어진 생성물을 염화칼슘 용액으로 처리하여 미정제 비결정형 아토르바스타틴 칼슘 염을 얻는 단계; (iv) 상기 미정제 염을 분리하는 단계; (v) 상기 미정제 염을 과량의 메탄올로 처리하는 단계; (vi) 상기 단계 (v)의 생성물을 활성 탄소로 처리하는 단계; (vii) 아토르바스타틴 칼슘의 메탄올성 용액을 물에 첨가하여 생성물을 침전시키는 단계 및 (viii) 여과 및 건조하여 순수한 생성물을 회수하는 단계를 포함하는 비결정형 아토르바스타틴 헤미-칼슘 염을 제조하는 방법을 개시하고 있다.
국제공개특허 제WO02/083638호에는 (i) 수성 산의 존재하에서 메탄올성 용액으로 디올 보호 tert-부틸 에스테르를 처리하는 단계; (ii) 상기 반응 혼합물에 수성 수산화물 용액을 첨가하고, 용매 추출을 통해서 비반응 디올 보호 tert-부틸 에스테르를 제거하는 단계; (iii) 상기 단계 (ii)에서 얻어진 생성물을 염화칼슘 용액으로 처리하여 미정제 비결정형 아토르바스타틴 칼슘 염을 얻는 단계; (iv) 상기 미정제 염을 분리하는 단계; (v) 이렇게 분리한 미정제 생성물을 수성 에틸 아세테이트에서 활성 탄소로 처리하는 단계 및 (vi) 비극성 탄화수소 용매를 첨가하여 생성물을 회수하고, 여과 및 건조하여 비결정형 아토르바스타틴 칼슘을 생성하는 단계를 포함하는 비결정형 아토르바스타틴 헤미-칼슘 염을 제조하는 방법을 개시하고 있다.
국제공개특허 제WO03/018547호에는 수성 알칼리 또는 알칼리 토 금속 염기로 락톤형 아토르바스타틴을 가수분해하는 단계, 상기 반응 혼합물을 유기 용매로 추출하는 단계, 상기 추출물을 역용매에 첨가하여 생성물을 침전시키는 단계, 및 생 성물을 최종적으로 여과하는 단계를 포함하는 비결정형 아토르바스타틴 헤미-칼슘 염을 제조하는 방법을 개시하고 있다.
국제공개특허 제WO2004/043918호에는 실온 내지 환류 온도에서 아세톤에 아토르바스타틴 헤미-칼슘을 용해시키는 단계, 아세토니트릴에서 아토르바스타틴 헤미-칼슘을 초음파처리하는 단계, 임의 결정형의 아토르바스타틴 헤미-칼슘을 볼 밀링하는 단계, 및 1-부탄올 및 물의 혼합물에 아토르바스타틴을 용해시키는 단계를 포함하는 비결정형 아토르바스타틴 칼슘의 제조 방법을 개시하고 있다.
아토르바스타틴을 유기 용매 예컨대 케톤에 용해시킨 후 비결정형 아토르바스타틴을 제조하는 종래 방법들은 일반적으로 지속적인 시간 동안 상승 온도의 오븐에서 생성물을 건조하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 국제공개특허 제WO01/28999호에는 지방족 비환식 케톤에 아토르바스타틴을 용해시키고 45℃ 내지 50℃에서 10 내지 15 시간 동안 생성물을 진공 건조시키는 단계를 포함하는 방법을 개시하고 있다. 이러한 방법들은 고온에 지속적인 노출로 인해 감지될 정도로 생성물이 분해되어 버리는 위험을 안고 있다. 이와 달리, 본 발명은 분무 건조, 고속 진공 증발, 또는 박막 증발을 통해서 수행되는 건조 단계를 포함하게 된다. 놀랍게도, 이렇게 보다 완화된 방법으로 잔류 용매는 허용가능한 한도 내로 존재하면서, 분해되지 않거나 또는 분해가 되어도 그 정도가 종래보다 감소된 생성물을 바람직하게 제공하게 된다. 따라서 본 발명은 종래 기술에 비하여 상당한 진보를 보여주고 있다.
일부 종래 기술에 에틸 아세테이트 내의 아토르바스타틴 용액으로부터 비결 정형 아토르바스타틴을 제조하는 방법이 개시되어 있으나, 이러한 종래 기술은 일반적으로 비결정형 아토르바스타틴을 침전시키기 위해서 비극성 용매 예컨대 헥산을 필요로 한다(예를 들어,국제공개특허 제WO03/068739호 참조). 이는 생성물 내에 비극성 용매가 오염 수준의 양으로 존재하게 되는 바람직하지 못한 결과가 초래된다. 본 발명의 바람직한 구체예들에서는 이러한 바람직하지 못한 용매의 사용을 피하게 된다.
