KR100765871B1 - 아토르바스타틴 헤미칼슘의 신규의 결정형, 이의 제조방법 및 다른 형을 제조하는 신규의 방법 - Google Patents

아토르바스타틴 헤미칼슘의 신규의 결정형, 이의 제조방법 및 다른 형을 제조하는 신규의 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 Ⅵ형, Ⅷ형, Ⅸ형, Ⅹ형, ⅩⅠ형 및 ⅩⅡ형으로 명명된 아토르바스타틴의 신규의 형, 이를 침전시키는 신규의 방법 및 아토르바스타틴 Ⅰ형, Ⅱ형, Ⅳ형, Ⅴ형 및 비결정질 아토르바스타틴을 제조하는 방법을 제공한다.

Description

아토르바스타틴 헤미칼슘의 신규의 결정형, 이의 제조 방법 및 다른 형을 제조하는 신규의 방법{NOVEL CRYSTAL FORMS OF ATORVASTATIN HEMI-CALCIUM AND PROCESSES FOR THEIR PREPARATION AS WELL AS NOVEL PROCESSES FOR PREPARING OTHER FORMS}
관련 출원의 참고 문헌
본 출원은 2000년 11월 30일자 출원된 가명세서 출원 제60/250,072호 ; 2001년 2월 9일자 출원된 가명세서 출원 제60/267,897호 ; 2001년 4월 5일자 출원된 가명세서 출원 제60/281,872호 ; 2001년 8월 13일자 출원된 가명세서 출원 제60/312,144호 및 2001년 10월 1일자 출원된 가명세서 출원 제60/326,529호의 우선권 이익을 주장하고 있으며, 상기 문헌들은 모두 본원에 참고용으로 인용되어 있다.
본 발명은 아토르바스타틴 헤미칼슘의 결정질 다형성 형, 아토르바스타틴 헤미칼슘의 결정형을 제조하는 신규한 방법 및 입자 크기 분포도가 작은 결정질 아토르바스타틴 헤미 칼슘에 관한 것이다.
하기 화학식 Ⅰ에 락톤 형태로 표시된 아토르바스타틴, ([R-(R*,R*)]-2-(4- 플루오로페닐)-β,δ-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1H-피롤-1-헵탄산) 및 화학식 Ⅱ로 표시되는 이의 칼슘염 삼수화물은 당 업계에 널리 공지되어 있으며, 특히 미국 특허 제4,681,893호, 제5,273,995호 및 공계류중인 2000년 11월 17일자 출원된 USSN 60/166,153에 이에 관하여 기술되어 있으며, 상기 문헌들은 모두 본원에 참고용으로 인용되어 있다.
Figure 112003019437540-pct00001
Figure 112003019437540-pct00002
아토르바스타틴은 스타틴으로 칭하여지는 약물 군의 일원이다. 스타틴 약물은, 심혈관 질환의 발병 위험이 있는 환자의 혈류중 저밀도 지단백(LDL) 입자의 농도를 낮추는데에 유용한, 현재 가장 치료학적으로 유효한 약물이다. 혈류중 LDL의 농도가 높으면 혈류를 방해하는 관상 병변이 형성되며, 혈전을 파괴하고 이의 형성을 촉진할 수 있다. 문헌[Goodman 및 Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics 879(제9판, 1996)]을 참조할 수 있다. 혈장 LDL 수치를 감소시키면 심혈관 질환을 가지고 있는 환자 및 심혈관 질환은 가지고 있지 않지만 과콜레스테롤혈증은 가지고 있는 환자에 있어서 병상 발생의 위험을 감소시키는 것으로 파악된다. 문헌[Scandinavian Simvastatin Survival Study Group, 1994 ; Lipid Research Clinics Program, 1984a, 1984b]참조.
스타틴 약물의 작용 기작은 어느 정도 상세히 규명되어 있다. 이 약물은 3-히드록시-3-메틸-글루타릴 조효소 A 리덕타제 효소("HMG-CoA 리덕타제")를 간에서 경쟁적으로 억제함으로써 콜레스테롤 및 다른 스테롤의 합성을 저해한다. HMG-CoA 리덕타제는 HMG에서 메발로네이트로의 전환을 촉진하는데, 이 전환 단계는 콜레스테롤 생합성의 속도 결정 단계로서, 이 단계를 차단하면 간내 콜레스테롤 농도를 감소시키게 된다. 매우 저밀도인 지단백(VLDL)은 콜레스테롤 및 트리글리세리드를 간으로부터 말초 세포로 운반하는 생물학적 비히클이다. VLDL은 지방세포에 축적될 수 있거나 또는 근육에 의하여 산화될 수 있는 지방산을 방출하는 말초 세포에서 이화된다. VLDL은 중간 밀도의 지단백(IDL)으로 전환되는데, 이는 LDL 수용체에 의해서 제거되거나 또는 LDL로 전환된다. 콜레스테롤 생성이 감소하면 LDL 수용체의 수가 증가하고, 이에 따라서 IDL의 대사에 의하여 LDL 입자의 생성이 감소한다.
아토르바스타틴 헤미칼슘 염 삼수화물은 Warner-Lambert Co.에 의하여 LIPITOR라는 상표명으로 시판되고 있다. 아토르바스타틴은 처음에 미국 특허 제4,681,893호에서 공지 및 주장되었다. 화학식 Ⅱ로 표시된 헤미칼슘 염은 미국 특허 제5,273,995호에 기술되어 있다. 상기 특허 제5,273,995호는 헤미칼슘 염은 CaCl2와 나트륨 염의 치환으로 생성된 염수 용액으로부터 결정화하여 얻어지며 에틸 아세테이트 및 헥산의 5:3 혼합물로부터 재결정화하여 추가로 정화된다는 것을 교시한다.
본 발명은 용매화된 상태 및 수화된 상태 모두의 아토르바스타틴 헤미칼슘의 신규의 결정형을 제공한다. 상이한 결정형의 생성(다형성)은 일부 분자 및 분자 복합체의 특성이다. 단일 분자 예컨대, 화학식 Ⅰ의 아토르바스타틴 또는 화학식 Ⅱ의 염 복합체는 융점, X선 회절 패턴, 근적외선 흡수 핑거프린트 및 NMR 스펙트럼과 같은 뚜렷한 물리적 특성을 보유하는 다양한 고체를 생성할 수 있다. 다형체의 물리적 특성에 있어서의 차이는 벌크한 고체중 인접 분자(복합체)의 배향 및 분자간 상호작용으로 인한다. 따라서, 다형체들은 다형체군의 다른 형태에 비하여 물리적 특성이 유리한지 및/또는 불리한지 여부가 아직 명확하지 않은, 동일한 분자식을 공유하는 독특한 고체들이다. 약학적 다형체의 가장 중요한 물리적 특성중 하나는 수용액중에서의 이의 용해성, 구체적으로 환자의 위액에서의 이의 용해성이다. 예를 들어, 소장관을 통한 흡수가 느린 경우, 환자의 위내 또는 장내 환경에 불안정한 약물은 서서히 용해되어 유해한 환경에 축적되지 않는 것이 바람직하다. 한편, 약물의 효능이 약물의 혈류중 농도의 피크와 상관되어 있고, 스타틴 약물과 특성을 공유하며, 제공된 약물이 GI 계에 의하여 신속하게 흡수되는 경우, 보다 신속하게 용해되는 형은 동량의 보다 느리게 용해되는 형에 비하여 증가된 효능을 나타낸다.