-본 발명의 요약-
일 구체예에 있어서, 본 발명은 케톤, 에스테르 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 용매와 수산기 용매의 혼합물인 유기 용매에 아토르바스타틴 헤미-칼슘 염을 용해시키는 단계, 상기 용액으로부터 유기 용매를 제거하는 단계 및 비결정형을 회수하는 단계를 포함하는 비결정형 아토르바스타틴 헤미-칼슘 염을 제조하는 방법을 제공한다.
다른 구체예에 있어서, 본 발명은 케톤, 에스테르 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게 약 25 % 미만의 농도 또는 약 40 %보다 높은 농도의 유기 용매에 아토르바스타틴 헤미-칼슘 염을 용해시키는 단계, 상기 용액으로부터 유기 용매를 제거하는 단계, 및 비결정형을 회수하는 단계를 포함하는 비결정형 아토르바스타틴 헤미-칼슘 염을 제조하는 방법을 제공한다.
또 다른 구체예에 있어서, 본 발명은 케톤, 에스테르, 이들의 혼합물 또는 수산기 용매와 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 유기 용매에 아토르바스타틴 헤미-칼슘 염의 V, VI, VII, XI, XII, XV, XVIII, 및 XIX형으로 이루어진 군으로부터 선택되는 결정형을 용해시키는 단계, 상기 용액으로부터 유기 용매를 제거하는 단계, 및 비결정형을 회수하는 단계를 포함하는 비결정형 아토르바스타틴 헤미-칼슘 염의 제조 방법을 제공한다.
비결정형 아토르바스타틴 헤미-칼슘 염을 얻기 위해서 상기 용매는 건조 기술 예컨대, 분무 건조법, 박막 증발법, 또는 고속 진공 증발법을 통해 제거된다. 분무 건조, 박막 증발, 및 고속 진공 건조 단계는 당 분야의 공지 방법으로 수행할 수 있다.
본 발명에서, "비결정형"은 실질적으로 장범위 결정 규칙도가 없는 고체를 의미한다. 본 출원에 따른 비결정형 아토르바스타틴 헤미-칼슘 염은 바람직하게 결정형 아토르바스타틴 헤미-칼슘 염을 약 10 % 미만으로 함유하며, 보다 바람직하게는 필수적으로 결정형 아토르바스타틴 헤미-칼슘 염을 함유하지 않는다.
본 발명에서, "필수적으로 결정형 아토르바스타틴 헤미-칼슘 염 무함유"는 예를 들어, 분말 X-선 회절법을 통해 검출되는 한계 범위내에서 결정형 아토르바스타틴 헤미-칼슘 염이 검출되지 않는 것을 의미한다.
본 발명에서, 용어 "에스테르"는, 달리 언급하지 않으면, 화학식 RaCO2Rb로 표시되는 화합물을 의미하며, 상기 식에서 Ra 및 Rb는 서로 같거나 다를 수 있는 C1 -6 알킬 라디칼이다.
본 발명에서, 용어 "케톤"은, 달리 언급하지 않으면, 화학식 RaCORb로 표시되는 화합물을 의미하며, 상기 식에서 Ra 및 Rb는 서로 같거나 다를 수 있는 C1 -6 알킬 라디칼이다.
본 발명에서, 용어 " 수산기 용매"는, 달리 언급하지 않으면, 화학식 ROH로 표시되는 화합물을 의미하며, 상기 식에서 R은 C1 -6 알킬 라디칼(지방족 또는 분지쇄)이다.
본 발명은 대량으로 재현성이 있고, 적용 가능하며, 이롭게는 탄화수소를 사용하지 않는 비결정형 아토르바스타틴 헤미-칼슘 염의 제조 방법을 제공한다.
일 구체예에 있어서, 본 발명은 케톤, 에스테르 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 용매와 수산기 용매의 혼합물인 유기 용매에 아토르바스타틴 헤미-칼슘 염을 용해시키는 단계, 상기 용액으로부터 유기 용매를 제거하는 단계, 및 비결정형을 회수하는 단계를 포함하는 비결정형 아토르바스타틴 헤미-칼슘 염을 제조하는 방법을 제공한다.
바람직하게, 상기 수산기 용매는 C1-C4 알콜이다. 보다 바람직하게, 수산기 용매는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, 또는 t-부탄올이다. 특정 구체예에서, 수산기 용매는 메탄올이 아니다.
상술한 바와 같이, 케톤 및/또는 에스테르와의 혼합물에 수산기 용매를 사용하는 것은 수산기 용매를 단독으로 사용하는 것에 비해 끓는점이 낮은 공비 혼합물이 얻어진다. 예를 들어, 메탄올의 끓는점은 65℃인 반면, 아세톤과의 혼합물에서 끓는점은 55℃이다. 에틸 아세테이트의 끓는점은 77℃이나, 메탄올과의 혼합물에서 끓는점은 62℃이다. 고온으로 인해 아토르바스타틴 헤미-칼슘 염은 분해 생성물로 형성될 수 있다. 따라서, 반응 혼합물의 끓는점을 낮춤으로써 이러한 분해 생성물의 형성을 방지할 수 있을 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 케톤, 에스테르 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게 약 25 % 미만의 농도 또는 약 40 %보다 높은 농도의 유기 용매에 아토르바스타틴 헤미-칼슘 염을 용해시키는 단계, 상기 용액으로부터 유기 용매를 제거하는 단계 및 비결정형을 회수하는 단계를 포함하는 비결정형 아토르바스타틴 헤미-칼슘 염을 제조하는 방법을 제공한다.
약 40 %보다 높은 농도로 케톤 및 에스테르를 사용하면 보다 큰 입자의 아토르바스타틴 헤미-칼슘 염이 형성되어서, 얻어진 생성물의 물리적 손실을 줄일 수 있으며, 결과적으로 고수율로 아토르바스타틴 헤미-칼슘 염을 얻을 수 있다. 약 25 % 미만의 농도로 케톤 및 에스테르를 사용하면 물질을 용해시키기 위해서 보다 낮은 온도가 요구되며, 그 결과 열 노출이 감소되어, 생성물의 분해가 줄어든다.
다른 구체예에서, 본 발명은 케톤, 에스테르, 이들의 혼합물 또는 수산기 용매와 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 유기 용매에 아토르바스타틴 헤미-칼슘 염의 V, VI, VII, XI, XII, XV, XVIII, 및 XIX형으로 이루어진 군으로부터 선택되는 결정형을 용해시키는 단계, 상기 용액으로부터 유기 용매를 제거하는 단계, 및 비결정형을 회수하는 단계를 포함하는 비결정형 아토르바스타틴 헤미-칼슘 염의 제조 방법을 제공한다. 상기 바람직한 다형체들은 종래 당 분야에서 공지된 I 형에 비하여 결정도가 낮으며, 따라서, 이들은 비-수산기 용매 예컨대 케톤 및 에스테르에 보다 잘 용해된다.
바람직하게, 상기 용해 단계는 유기 용매 내의 아토르바스타틴 헤미-칼슘 염혼합물을 가열하는 단계를 포함한다. 보다 바람직하게, 상기 가열 단계는 완전 용해될 때까지, 약 40℃ 내지 약 100℃의 온도에서 수행된다. 가장 바람직하게, 가열단계는 약 80℃의 온도에서 수행된다.
아토르바스타틴 칼슘은 이에 제한되는 것은 아니나 아토르바스타틴 헤미-칼슘(2;1)을 포함하여, 임의의 아토르바스타틴 칼슘 염일 수 있다.
바람직하게, 케톤은 아세톤, 메틸에틸 케톤, 메틸부틸 케톤 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직하게, 에스테르는 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직하게, 유기 용매에 대한 아토르바스타틴 헤미-칼슘 염의 비는 약 1 g/1 ㎖ 내지 약 1 g/ 10㎖이다. 보다 바람직하게, 상기 비는 약 1 g/5 ㎖ 내지 약 1 g/ 10㎖이다. 상기 아토르바스타틴/용매 비의 범위는 약 40℃ 내지 약 100℃의 특정 작업 온도 범위를 위해서 바람직하다. 용매의 양을 줄이는 것은 일반적으로 보다 높은 온도를 사용하는 것이 요구되지만, 생성물의 안정성을 떨어뜨릴 수 있기 때문에 이는 바람직하지 않다. 상기 용해 단계는 바람직하게 약 40℃ 내지 약 100℃의 온도에서 수행되나, 선택한 용매에 아토르바스타틴 헤미-칼슘 염이 충분히 용해될 수 있다면 다른 온도에서 수행할 수도 있다. 정기적인 실험으로 적절한 온도 범위 및 아토르바스타틴/용매 비율을 구할 수 있다.
바람직하게, 유기 용매가 수산기 용매일 때, 수산기 용매에 대한 아토르바스타틴 헤미-칼슘 염의 비(중량/부피 기준)는 습윤 물질을 용해시키는 경우는 약 1 g/60 ㎖이며, 건조물을 용해시키는 경우에는 약 1 g/10 ㎖이다.
바람직하게, 유기 용매가 에틸 아세테이트일 때, 유기 용매에 대한 아토르바스타틴 헤미-칼슘 염의 비는 약 1 g/5 ㎖ 또는 1 g/1 g이다.
바람직하게, 유기 용매가 아세톤일 때, 유기 용매에 대한 아토르바스타틴 헤미-칼슘 염의 비는 약 1 g/10 ㎖ 또는 1 g/1 g이다.
바람직하게, 유기 용매가 에스테르 및 수산기 용매의 혼합물일 때, 혼합물 내 에스테르 대 수산기 용매의 비는 바람직하게 약 1 : 1(부피/부피 기준)이다.