아토르바스타틴 헤미칼슘의 결정형 Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ 및 Ⅳ는 Warner-Lambert에 양도된 미국 특허 제5,959,156호 및 제6,121,461호의 과제이며, 결정질 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅴ형은 공유 출원인 PCT 출원 제PCT/US00/31555호에 기술되어 있다. 상기 특허 제5,959,156호는, 아토르바스타틴 헤미 칼슘 Ⅰ형이 공지의 아토르바스타틴 헤미칼슘의 비결정형보다 여과 특성 및 건조 특성이 더욱 우수하다고 기술하고 있다. Ⅰ형이 제조능(manufacturability)의 관점에서 비결정질 물질의 일부 결점을 보완해 준다고 하더라도, 상기 특성을 더욱 개선시킬 필요가 있으며, 또한 유동성, 증기 불투과성 및 용해성과 같은 다른 특성을 더욱 개선시킬 필요가 있다. 뿐만 아니라, 약물의 신규한 결정질 다형성 형의 발견은 제형 전문가들이 표적화된 방출 프로필 또는 기타 바람직한 특성을 보유하는 약물의 약학 제형을 디자인하도록, 물질의 저장체를 확대한다.
도 1은 구리 어노드를 보유하는 통상의 X선 발생기를 사용하여 얻어진 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅵ형의 특징적인 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 것이다.
도 2는 구리 어노드를 보유하는 통상의 X선 발생기를 사용하여 얻어진 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅶ형의 특징적인 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 것이다.
도 3은 구리 어노드를 보유하는 통상의 X선 발생기를 사용하여 얻어진 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅷ형의 특징적인 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 것이다.
도 4는 싱크로트론 X선 공급원를 사용하여 얻어진 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅷ형의 특징적인 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 것이다.
도 5는 아토르바스타틴 Ⅷ형의 특징적인 고체 상태의 13C NMR 스펙트럼을 나 타내는 것이다.
도 6은 구리 어노드를 보유하는 통상의 X선 발생기를 사용하여 얻어진 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅸ형의 특징적인 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 것이다.
도 7은 싱크로트론 X선 공급원를 사용하여 얻어진 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅸ형의 특징적인 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 것이다.
도 8은 아토르바스타틴 Ⅸ형의 특징적인 고체 상태의 13C NMR 스펙트럼을 나타내는 것이다.
도 9는 구리 어노드를 보유하는 통상의 X선 발생기를 사용하여 얻어진 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅹ형의 특징적인 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 것이다.
도 10은 싱크로트론 X선 공급원를 사용하여 얻어진 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅹ형의 특징적인 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 것이다.
도 11은 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅹ형의 특징적인 고체 상태의 13C NMR 스펙트럼을 나타내는 것이다.
도 12는 구리 어노드를 보유하는 통상의 X선 발생기를 사용하여 얻어진 아토르바스타틴 헤미칼슘 ⅩⅠ형의 특징적인 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 것이다.
도 13은 구리 어노드를 보유하는 통상의 X선 발생기를 사용하여 얻어진 아토르바스타틴 헤미칼슘 ⅩⅡ형의 전형인 분말 X선 회절 패턴의 오버레이이다.
발명의 개요
본 발명은 신규의 아토르바스타틴 헤미칼슘 용매화물 및 수화물을 제공한다.
본 발명은 아토르바스타틴 헤미칼슘의 신규의 결정형(Ⅵ형) 및 이의 신규한 제조 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 아토르바스타틴 헤미칼슘의 신규의 결정형(Ⅷ형) 및 이의 신규한 제조 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 아토르바스타틴 헤미칼슘의 신규의 결정형(Ⅸ형) 및 이의 신규한 제조 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 아토르바스타틴 헤미칼슘의 신규의 결정형(Ⅹ형) 및 이의 신규한 제조 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 아토르바스타틴 헤미칼슘의 신규의 결정형(ⅩⅠ형) 및 이의 신규한 제조 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 아토르바스타틴 헤미칼슘의 신규의 결정형(ⅩⅡ형) 및 이의 신규한 제조 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅰ형의 신규한 제조 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅱ형의 신규한 제조 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅳ형의 신규한 제조 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅴ형의 신규한 제조 방 법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 비결정질 아토르바스타틴 헤미칼슘의 신규한 제조 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅵ형, Ⅶ형, Ⅷ형, Ⅸ형, Ⅹ형, ⅩⅠ형 및 이들의 혼합물을 포함하는 조성물 및 투여 제형을 제공한다.
바람직한 구체예의 상세한 설명
본 발명의 아토르바스타틴 헤미칼슘의 일부 결정형은 용매화된 형태 및 수화된 형태로 존재한다. 수화물은 Karl-Fisher 및 열중량측정 분석에 의하여 분석되었다.
통상의 CuKα방사선을 사용하는 분말 X선 회절("PXRD") 분석법은 고체 상태 검출기가 장착된 SCINTAG 분말 X선 회절 모델 X'TRA를 사용하는 당 업계에 공지된 방법으로 수행되었다. 구리 방사선(λ= 1.5418 Å)이 사용되었다. 측정 범위 : 2∼40 °2θ. 바닥에 둥근형 제로 백그라운드 수정 플레이트가 장착된 둥근형 표준 알루미늄 샘플 수용기를 사용하여 샘플을 넣었다. 분말화된 샘플들을 가볍게 분쇄시키고, 유리 플레이트로 가압하여 이를 샘플 수용기의 둥근형 공동에 충전시켰다.
National Synchrotron Light Source of the Brookhaven National Laboratory(회절 분석계 스테이션 X3B1)에서 싱크로트론 X선 공급원를 사용하는 PXRD 분석법을 수행하였다. 샘플을 얇은 벽의 유리 모세관에 엉성하게 팩킹시켰다. X선 방사선은 약 1.15 Å였다. 입사광의 파장은 종래의 PXRD 분석법에 가장 일반적으로 사용되는 파장에 해당하기 때문에, 싱크로트론 공급원으로부터 얻어진 회절 패턴에 있어서의 X선 피크 위치는 d 간격의 관점에서 나타내며, 이 위치는 이 패턴을 나타내는데에 사용된 X 방사선의 파장이 변화하더라도 일정하다. 스캔 폭은 1∼20°2θ였다. 스펙트럼의 해상도는 최대값의 절반에서 0.01∼0.03°의 전폭 범위이다. 해상도가 우수한 피크의 위치는 0.003∼0.01°범위내에서 정밀하다.
CP/MAS 13C NMR 측정은 125.76 MHz에서, BL-4 CP/MAS 프로브헤드 및 High Resolution/High Performance 1H 예비증폭기(스핀 속도 5.0 kHz, 펄스 시퀀스 SELTICS, 샘플 수용기 : 지름 4㎜, 지르코니아 로터)가 장착된 고체용 Bruker DMX-500 디지털 FT NMR 분광계를 사용하여 수행하였다.