바람직하게, 유기 용매가 케톤 및 수산기 용매의 혼합물일 때, 혼합물 내 케톤 대 수산기 용매의 비는 바람직하게 약 1 : 1(부피/부피 기준)이다.
비결정형 아토르바스타틴 헤미-칼슘 염을 얻기 위해서, 상기 용매는 예를 들어, 분무 건조, 박막 증발, 또는 고속 진공 증발을 통해 제거할 수 있다. 분무 건조, 박막 증발, 및 고속 진공 건조 단계는 당 분야의 공지의 방법으로 수행할 수 있다.
용어 "분무 건조"는 액상 혼합물을 작은 액적(미립화)으로 분산시켜서 혼합물로부터 용매를 빠르게 제거하는 단계를 포함하는 방법을 광범위하게 의미한다. 통상적인 분무 건조 장치는, 액적으로부터 용매를 증발시키기 위한 강한 구동력을 가지며, 이는 건조 가스를 공급하여 제공할 수 있다. 분무 건조법 및 장치는 [Perry's Chemical Engineer's Handbook, pp.20-54∼20-57(6판, 1984)]에 상세히 기술되어 있다.
이에 제한되는 것은 아니나, 통상적인 분무 건조 장치는 건조 챔버, 상기 건조 챔버내로 용매-함유 공급물을 미립화시키기 위한 미립화 수단, 상기 미립화-용매-함유 공급물에서 용매를 제거하도록 건조 챔버로 유입되는 건조 가스 공급원, 건조된 생성물을 위한 출구, 및 상기 건조 챔버 하부에 위치하는 생성물 수집 수단 등을 포함한다. 이러한 장치의 예로는 Niro Models PSD-1, PSD-2, 및 PSD-4(Niro A/S, Soeborg, Denmark)등이 포함된다. 분무 건조용으로 판매되는 장치로 예컨대 Hosokawa Micron Corporation에서 제조판매하는 모델 AGM 2M-SD를 사용할 수 있다.
통상적으로, 상기 생성물 수집 수단은 분무 장치와 연결된 사이클론을 포함한다. 사이클론에서, 분무 건조 중에 생성된 입자들이 건조 가스 및 증발되는 용매로부터 분리되므로, 상기 입자들의 회수가 가능하게 된다. 분무 건조를 통해 생성된 입자들을 분리 및 수집하는데 필터를 또한 사용할 수 있다. 본 발명의 방법은 상기에 기술한 건조 장치들의 사용에만 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 방법에서 건조 분무는 통상의 방식으로 수행할 수 있다. 예컨대, [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, vol. II, p.1627(19판, 1995)]을 참고할 수 있으며, 이를 본 발명의 참조문헌으로 포함시킨다. 본 발명에서 사용하는 건조 가스는 적당한 임의의 가스, 바람직하게는 불활성 가스 예컨대 질소, 질소-농축 공기, 또는 아르곤일 수 있다. 질소 가스가 본 발명의 방법에서 사용하기에 특히 바람직한 건조 가스이다.
뱃치 공정과 비교했을 때 짧은 반응 시간으로 우수한 품질 및 고수율을 이루게 된다. 구체적으로, 수평식의, 일체형 디자인은 다른 박막 또는 일소막(wiped film) 증발법보다 확실한 장점을 제공하는데, 예컨대 건조 얼룩이나 부착물이 없으며, 프로세스 벽이 어떤 증발 속도 및 공급 속도에서도 완전하게 습윤되는 점, 중력에 의해 박막이 영향받지 않는다는 점 등이다.
고속 진공 증발법은 당 분야의 공지의 방법으로 수행할 수 있다. "고속 진공 증발"을 위한 임의의 표준 방법을 사용할 수 있다. 예를 들어, 통상적인 실험실의 진공 고속 증발법으로, 예열된 진공 반응기 내로 용액을 점적하여 공급하는 것이다. 생성물은 이후 건조 분말로 방출된다.
용어 "고속 진공 증발"은 용매를 빠르게 증발시키기 위해서 감압하에서 용매를 증발시키는 기술들을 포함한다. 예를 들어, 일반적인 실험실 규모의 진공 증발법은 이에 제한되는 것은 아니나, 원심분리 증발, 회전 증발, 및 와류 증발 등을 포함한다.
고속 진공 건조 단계는 처리할 아토르바스타틴의 양에 따라서, 적절한 시간, 온도, 및 압력으로 수행한다. 예를 들어, 약 10 g의 아토르바스타틴에 대해서, 다음의 조건: 약 60±5℃의 온도 및 30 mmHg의 압력에서, 15 내지 20분이 적절한 것으로 확인되었다. 상기 용액은 실온에서 건조기 내로 공급된다.
바람직하게 증발 챔버/베슬 벽이나 기타 외부 열 공급원, 예컨대 적외선 가열기로부터 샘플에 열을 공급할 수 있다. 압력은 용매가 끓는 온도를 제어하게 된다. 비휘발성 용매의 고속 증발은 비교적 고압에서 가능하나 이는 샘플들이 비교적 뜨거울 경우에만 일어날 수 있다. 용매가 끓어서 빠르게 증발되도록 샘플에 대한 압력은 용매의 증기압 미만이어야 한다. 대부분의 약품 개발 분야에서 샘플 온도는 샘플에 열 손상을 야기할 수 있는 온도 미만으로 유지되어야만 한다. 챔버 내에서 샘플 부근을 이러한 수준으로 유지시키기 위해서는, 응축기 또는 냉온 포집기 및 진공 연결기 등을 포함하는 진공 시스템을 세심하게 디자인하는 것이 필요하다.
다양한 방식으로 가열할 수 있다. 일반적으로 샘플 온도를 낮게 유지시키기 위해서 증발은 거의 완전한 진공 압력에서 일어나게 된다. 이러한 조건하에서 챔버 내 대기 전반에 걸친 열전도 및 대류로는 매우 작은 양의 열만이 전달된다. 챔버 벽의 방사를 통해서도 매우 적은 열만이 제공되는데 이는 상기 챔버 벽들이 40℃보다 높이 데워지지 않기 때문이다. 만약 상기 수준보다 높이 가열하게 되면, 샘플들은 건조시 과열될 수 있다. 고온 적외선 공급원 예컨대 필라멘트 램프로 방사하여 보다 높은 투입량으로 열을 제공할 수 있는데 가열되는 크기가 작기 때문에 과열을 피할 수 있도록 샘플이 건조되면 램프의 스위치를 빠르게 끌 수 있다.
진공 증발은 바람직하게는 약 3 Torr 내지 약 250 Torr 범위의 압력, 및 약 20℃ 내지 약 60℃ 범위의 온도에서 수행한다.
본 발명은 또한 본 발명에 따라 제조된 비결정형 아토르바스타틴 헤미-칼슘과 고혈압 치료를 위한 방법 및 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따라 제조된 비결정형은 바람직하게 우수한 용해성 및 흐름성을 가지며 다형적으로 안정하다.
본 발명에 따라 제조된 비결정형 아토르바스타틴 칼슘은 이의 X-선 분말 회절 패턴으로 특징될 수 있다. 비결정형 아토르바스타틴의 X-선 분말 회절법은 바람직하게 아토르바스타틴의 결정형으로 특징되는 피크를 나타내지 않으며, 따라서 생성물의 비결정 성질을 확인할 수 있다. 비결정형 아토르바스타틴의 적절한 X-선 분말 회절법은 당분야에서 공지이다.
고상 비결정형 아토르바스타틴 헤미-칼슘 염, 및 이의 용매화물은 인간 및 포유 동물에 투여하기 위한 다양한 조성물로 제제화할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 고상 비결정형 아토르바스타틴 헤미-칼슘 염, 이의 프로드러그, 및/또는 이의 용매화물을, 임의의 다른 결정형 및/또는 다른 활성 성분과 혼합하여 함유한다. 활성 성분(들) 이외에, 본 발명의 약학 조성물은 하나 이상의 부형제를 함유할 수 있다.
3-하이드록시-3-메틸-글루타릴-코엔자임 A 리덕타제 효소("HMG-CoA 리덕타제")의 경쟁적 억제가 환자에게 치료적 효과를 나타내는 신체 부위에 활성 약학 성분(들)을 전달하는 임의 수단을 통해서, 고혈압 치료를 위해 고상의 비결정형 아토르바스타틴 헤미-칼슘 염 및 이의 용매화물을 투여할 수 있다. 예를 들어, 경구, 구강, 비경구(피하, 근육내, 및 정맥내 포함), 직장, 흡입 및 안구를 통해 투여할 수 있다. 어떠한 일정 경우에 있어서 가장 적절한 투여 경로는 치료할 병태의 성질 및 심각도에 따라 결정하게 되나, 본 발명에서 가장 바람직한 투여 경로는 경구이다. 고상 비결정형 아토르바스타틴 헤미-칼슘 염, 및/또는 이의 용매화물은 약학 분야에서 공지인 임의 방법으로 제조한 경구용 단위 제형으로 환자에게 알맞게 투여할 수 있다. 제형은 고상 제형 예를 들어, 정제, 분말, 캡슐, 샤셰(sachets), 트로케 및 로젠지와 액상 시럽, 현탁물 및 엘릭시르를 포함한다. 본 발명의 고상 조성물은 분말, 과립, 응집물, 및 압축 조성물을 포함한다. 활성 성분(들) 및 부형제는 당 분야의 공지 방법에 따라서 조성물 및 제형으로 제제화할 수 있다
부형제는 다양한 목적으로 조성물에 첨가하게 된다. 예를 들어, 희석제, 결합제, 붕괴제, 유동화제, 활택제, 향미제, 착색제 등을 포함하게 된다. 부형제의 선택 및 이의 사용량은 당 분야의 표준 절차 및 참조 연구 등의 고찰 및 경험을 바탕으로 약물 제제 과학자에 의해 용이하게 결정할 수 있다.