아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅵ형은, 3.5, 5.1, 7.7, 8.2, 8.7, 10.0, 12.5, 13.8, 16.2, 17.2, 17.9, 18.3, 19.5, 20.4, 20.9, 21.7, 22.4, 23.2, 24.3, 25.5 ±0.2°2θ에서 피크를 나타내는 분말 X선 회절 패턴(도 1)을 특징으로 한다. 가장 특징적인 피크는 19.5 ±0.2 °2θ에서 관찰된다. Ⅵ형의 PXRD 패턴은 전술한 SCINTAG 기기와 유사한 Phylips 회절기를 사용하여 구할 수 있다.
아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅵ형은 아토르바스타틴 헤미칼슘의 임의의 다른 형태, 바람직하게는 Ⅰ형을 아세톤에 용해시켜 여기에 반용매, 바람직하게는 물을 첨가하여 Ⅵ형을 침전시킴으로써 얻을 수 있다.
아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅶ형은 2개의 광폭 피크 즉, 18.5∼21.8 °2θ범위 및 21.8∼25.0 °2θ범위를 보유하며, 4.7, 7.8, 9.3, 12.0, 17.1, 18.2 ±0.2°2 θ에서 추가의 다른 광폭 피크를 보유하는 분말 X선 회절 패턴(도 2)을 특징으로 한다. Ⅶ형 샘플은 12% 이하의 물을 함유할 수 있다.
Ⅶ형은 7.8 및 9.3 ±0.2°2θ에서의 광폭 피크에 의하여 아토르바스타틴 헤미칼슘의 공지의 형태와 용이하게 구별된다. 예를 들어, Ⅰ형은 미국 특허 제5,969,156호에 의하여 제공된 정보에 의하면 9.2, 9.5, 10.3, 10.6, 11.0 및 12.2°2θ에서 피크를 나타낸다. 상기 영역에서, Ⅱ형은 8.5 및 9.0°2θ에서 2개의 뚜렷한 피크를 나타내며, Ⅳ형은 8.0°2θ에서 하나의 강력한 피크를 나타낸다. 15∼25°2θ영역중 다른 광폭 피크는 다른 모든 형태와 Ⅶ형을 구별하게 한다. Ⅰ형, Ⅲ형 및 Ⅳ형은 모두 상기 영역에서 뚜렷한 피크를 나타낸다.
아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅶ형은, 약 1∼약 24 시간, 바람직하게는 2.5∼16 시간 동안 실온에서 환류 온도로, 아토르바스타틴 칼슘 Ⅰ형 또는 Ⅴ형을 에탄올, 바람직하게는 무수 에탄올로 처리함으로써 제조될 수 있다. 이 과정이 환류 EtOH에서 수행되면, 상기 전환 과정은 약 2.5 시간 경과시 완결된다. 만일 상기 과정이 실온에서 수행되면, 더욱 장기간이 필요하다.
아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅷ형은, 4.8, 5.2, 5.9, 7.0, 8.0, 9.3, 9.6, 10.4, 11.9, 16.3, 17.1(광폭), 17.9, 18.6, 19.2, 20.0, 20.8, 21.1, 21.6, 22.4, 22.8, 23.9, 24.7, 25.6, 26.5, 29.0 ±0.2°2θ에서 피크를 나타내는 통상의 CuKα방사선을 사용하여 얻어진 분말 X선 회절 패턴(도 3)을 특징으로 한다. 가장 특징적인 피크는 6.9, 9.3, 9.6, 16.3, 17.1, 19.2, 20.0, 21.6, 22.4, 23.9, 24.7, 25.6 및 26.5 ±0.2°2θ에서 나타난다. 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅷ형 샘플은 Karl Fisher에 의하여 7% 이하의 물을 함유하는 것으로 관찰되었다. Ⅷ형은 9.3 및 9.6°2θ에서의 특징적인 뚜렷한 피크에 의하여 Ⅰ∼Ⅳ형과 용이하게 구별된다. 미국 특허 제5,969,156호에 제공된 정보에 의하면, Ⅰ형은 6.9°2θ에서 하나의 중간 피크를 나타내고, 9.2, 9.5, 10.3, 10.6, 11.0 및 12.2 ±0.2°2θ에서 뚜렷한 피크를 나타낸다. Ⅳ형은 8.0 및 9.7°2θ에서 2개의 피크를 나타내는 것으로 공지되어 있다. Ⅱ형은 8.5 및 9.0°2θ에서 상기 영역중 2개의 뚜렷한 피크를 나타내는 것으로 공지되어 있다. 미국 특허 제6,121,461호에 제공된 정보에 따르면, Ⅲ형은 8.7°2θ에서 상기 영역중 하나의 강력한 피크를 나타내는 것으로 공지되어 있다. 이러한 특징들은 Ⅷ형 PXRD 패턴에서는 관찰되지 않는다. 또한, Ⅷ형의 7.0에서의 PXRD 패턴중 하나의 뚜렷한, 중간 강도를 갖는 피크는 이 영역중 다른 피크와 잘 구별된다. Ⅷ형의 PXRD 패턴과 Ⅰ∼Ⅳ형의 패턴을 비교한 결과, Ⅷ형 패턴의 이러한 특징이 분명함을 알 수 있다.
이러한 형에 특이적인 Ⅷ형 패턴의 다른 피크로서는 19.2 및 20.0°2θ에서의 2개의 강력하고 뚜렷한 피크가 있다. 미국 특허 제5,959,156호에 제공된 정보에 따르면, 이 영역에서 Ⅰ형은 21.6, 22.7, 23.3 및 23.7°2θ에서 뚜렷한 피크를 나타내는 것으로 공지되어 있다. Ⅳ형은 18.4 및 19.6°2θ에서 피크를 나타내는 반면에, Ⅱ형은 17.0 및 20.5°±0.2°2θ에서 2개의 주요 피크를 나타내고, Ⅲ형은 17.7, 18.2, 18.9, 20.0 및 20.3 ±0.2°2θ에서 피크를 나타낸다.
Ⅷ형에 대하여 싱크로트론 X선 분말 회절 분석법을 수행하여 이의 결정계 및 단위 격자 치수를 결정하였다. Ⅷ형은 격자 치수가 다음과 같은 단사정계 단위 격자를 보유한다. a = 18.55∼18.7 Å, b = 5.52∼5.53 Å, c = 31.0∼31.2 Å, a 및 c 축 사이의 β각 = 97.5∼99.5°. 단위 격자 매개변수는 Le Bail법을 사용하여 결정하였다.
싱크로트론 X선 공급원를 사용하여 얻어진 도 4의 회절 그래프는 해상도가 우수한 다수의 뚜렷한 피크를 나타낸다. 보다 두드러진 일부 피크의 d-간격을, 피크가 1.5418 Å의 CuKα방사선을 사용하였을때 나타나는 2θ 단위의 위치와 함께 표 1에 나타내었다.
d(Å) 2θa
30.81 2.87
18.46 4.79
16.96 5.21
15.39 5.74
14.90 5.93
12.78 6.92
11.05 8.00
9.58 9.23
9.22 9.59
7.42 11.93
6.15 14.40
5.43 16.32
4.62 19.21
4.44 20.00
3.98 22.34
a: CuKα방사선에 대하여 d로부터 계산된 값
각각의 샘플 및 측정값 사이의 원래의 변수로 인하여, 피크 위치는 보고된 위치로부터 d 값 0.5% 만큼 빗겨나갈 수 있다. 미분화에 따라서 물질의 크기가 감소되면 더욱 많이 이동될 수 있다.
아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅷ형은 도 5에 나타낸 고체 상태의 13C NMR 스펙트럼을 나타낸다. Ⅷ형은 다음과 같은 고체 상태의 13C 핵 자기 공명 화학적 이동(ppm)을 특징으로 한다. 17.8, 20.0, 24.8, 25.2, 26.1, 40.3, 40.8, 41.5, 43.4, 44.1, 46.1, 70.8, 73.3, 114.1, 116.0, 119.5, 120.1, 121.8, 122.8, 126.6, 128.8, 129.2, 134.2, 135.1, 137.0, 138.3, 139.8, 159.8, 166.4, 178.8, 186.5. Ⅷ형은 가장 낮은 ppm 공명과 다른 공명간의 다음과 같은 화학적 이동차를 갖는 고체 상태의 13C 핵 공명을 특징으로 한다. 2.2, 7.0, 7.4, 8.3, 22.5, 23.0, 23.7, 25.6, 26.3, 28.3, 53.0, 55.5, 96.3, 98.2, 101.7, 102.3, 104.0, 105.0, 108.8, 111.0, 111.4, 116.4, 117.3, 119.2, 120.5, 122.0, 142.0, 148.6, 161.0 및 168.7. Ⅷ형에 대하여 보고된 화학 이동은 Ⅷ형의 4개의 샘플로부터 구한 스펙트럼의 평균값이다. 상기 패턴의 특징적인 부분은 24∼26 ppm(지방족 범위), 119∼140 ppm(방향족 범위) 및 기타 영역에서 살펴볼 수 있다. 이동값은, ±0.4 ppm내에서 유동적인 카르보닐 피크를 178.8 ppm에서 나타낸다는 점을 제외하고는, ±0.1 ppm 범위내에서 정밀하다.
아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅷ형은 약 3 중량% 이하의 에탄올을 함유하는 에탄올 용매화물로서 존재할 수 있다.
다음의 방법은 Ⅷ형을 생성시키는데에 적합한 것으로 파악되는 것이다. 그러나, 이 형태는 이 방법을 실험에 의해서 개발하고 통상의 변형을 가하여 얻을 수 있다.
아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅷ형은 고온, 바람직하게는 약 78∼80℃에서 에탄올과 물의 혼합물중에서 아토르바스타틴 헤미칼슘을 슬러리화시켜 생성될 수 있다. 슬러리화 과정은 아토르바스타틴 헤미칼슘을 제조하는 방법의 마지막 단계에 도입될 수 있는데, 이 슬러리화는 통상적으로 칼슘 이온 공급원으로 처리함으로써 아토르바스타틴 유리 산 또는 락톤으로부터 헤미칼슘 염을 생성시키는 단계이다. 이와 같은 복합된 방법에서, 이 염은 에탄올 및 물을 포함하는 용매계중에 생성된다. 편리하게는, 추가량의 물을 첨가하여 아토르바스타틴 헤미칼슘 염을 침전시킨 이후에, 상기 염을 수 시간 동안, 바람직하게는 약 6∼약 16 시간 동안 반응 혼합물중에 슬러리화시켜 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅷ형을 얻을 수 있다.
Ⅷ형은 또한 환류 온도 이하의 고온, 바람직하게는 78∼80℃에서 Ⅴ형을 EtOH:H2O 혼합물, 바람직하게는 약 5:1 비율의 혼합물로 처리하여 Ⅴ형으로부터 얻을 수 있다. 특히 바람직한 EtOH:H2O 혼합물은 에탄올중 약 4 부피%의 물을 함유한다. 가열하는 동안, 아토르바스타틴 Ⅴ형은 점차적으로 용해되어, 시딩(seeding)을 행하거나 행하지 않거나에 관계없이, 78∼80℃가 되는 시점에서 혼탁해지는 것을 관찰할 수 있다. 이 시점에서 현탁액을 즉시 실온으로 냉각시킨다.
Ⅷ형은 고온 바람직하게는 EtOH의 비등점에서 EtOH, 바람직하게는 무수 EtOH중에서 아토르바스타틴 헤미칼슘을 처리하여 얻을 수 있다. 이러한 조건하에서, 아토르바스타틴은 용해 및 재침전된다. MeOH는 환류하에 첨가될 수 있다. 첨가된 MeOH는 수율에 악영향을 미칠 수 있으나, 이는 생성물의 화학적 순도를 개선시킬 수 있다. 이 방법에 의하여 Ⅷ형을 제조하기 위한 출발 물질로서는 아토르바스타틴 헤미칼슘 결정형, 바람직하게는 Ⅰ형 및 Ⅴ형 및 이들의 혼합물 또는 비결정질 아토르바스타틴 헤미칼슘일 수 있다.
EtOH 또는 이것과 물의 혼합물의 양은 약 10∼약 100 ㎖/g, 더욱 바람직하게는 약 20∼약 80 ㎖/g의 범위인 것이 바람직하다.
본 발명자들은 0.1% 이상의 des-플루오로 아토르바스타틴 헤미칼슘 및/또는 1% 이상의 trans 아토르바스타틴 헤미칼슘을 함유하는 아토르바스타틴 헤미칼슘은, 고온, 바람직하게는 환류 온도에서 약 96% 에탄올과 약 4% 물로 이루어진 용액중에서 현탁함으로써 정제될 수 있다는 사실을 발견하였다. 통상적으로, 아토르바스타틴 헤미칼슘은, des-플루오로 아토르바스타틴 헤미칼슘이 0.07% 미만 섞여있고, trans 아토르바스타틴 헤미칼슘이 0.6% 미만 섞인 상태로 회수된다.
Ⅷ형은 또한 아토르바스타틴 헤미칼슘을 Ⅷ형으로 전환시키는데에 충분한 시간 동안 임의의 1-부탄올/물 및 에탄올/물 혼합물중에 아토르바스타틴 헤미칼슘을 현탁시켜 제조될 수 있다. 1-부탄올/물 혼합물은 고온, 바람직하게는 환류 온도에서 약 20 부피%의 1-부탄올을 함유하여야 한다.
아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅸ형은, 4.7, 5.2, 5.7, 7.0, 7.9, 9.4, 10.2, 12.0, 17.0, 17.4, 18.2, 19.1, 19.9, 21.4, 22.5, 23.5, 24.8(광폭), 26.1, 28.7, 30.0 ±0.2°2θ에서 피크를 나타내는 분말 X선 회절 패턴(도 5)을 특징으로 한다. Ⅸ형의 가장 특징적인 피크는 6.9, 17.0, 17.4, 18.2, 18.6, 19.1, 19.9, 21.4, 22.5 및 23.5 ±0.2°2θ에서 관찰된다. Ⅸ형은 7% 이하의 물을 함유할 수 있다. Ⅸ형은 또한 약 5% 이하의 부탄올을 함유하는 부탄올 용매화물로서 존재할 수 있다.