타정 또는 캡슐 충진용 조성물을 당분야의 공지 방법, 예컨대 습식 과립법, 건식 과립법, 직접 타정법 등으로 제조할 수 있다. 본 발명의 캡슐 충진은 타정과 관련하여 기술한 상기 언급된 임의의 혼합물 및 과립을 포함하지만, 단 이들은 최종 타정 단계는 실시하지 않는다.
본 발명의 액상 약학 조성물에서, 고상 비결정형 아토르바스타틴 헤미-칼슘 염, 및 이의 용매화물 및 기타 고상 부형제들을 액상 담체 예컨대 물, 식물성 기름, 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 또는 글리세린 등에 용해 또는 현탁한다.
액상 약학 조성물은 예를 들어, 에멀젼화제, 점도-강화제, 감미제, 방부제, 완충제, 및/또는 킬레이트제 등을 함유할 수 있다.
경구용 또는 주사를 통해 투여하기 위해 본 발명의 신규 조성물을 혼입한 액상형은 식용 기름 예컨대 옥수수유, 면실유, 참기름, 코코넛유, 또는 땅콩 기름 등과, 엘릭시르 및 유사한 약학 운반체를 함유한 향미 에멀젼, 수성 또는 오일 현탁물, 적절하게 향미된 시럽, 및 수성 용액을 포함한다.
흡입 또는 통기용 조성물은 약학적으로 허용가능한, 수성 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물의 현탁물 및 용액, 및 분말을 포함한다. 액상 또는 고상 조성물은 상기 언급한 바와 같이 약학적으로 허용가능한 적절한 부형제를 함유할 수 있다. 바람직하게 상기 조성물은 국소 또는 전신 효능을 위해 경구 또는 비강 호흡 경로를 통해 투여된다. 약학적으로 허용가능한 용매 내의 조성물은 비활성 기체를 사용하여 분무할 수 있다. 분무형 용액은 분무 장치를 통해 직접 흡입하거나 상기 분무 장치를 얼굴 마스크 텐트, 또는 간헐적 양압 호흡기에 부착할 수 있다. 용액, 현탁물, 또는 분말 조성물은 바람직하게, 적절한 방식으로 제제를 전달하는 장치를 통해서, 경구 또는 비강으로 투여할 수 있다.
본 발명에서 사용하기 위한 적절한 기타 제제들은 예를 들어, [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Company, Philadelphia, PA, 17판, 1985)]를 참조할 수 있다.
환자에게 투여되는 화합물의 양은 무엇을 투여할 것인지, 투여의 목적, 예컨대 예방용 또는 치료용인지, 환자의 상태, 투여 방식 등에 따라 다양할 수 있다. 치료적으로 적용하는 경우, 이미 고지혈증 및/또는 고콜레스테롤 혈증을 앓고 있는 환자에게 상기 질병의 징후 및 이의 합병증의 발병이 더 진행되는 것을 적어도 부분적으로 정지시키기에 충분한 양으로 조성물을 투여하게 된다. 이를 이루기에 적절한 양을 "치료학적으로 유효한 용량"이라고 정의한다. 이러한 사용 목적으로 유효한 양은 예컨대 환자의 고지혈증 및/또는 고콜레스테롤 혈증의 증상 정도 또는 심각도, 환자의 연령, 체중 및 전반적인 상태 등의 요인들에 따라서 담당의의 판단에 따르게 된다. 캡슐, 정제 및 로젠지 및 기타 단위 용량 형태는 바람직하게 약 10 ㎎ 내지 약 100 ㎎, 보다 바람직하게 약 25 ㎎ 내지 약 50 ㎎ 농도의 용량으로 비결정형 아토르바스타틴 헤미-칼슘 염을 함유한다.
예방적으로 사용하는 경우, 심혈관 질환으로 발전될 위험이 있는 환자(예를 들어, 선별 검사, 가족 유전 등에 따라 확인함)에게 상기 질병의 증상의 발병을 억제하기에 충분한 양으로 조성물을 투여한다. 이를 수행하기에 적절한 양을 "예방학적으로 유효한 용량"이라 정의한다. 이러한 사용 목적으로 유효한 양은 예컨대 환자의 연령, 체중 및 전반적인 상태 등의 요인들에 따라서 담당의의 판단에 따라 결정된다.