Ⅸ형은 18.6, 19.1, 19.9, 21.4, 22.5, 23.5°2θ에서의 이의 특징적인 뚜렷한 피크로써 용이하게 구별된다. 비교에 있어서, 미국 특허 제5,959,156호의 정보에 따르면, Ⅰ형은 21.6, 22.7, 23.3 및 23.7°2θ에서 뚜렷한 피크를 나타내었으며, Ⅳ형은 18.4 및 19.6°2θ에서 이 영역중에 뚜렷한 피크를 나타내었고, Ⅱ형은 17.0 및 20.5°2θ에서 2개의 주요 피크를 나타내었다. Ⅲ형은 17.7, 18.3, 18.9, 20.0 및 20.3°2θ에서 상기 영역중에 뚜렷한 피크를 나타내었다. 또한, Ⅷ형의 패턴에서와 같이, Ⅸ형의 PXRD 패턴에서는 7.0°2θ에서 예리하며, 잘 구별되는 중간 강도 피크가 나타난다.
싱크로트론 X선 분말 회절 분석법을 사용하여 Ⅸ형의 결정계 및 단위 격자 치수를 결정하였다. Ⅸ형은 격자 치수가 다음과 같은 단사정계 단위 격자를 보유하였다. a = 18.75∼18.85 Å, b = 5.525∼5.54 Å, c = 30.9∼31.15 Å, a 및 c 축 사이의 β각은 96.5∼97.5°.
도 7의 X선 분말 회절 그래프 중에서 보다 두드러진 일부 피크의 d-간격을, CuKα방사선을 사용하였을때 피크가 나타나는 2θ단위의 위치와 함께 표 2에 나타내었다.
d(Å) 2θa
30.86 2.86
18.67 4.73
16.91 5.23
15.17 5.83
12.66 6.98
11.20 7.89
9.50 9.31
9.28 9.53
8.63 10.25
7.69 11.51
7.38 11.99
6.51 13.60
5.45 16.26
5.26 16.86
5.20 17.05
5.12 17.32
4.87 18.22
4.76 18.64
4.63 19.17
4.47 19.86
4.14 21.46
4.08 21.78
3.78 23.54
3.73 23.86
3.62 24.59
3.58 24.87
a : CuKα방사선에 대하여 d로부터 계산된 값
각각의 샘플 및 측정값 사이의 원래의 변수로 인하여, 피크 위치는 보고된 위치로부터 d 값 0.5% 만큼 빗겨나갈 수 있다. 미분화에 따라서 물질의 크기가 감소되면 더욱 많이 이동될 수 있다.
아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅸ형은 도 8에 나타낸 고체 상태의 13C NMR 스펙트럼을 나타낸다. Ⅸ형은 다음과 같은 고체 상태의 13C 핵 공명 화학적 이동(ppm)을 특징으로 한다. 18.0, 20.4, 24.9, 26.1, 40.4, 46.4, 71.0, 73.4, 114.3, 116.0, 119.5, 120.2, 121.7, 122.8, 126.7, 128.6, 129.4, 134.3, 135.1, 136.8, 138.3, 139.4, 159.9, 166.3, 178.4, 186.6. Ⅸ형은 가장 낮은 ppm 공명과 다른 공명간의 다음과 같은 화학적 이동차를 갖는 고체 상태의 13C 핵 공명을 특징으로 한다. 2.4, 6.9, 8.1, 22.4, 28.4, 53.0, 55.4, 96.3, 98.0, 101.5, 102.2, 103.7, 104.8, 108.7, 110.6, 111.4, 116.3, 117.1, 118.8, 120.3, 121.4, 141.9, 148.3, 160.4, 168.6. 상기 패턴의 특징적인 부분은 24∼26 ppm(지방족 범위), 119∼140 ppm(방향족 범위) 및 기타 영역에서 살펴볼 수 있다. Ⅸ형의 화학적 이동은 2개의 Ⅸ형 샘플에 대한 스펙트럼에서 구하여진 값의 평균값이다. 이동값은 ±0.1 ppm 범위내에서 정밀하다.
비록 Ⅸ형은 실험 개발된 방법 및 이 방법의 통상적인 변법에 의하여 얻을 수 있으나, 다음과 같은 방법에 의하여 제조될 수 있다.
아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅸ형은 아토르바스타틴 헤미칼슘을 부탄올중에서 슬러리화하고 Ⅸ형을 예를 들어, 부탄올의 여과 또는 디켄테이션, 바람직하게는 여과에 의하여 분리함으로써 제조될 수 있다. 슬러리화에 바람직한 온도 범위는 78℃∼ 용매의 환류 온도이다. 슬러리로부터의 아토르바스타틴 헤미칼슘염의 회수는, Ⅸ형을 분리하기 이전에 반용매를 슬러리에 첨가함으로써 증진될 수 있다. 바람직한 반용매로서는 이소프로판올 및 n-헥산을 포함한다. 이 방법에 의한 Ⅸ형의 제조에 대한 출발 물질은 결정질 또는 비결정질 아토르바스타틴 헤미칼슘, 바람직하게는 Ⅰ형 및 Ⅴ형 및 이들의 혼합물일 수 있다.
Ⅸ형은 실온에서, Ⅷ형을 Ⅸ형으로 전환시키는데에 충분한 시간 즉, 수 시간∼24 시간의 범위 및 통상적으로는 약 16 시간 동안 에탄올, 바람직하게는 무수 에탄올중에 Ⅷ형을 현탁시켜 제조될 수 있다. 그후 Ⅸ형은 상기 현탁액으로부터 회수된다. Ⅸ형은 또한 습한 대기하에 Ⅷ형을 유지시킴으로써 제조될 수도 있다.
Ⅸ형은 또한 환류 온도에서 Ⅴ형을 Ⅸ형으로 전환시키는데에 충분한 시간 동안 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅴ형을 1-부탄올 및 에탄올이나 물의 혼합물중에 현탁시키고, 상기 현탁액으로부터 Ⅸ형을 회수함으로써 제조될 수 있다. 상기 혼합물은 각각의 성분을 약 50 부피% 함유하는 것이 바람직하다.
아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅹ형은 4.8, 5.3, 5.9, 9.6, 10.3, 11.5, 12.0에서 피크를 나타내고, 16.1 및 16.3, 16.9, 17.4, 18.2, 19.2, 19.4, 20.0, 20.8, 21.6, 22.0, 22.8, 23.6, 24.6, 25.0, 25.5, 26.2, 26.8, 27.4, 28.0, 30.3 ±0.2°2θ에서 이중 피크를 나타내는 분말 X선 회절 패턴(도 7)을 특징으로 한다. 가장 특징적인 피크는 2개의 피크 즉, 20.0 및 20.8 ±0.2°2θ에서의 피크 및 19.1, 19.4, 22.8, 23.6, 25.0, 28.0, 30.3 ±0.2°2θ에서의 피크이다. Ⅹ형은 2% 이하의 에탄올을 함유하며 4% 이하의 물을 함유할 수 있다.