화합물은 광범위한 용량 범위에 걸쳐서 유효하며 대체로 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 그러나, 실제 투여되는 화합물의 양은 치료할 병태, 선택된 투여 경로, 투여할 실제 화합물, 각 환자의 연령, 체중, 및 반응도, 환자 증상의 심각도 등을 포함하여, 상대적인 상황에 따라서 내과의사가 결정하게 된다는 것은 자명하다.
상기에서 언급한 바와 같이, 환자에게 투여되는 화합물은 상술한 약학 조성물 형태이다. 상기 조성물들은 통상의 멸균법으로 멸균되거나, 멸균 여과된다. 수성 용액을 사용할 경우, 이들을 그대로 사용하기 위해 포장하거나, 동결건조할 수 있으며, 상기 동결건조 제제는 투여 전에 멸균 수성 담체와 함께 혼합된다.
이하, 실시예를 통해 본 발명을 좀 더 구체적으로 설명하나 이에 본 발명의 범주가 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
60 g의 아토르바스타틴 헤미-칼슘 염 V형을 40℃에서 아세톤(600 ㎖)에 용해시켰다. 상기 용액을 60℃에서 18 분간 분무 건조하여 비결정형 아토르바스타틴 헤미-칼슘 염을 얻었다.
실시예 2
59 g의 아토르바스타틴 헤미-칼슘 염 V형을 60℃에서 에틸 아세테이트(295 g)에 용해시켰다. 상기 용액을 60℃에서 5 분간 분무 건조하여 비결정형 아토르바스타틴 헤미-칼슘 염을 얻었다.
실시예 3
15 g의 습윤 아토르바스타틴 헤미-칼슘 염 V형을 50℃에서 MeOH(340 ㎖)에 용해시켰다. 상기 용액을 예열된(60℃) 진공상태(∼80 mbar)의 1ℓ반응기에 공급하여 비결정형 아토르바스타틴 헤미-칼슘 염을 얻었다. 건조는 약 4 시간 동안 수행하였다.
실시예 4
20 g의 아토르바스타틴 헤미-칼슘 염 V형을 약 50℃에서 아세톤(20 g)에 용해시켰다. 상기 용액을 분무하여 비결정형 아토르바스타틴 헤미-칼슘 염을 얻었다. 질소 가스는 유입구에서 150℃의 온도였다. 증발한 용매 및 질소는 95 내지 97℃의 온도에서 분무 건조기에서 방출되었다.
실시예 5
20 g의 아토르바스타틴 헤미-칼슘 염 V형을 약 50℃에서 아세톤(80 g)에 용해시켰다. 상기 용액을 분무하여 비결정형 아토르바스타틴 헤미-칼슘 염을 얻었다. 질소 가스는 유입구에서 150℃의 온도였다. 증발한 용매 및 질소는 99℃의 온도에서 분무 건조기에서 방출되었다.
실시예 6
152 g의 아토르바스타틴 헤미-칼슘 염 V형을 약 50℃에서 아세톤(798 g)에 용해시켰다. 상기 용액을 분무하여 비결정형 아토르바스타틴 헤미-칼슘 염을 얻었다. 질소 가스는 유입구에서 150℃의 온도였다. 증발한 용매 및 질소는 94 내지 107℃의 온도에서 분무 건조기에서 방출되었다.
실시예 7
20 g의 아토르바스타틴 헤미-칼슘 염 V형을 약 75℃에서 에틸 아세테이트(80 g)에 용해시켰다. 상기 용액을 분무하여 비결정형 아토르바스타틴 헤미-칼슘 염을 얻었다. 질소 가스는 유입구에서 100℃의 온도였다. 증발한 용매 및 질소는 71 내지 73℃의 온도에서 분무 건조기에서 방출되었다.
실시예 8
50 g의 아토르바스타틴 헤미-칼슘 염 V형을 약 75℃에서 에틸 아세테이트(50 g)에 용해시켰다. 상기 용액을 분무하여 비결정형 아토르바스타틴 헤미-칼슘 염을 얻었다. 질소 가스는 유입구에서 150℃의 온도였다. 증발한 용매 및 질소는 98 내지 101℃의 온도에서 분무 건조기에서 방출되었다.
상기 실시예들에서 출발 물질로 비록 아토르바스타틴 헤미-칼슘 V형을 사용 하여 설명하였으나, 상기 선택한 용매에 용해되는 임의의 아토르바스타틴 결정형을 아토르바스타틴 V형 대신 사용할 수 있다.
전술한 바로 부터, 당분야의 당업자는 상기 조성물 및 방법을 다양하게 변형 및 변화시킬 수 있을 것이다. 첨부된 청구항의 범주내에서 행하여지는 이러한 모든 변형들은 본 발명에 포함시키고자 한다.