Ⅹ형은 7.0, 19.9, 20.7, 24.1, 25.0, 28.0 및 30.3 ±0.2°2θ에서의 특징적인 피크를 나타내는 것으로 Ⅳ형과 구별된다. 이러한 특징은 전술한 바와 같은 Ⅰ형∼Ⅳ형의 PXRD 패턴의 해당 영역에 나타나는 특징과 명확히 구별된다.
Ⅹ형의 결정계 및 단위 격자 치수는 싱크로트론 X선 분말 회절 분석법을 사용하여 결정된다. Ⅹ형은 격자 치수가 다음과 같은 단사정계 결정 격자를 갖는다. a = 18.55∼18.65 Å, b = 5.52∼5.53 Å, c = 30.7∼30.85 Å, a 및 c 축 사이의 β각 = 95.7∼96.7°.
싱크로트론 X선 분말 회절 그래프(도 10)에서의 보다 두드러진 일부 피크의 d-간격을, CuKα방사선을 사용하였을때 피크가 나타나는 2θ단위의 위치와 함께 표 3에 나타내었다.
d(Å) 2θa
30.63 2.88
18.49 4.78
16.66 5.30
15.12 5.85
12.49 7.08
11.19 7.90
10.20 8.67
9.38 9.43
9.24 9.57
9.13 9.69
8.58 10.31
7.64 11.58
7.36 12.02
7.26 12.19
6.81 13.00
6.50 13.62
6.16 14.38
5.91 14.99
5.24 16.92
5.19 17.08
5.06 17.53
4.86 18.25
4.74 18.72
4.65 19.09
4.61 19.25
4.56 19.47
4.12 21.57
4.10 21.95
3.93 22.62
3.90 22.80
3.77 23.60
a : CuKα방사선에 대하여 d로부터 계산된 값
각각의 샘플 및 측정값 사이의 원래의 변수로 인하여, 피크 위치는 보고된 위치로부터 0.5% 만큼 빗겨나갈 수 있다. 미분화에 따라서 물질의 크기가 감소되면 더욱 많이 이동될 수 있다.
아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅹ형은 도 11에 나타낸 고체 상태의 13C NMR 스펙트럼을 나타낸다. Ⅹ형은 다음과 같은 고체 상태의 13C 핵 공명 화학적 이동(ppm)을 특징으로 한다. 17.7, 18.7, 19.6, 20.6, 24.9, 43.4, 63.1, 66.2, 67.5, 71.1, 115.9, 119.5, 122.4, 126.7, 128.9, 134.5, 138.0, 159.4, 166.2, 179.3, 181.1, 184.3, 186.1. Ⅹ형은 가장 낮은 ppm 공명과 다른 공명간의 다음과 같은 화학적 이동차를 갖는 고체 상태 13C 핵 자기 공명을 특징으로 한다. 1.0, 1.9, 2.9, 7.2, 25.7, 45.4, 48.5, 49.8, 53.4, 98.2, 101.8, 104.7, 109.0, 111.2, 116.8, 120.3, 141.7, 148.5, 161.6, 163.4, 166.6, 168.4. 상기 패턴의 특징적인 부분은 24∼26 ppm(지방족 범위), 119∼140 ppm(방향족 범위) 및 기타 영역에서 살펴볼 수 있다. Ⅹ형의 화학적 이동은 3개의 Ⅹ형 샘플에서 구해진 스펙트럼으로부터 얻은 값의 평균값이다. 보고된 값은, ±0.4 ppm 이내에서 정밀한 카르보닐 피크를 179.3 ppm에서 나타낸다는 점을 제외하고는, ±0.1 ppm 범위 이내이다.
결정성 아토르바스타틴 헤미칼슘, 바람직하게는 Ⅴ형 또는 Ⅰ형 또는 이들의 혼합물, 또는 비결정질 아토르바스타틴 헤미칼슘을 에탄올과 물의 혼합물, 바람직하게는 약 5:1 비율의 혼합물로 고온, 바람직하게는 환류 온도에서, 약 0.5 시간∼수 시간, 바람직하게는 약 1 시간 동안 처리함으로써 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅹ형이 제조될 수 있다. 출발 물질은 실온에서 EtOH:물 혼합물에 첨가된후, 이 현탁액을 점차적으로 가열 환류시킬 수 있다. 이와는 달리, 아토르바스타틴 헤미칼슘의 출발형은 환류하는 용매 혼합물에 첨가될 수 있다. 또는 상기 아토르바스타틴 헤미칼슘은 혼합물중에 용해된 후, Ⅹ형으로 재침전되는 것으로 관찰되었다. 아토르바스타틴 헤미칼슘의 EtOH:물 혼합물의 비율은 바람직하게는 약 1:16∼약 1:25(g:㎖), 더욱 바람직하게는 약 1:16∼약 1:21(g:㎖) 및 가장 바람직하게는 약 1:16(g:㎖)의 범위에 있다. X형은 실온으로 냉각시킨 직후에 여과에 의하여 수집될 수 있거나 또는 현탁액은 Ⅹ형을 수집하기 이전에 약 1∼ 약 20 시간, 더욱 바람직하게는 약 3∼약 16 시간 동안 추가로 교반될 수 있다.
아토르바스타틴 헤미칼슘 ⅩⅠ형은 3.2, 3.7, 5.1, 6.3, 7.8, 8.6, 9.8, 11.2, 11.8, 12.4, 15.4, 18.7, 19.9, 20.5, 24.0 ±0.2°2θ에서 피크를 나타내는 분말 X선 회절 패턴(도 9)을 특징으로 한다.
ⅩⅠ형은 실온에서 Ⅴ형을 ⅩⅠ형으로 전환시키기에 충분한 시간 동안, 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅴ형을 메틸 에틸 케톤("MEK")중에 현탁시킴으로써 얻어질 수 있다.
ⅩⅠ형은 또한 이소프로필 알코올중에 아토르바스타틴 헤미칼슘을 함유하는 겔을 제조한후 이 겔을 건조시킴으로써 얻어질 수 있다. 상기 겔은 환류 온도에서 이소프로필 알코올을 아토르바스타틴 헤미칼슘으로 포화시킨후, 실온으로 냉각시킴으로써 가장 효율적으로 제조된다. 겔을 생성시키기 위해서는 20 시간 이상 동안 실온에서 다량 교반할 필요가 있을 수 있다. 겔 상태에서, 용액은 교반에 대하여 확실히 더 잘 견디되 고르게 부어지지는 않는다. 겔은 충분한 힘이 가해져 이러한 힘에 의해서 파괴되지 않는한 교반될 수 있다는 의미에서 유동가능한 상태로 남아있게 된다.
아토르바스타틴 헤미칼슘 ⅩⅡ형은 2.7, 8.0, 8.4, 11.8, 18.2, 19.0, 19.8, 20.7 ±0.2 °2θ에서 피크를 나타내는 분말 X선 회절 패턴 및 비결정질 물질의 존재를 나타내는 할로(halo)를 특징으로 한다. 아토르바스타틴 헤미칼슘 ⅩⅡ형의 전형적인 X선 분말 회절 패턴을 도 10에 나타내었다.
ⅩⅡ형은 다음의 화합물로부터 직접적으로 제조될 수 있다.
Figure 112003019437540-pct00003
이의 계통 화학명은 [R-(R*,R*)]-2-(4-플루오로페닐)-β,δ-디옥산-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1H-피롤-1-tert-부틸헵탄산 에스테르로서, 이하 피롤 아세토니드 에스테르 또는 PAE로 칭하여 진다. ⅩⅡ형은 처음에 PAE를 아세토니드 및 tert-부틸 에스테르기를 절단하는 조건에 노출시킴으로써 제조된다. 바람직한 조건은 수성 염산, 더욱 바람직하게는 약 1.5% 수성 염산을 사용하는 것이다. 유리 산 또는 락톤형, 또는 이들의 혼합물 형태인 아토르바스타틴 용액은 이후 수산화칼슘, 바람직하게는 약간 과량의 수산화칼슘, 더욱 바람직하게는 PAE를 기준으로 약 1.5 당량의 수산화칼슘으로 처리된다. 첨가된 수산화물 염으로부터 유래된 용해된 칼슘과 아토르바스타틴을 혼합한후, 임의의 과량의 수산화칼슘을 여과 에 의하여 분리할 수 있다. 본 방법의 중요한 특징은 여과물을 추후 조작한다는 것이다. 약간 고온, 바람직하게는 약 65℃에서, 아토르바스타틴 헤미칼슘이 침전될 때까지 물을 반응 혼합물에 서서히 첨가한다. 그 시점에서 온도는 용액이 다시 맑아질때까지 상승한다. 이후 상기 혼합물을 냉각시켜 아토르바스타틴 헤미칼슘을 침전시킨다. 분리된 침전물은 헤미칼슘 ⅩⅡ형이다.
본 발명은 또한 아토르바스타틴 헤미칼슘의 공지된 형을 제조하는 신규한 방법을 제공한다.
Ⅰ형은 실온∼100℃에서 수 시간∼약 25 시간, 바람직하게는 약 16 시간 동안 아토르바스타틴 헤미칼슘의 임의의 형을 물로 처리함으로써 얻어질 수 있다. 바람직한 출발 물질로서는 아토르바스타틴 헤미칼슘의 Ⅴ형, Ⅶ형, Ⅷ형 Ⅸ형 및 Ⅹ형이 있다.
Ⅰ형은 또한 아토르바스타틴 헤미칼슘의 에탄올, 바람직하게는 무수 에탄올 또는 물 중 현탁액을, 실온∼용매의 환류 온도에서 수 분 동안 초음파 처리하여 제조될 수 있다. 1∼3분이 바람직하다. 아토르바스타틴 헤미칼슘의 다른 형들도 사용될 수 있지만, 이들중 Ⅶ형이 바람직하다.
Ⅱ형은 실시예 31에 따라서 [R-(R*,R*)]-2-(4-플루오로페닐)-β,δ-디옥산-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1H-피롤-1-tert-부틸헵탄산 에스테르(PAE)로부터 직접적으로 제조될 수 있다.
아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅳ형은 Ⅰ형 또는 Ⅴ형을 Ⅳ형으로 완전히 전환시키는데에 충분한 시간 동안, Ⅰ형 또는 Ⅴ형을 1-부탄올중에 현탁시킨후 이 혼합물 로부터 Ⅳ형을 분리시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 전환에는 온도 및 기타 조건에 따라서 더욱 긴 시간이 필요할 수 있다. 상기 전환에는 통상적으로 실온에서 약 24∼72 시간이 소요된다.
Ⅳ형은 또한 50℃에서 Ⅴ형을 Ⅳ형으로 전환시키는데에 충분한 시간 동안 EtOH/H2O중에 Ⅴ형을 현탁시킨후 이 현탁액으로부터 Ⅳ형을 회수함으로써 얻어질 수 있다. 바람직한 EtOH/H2O 혼합물은 약 15%의 H2O를 함유한다.
Ⅳ형은 또한 Ⅴ형을 Ⅳ형으로 전환시키는데에 충분한 시간 동안 메탄올중에 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅴ형을 현탁시킴으로써 얻어질 수 있다. 전환율은 온도에 영향 받기 쉬우며, 전환에는 통상적인 실험실 조건하에서 약 1∼약 25 시간이 소요될 수 있다. 상기 전환에는 실온에서 약 16 시간이 소요된다. 상기 전환은 용매의 환류 온도 이하인 고온에서 수행될 수 있다.
Ⅴ형은 아토르바스타틴 헤미칼슘 ⅩⅡ형의 제조에 관하여 기술된 방법에 따라서 PAE로부터 제조될 수 있다. Ⅴ형은 ⅩⅡ형을 약 65℃에서 약 24 시간 동안 건조시킴으로써 얻어질 수 있다. 이러한 방식으로 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅴ형은 고순도로 얻어진다. 그러나, 상기 V형은 약 10%의 물과 약 90%의 에탄올의 혼합물중에 현탁시켜 이 혼합물로부터 회수하여 추가로 정제될 수도 있다.
비결정질 아토르바스타틴 헤미칼슘은, 실온∼환류 온도에서 수 시간∼25 시간 동안, 바람직하게는 약 16 시간 동안 아토르바스타틴 헤미칼슘의 임의의 다른 형을 아세톤으로 처리하여 제조될 수 있다. 바람직한 출발 물질은 Ⅴ형이다.
비결정질 아토르바스타틴 헤미칼슘은 또한 실온∼아세토니트릴의 환류 온도 사이의 임의의 온도에서 아토르바스타틴 헤미칼슘의 임의의 형을 아세토니트릴중에서 초음파 처리하여 제조될 수 있다. 수 분, 바람직하게는 1∼3 분 동안 초음파 처리를 하면 출발 물질을 비결정질 아토르바스타틴 헤미칼슘으로 변형시키기에 충분하다. 아토르바스타틴 헤미칼슘의 바람직한 출발 형은 Ⅶ형 및 Ⅰ형이다.
비결정질 아토르바스타틴 헤미칼슘은 또한 아토르바스타틴 헤미칼슘의 임의의 결정형을 볼 미분쇄(ball milling)하여 제조될 수 있다.
본 발명의 추가의 측면은 아토르바스타틴 헤미칼슘의 신규형을 함유하는 약학 조성물 및 투여 제형에 관한 것이다.
본 발명의 조성물은 아토르바스타틴 헤미칼슘의 신규한 Ⅵ형, Ⅶ형, Ⅷ형, Ⅸ형, Ⅹ형, ⅩⅠ형 및 ⅩⅡ형을 포함하는 분말, 과립, 응집체 및 기타 고형 조성물을 포함한다. 더욱이, 본 발명에 의하여 고려되는 Ⅵ형, Ⅶ형, Ⅷ형, Ⅸ형, Ⅹ형, ⅩⅠ형 및 ⅩⅡ형의 고형 조성물은 추가로 희석제 예컨대, 셀룰로즈 유도 물질 예를 들어, 분말 셀룰로즈, 미세결정질 셀룰로즈, 미분(microfine) 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 에틸 셀룰로즈, 히드록시에틸 셀룰로즈, 히드록시프로필 셀룰로즈, 히드록시프로필메틸 셀룰로즈, 카르복시메틸 셀룰로즈 염 및 기타 치환 및 치환되지 않은 셀룰로즈 ; 전분 ; 예비 겔화 전분 ; 무기 희석제 예를 들어, 탄산칼슘 및 이인산칼슘 및 제약 산업 분야에 공지되어 있는 기타 희석제를 포함할 수 있다. 또 다른 적당한 희석제로는 왁스, 당 및 당 알코올 예를 들어, 만니톨 및 소르비톨, 아크릴레이트 중합체 및 공중합체, 그리고 펙틴, 덱스트린 및 젤라틴을 포함한다.