Claims (34)

  1. a) 제1 수산기 용매와 케톤, 에스테르 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 제2 용매의 혼합물인 유기 용매에 아토르바스타틴 헤미-칼슘 염을 용해시키는 단계; 및
    b) 유기 용매를 제거하여 비결정형 아토르바스타틴 헤미-칼슘 염을 얻는 단계를 포함하는 비결정형 아토르바스타틴 헤미-칼슘 염의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 수산기 용매는 C1-C4 알콜인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 수산기 용매는 메탄올인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 제2 용매는 아세톤, 메틸에틸 케톤, 메틸부틸 케톤 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 제2 용매는 아세톤인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 제2 용매는 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 제2 용매는 에틸 아세테이트인 방법.
  8. a) 케톤, 에스테르 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 약 25 % 미만 또는 약 40 % 초과 농도의 유기 용매에 아토르바스타틴 헤미-칼슘 염을 용해시키는 단계; 및
    b) 용매를 제거하여 비결정형 아토르바스타틴 헤미-칼슘 염을 얻는 단계를 포함하는 비결정형 아토르바스타틴 헤미-칼슘 염의 제조방법.
  9. 제8항에 있어서, 유기 용매는 아세톤, 메틸에틸 케톤, 메틸부틸 케톤 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 유기 용매는 아세톤인 방법.
  11. 제8항에 있어서, 유기 용매는 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 유기 용매는 에틸 아세테이트인 방법.
  13. a) 케톤, 에스테르, 이들의 혼합물, 또는 수산기 용매와 이들의 혼합물로 이 루어진 군으로부터 선택되는 유기 용매에 아토르바스타틴 헤미-칼슘 염의 V, VI, VII, XI, XII, XV, XVIII, 및 XIX형으로 이루어진 군으로부터 선택되는 결정형을 용해시키는 단계; 및
    b) 유기 용매를 제거하여 비결정형 아토르바스타틴 헤미-칼슘 염을 얻는 단계를 포함하는 비결정형 아토르바스타틴 헤미-칼슘 염의 제조방법.
  14. 제13항에 있어서, 유기 용매는 아세톤, 메틸에틸 케톤, 메틸부틸 케톤 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 유기 용매는 아세톤인 방법.
  16. 제13항에 있어서, 유기 용매는 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  17. 제16항에 있어서, 유기 용매는 에틸 아세테이트인 방법.
  18. 제1항, 제8항, 및 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 용해 단계는 유기 용매 내의 아토르바스타틴 헤미-칼슘 염의 혼합물을 가열하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  19. 제18항에 있어서, 용해 단계는 약 40℃ 내지 약 100℃의 온도에서 수행하는 것인 방법.
  20. 제19항에 있어서, 용해 단계는 약 80℃의 온도에서 수행하는 것인 방법.
  21. 제1항, 제8항, 및 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 유기 용매에 대한 아토르바스타틴 헤미-칼슘의 비는 약 1 g/1 ㎖ 내지 약 1 g/10 ㎖인 방법.
  22. 제21항에 있어서, 유기 용매에 대한 아토르바스타틴 헤미-칼슘 염의 비는 약 1 g/5 ㎖ 대 내지 1 g/10 ㎖인 방법.
  23. 제22항에 있어서, 유기 용매는 에틸 아세테이트이고, 유기 용매에 대한 아토르바스타틴 헤미-칼슘의 비는 약 1 g/5 ㎖인 방법.
  24. 제22항에 있어서, 유기 용매는 아세톤이고, 유기 용매에 대한 아토르바스타틴 헤미-칼슘 염의 비는 약 1 g/10 ㎖인 방법.
  25. 제21항에 있어서, 유기 용매는 에스테르 및 수산기 용매의 혼합물을 포함하며, 상기 혼합물 내에서 에스테르 대 수산기 용매의 비는 약 1 : 1(부피/부피 기준임)인 방법.
  26. 제21항에 있어서, 유기 용매는 케톤 및 수산기 용매의 혼합물을 포함하며, 상기 혼합물 내에서 케톤 대 수산기 용매의 비는 약 1 : 1(부피/부피 기준임)인 방법.
  27. 제1항, 제8항, 및 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 용매는 분무 건조법으로 제거하는 방법.
  28. 제1항, 제8항, 및 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 용매는 박막 증발법으로 제거하는 방법.
  29. 제1항, 제8항, 및 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 용매는 고속 진공 증발법으로 제거하는 방법.
  30. 제29항에 있어서, 진공 증발법은 약 3 Torr 내지 약 250 Torr의 압력 범위에서 수행하는 것인 방법.
  31. 제29항에 있어서, 진공 증발법은 약 20℃ 내지 약 60℃의 온도 범위에서 수행하는 것인 방법.
  32. 제1항, 제8항, 및 제13항 중 어느 한 항에 따른 방법으로 제조되는 비결정형 아토르바스타틴 헤미-칼슘 염.
  33. 제32항의 비결정형 아토르바스타틴 헤미-칼슘 염, 또는 이의 용매화물을 포함하는 약학 조성물.
  34. 제33항의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 고혈압의 치료 방법.
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