본 발명의 범위에 속하는 추가의 부형제로는 습식 및 건식 과립화 및 직접 압착 정제화 공정에 사용되는 결합제 예컨대, 아카시아 고무, 예비 겔화 전분, 알긴산나트륨, 글루코즈 및 기타 결합제를 포함한다. Ⅵ형, Ⅶ형, Ⅷ형, Ⅸ형, Ⅹ형, ⅩⅠ형 및 ⅩⅡ형 아토르바스타틴 헤미칼슘의 고형 조성물에 존재할 수도 있는 부형제로는 붕괴제(disintegrant) 예를 들어, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스포비돈, 저치환 히드록시프로필 셀룰로즈 등을 포함한다. 더욱이, 부형제는 정제화 윤활제 예컨대, 마그네슘 및 칼슘 스테아레이트 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트 ; 향미제 ; 감미제 ; 보존제 ; 약학적으로 허용 가능한 염료 및 활강제 예컨대, 이산화실리콘을 포함할 수 있다.
상기 투여 제형은 경구, 협측, 직장, 비경구(피하, 근내 및 정맥내 포함), 흡입 및 안 투여에 적합한 투여 제형들을 포함한다. 비록 임의의 경우 가장 적당한 경로는 치료받을 증상의 특성 및 심각성에 따라서 다를 것이며, 본 발명의 가장 바람직한 경로는 경구 투여 경로이다. 투여 제형은 편리하게는 단위 투여 제형으로 존재할 수 있으며 제약 업계에 널리 공지된 임의의 방법에 의하여 제조될 수 있다.
투여 제형은 고형 투여 제형 예를 들어, 정제, 분말, 캡슐, 좌제, 향낭(sachets), 트로키 및 로진즈와, 액상 현탁액 및 엘릭시르를 포함한다. 본 상세한 설명이 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니지만, 본 발명은 아토르바스타틴 헤미칼슘의 고형간에 구별시키는 특성들이 상실됨에 따라서 아토르바스타틴 헤미칼슘의 참용액을 포함하고자 하는 것은 아니다. 그러나, (아토르바스타틴과 함께, 용매화물을 일정 비율로 함유하는 용액에 용매화물을 전달하기 위하여) 이러한 용액 을 제조하기 위한 신규 형의 용도는 본 발명의 범위내에 포함되는 것으로 간주된다.
물론, 캡슐 투여 제형은 젤라틴 또는 기타 통상의 캡슐화 재료로 제조될 수 있는 캡슐내에 고형 조성물을 함유할 것이다. 정제 및 분말은 코팅될 수 있다. 정제 및 분말은 장용 외피로 코팅될 수 있다. 장용 외피 분말형은 프탈산 셀룰로즈 아세테이트, 히드록시프로필메틸-셀룰로즈 프탈레이트, 폴리비닐 알코올 프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로즈, 스티렌 및 말레산의 공중합체, 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 공중합체 등의 재료를 포함하는 코팅을 보유할 수 있으며, 원하는 경우, 이들은 적당한 가소제 및/또는 증량제(extending agent)를 사용할 수 있다. 코팅된 정제는 정제의 표면상에 코팅을 보유할 수 있거나 또는 장용 외피를 보유하는 분말 또는 과립을 포함하는 정제일 수 있다.
본 발명의 약학 조성물의 바람직한 단위 투여 제형은 통상적으로 신규한 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅵ형, Ⅶ형, Ⅷ형, Ⅸ형, Ⅹ형, ⅩⅠ형 및 ⅩⅡ형 또는 아토르바스타틴 헤미칼슘의 각각의 형태 또는 이들의 다른 형태들과의 혼합물을 0.5∼100 ㎎ 함유한다. 더욱 일반적으로, 단위 투여 제형의 아토르바스타틴 헤미칼슘 형의 배합량은 2.5∼80 ㎎이다.
본 발명의 여러가지 측면에 기술된 바와 같이, 다음의 실시예들은 본 발명의 특정 구체예를 예시할 목적으로 제공된다. 이 실시예들은 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다.
총론
0.2% 미만의 물을 함유하는 무수 에탄올은 BioLab(등록상호)으로부터 구입하였다. 기타 시약은 시약 등급의 것으로서 공급 받은 상태로 사용하였다.
볼 미분쇄는 250 ㎖ 스테인레스 강 미분쇄 챔버가 장착되어 있고 미분쇄 매체로서 직경 10 ㎜인 스테인레스 강 볼 27개가 들어있는 Retsch 원심분리 볼 밀 S-100을 사용하여 수행하였다.
(아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅵ형의 제조)
실시예 1
아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅰ형(1 g)을 실온에서 아세톤(9 ㎖)에 용해시키고 2.5 시간 동안 교반하였다. 이후 물(8.5 ㎖)을 첨가하여 침전물을 얻은후, 이 혼합물을 2.5 시간 더 교반하였다. 이후 백색 침전물을 여과하고 50℃에서 5 시간 동안 건조시켜 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅵ형(0.88 g, 88%)을 얻었다.
(아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅶ형의 제조)
실시예 2
아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅴ형(1.00 g)을 실온에서 16 시간 동안 무수 EtOH(400 ㎖)중에서 교반하였다. 여과에 의하여 고체를 수집하고 65℃에서 24 시간 동안 건조시켜 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅶ형(40 ㎎, 40%)을 얻었다.
실시예 3
아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅰ형(75 ㎎)을 실온에서 16 시간 동안 무수 EtOH(30 ㎖)중에서 교반하였다. 여과에 의하여 고체를 수집하고 65℃에서 24 시간 동안 건조시켜 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅶ형(0.60 g, 80%)을 얻었다.
(아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅷ형의 제조)
실시예 4
자기 교반자가 장착된 플라스크에 1.0 g(1.59 ×10-3 mole)의 [R-(R*,R*)]-2-(4-플루오로페닐)-β,δ-디옥산-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1H-피롤-1-tert-부틸헵탄산 에스테르를 첨가하여 아세트산(10 ㎖) 90% 수용액중 현탁액을 만들었다. 이 반응 혼합물을 3 시간 동안 50℃로 가열한후, HPLC로 반응이 완결된 것으로 확인될 때까지 실온에서 교반하였다. 상기 용매를 증발시키고 미량의 아세트산을 톨루엔(3 ×100 ㎖)과 공비 증류시켜 제거하여, 톨루엔을 약간 함유하는 오일을 얻었다. 이 오일을 EtOH(10 ㎖) 및 물(2 ㎖)중에 용해시켰다. 이후, 5.5 당량(8.4 ×10-3 mole, 622 ㎎)의 Ca(OH)2 및 브롬화테트라부틸암모늄(5%, 0.05 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을, HPLC로 반응이 완결된 것으로 확인될 때까지 50℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 이후 진공하에서 고온 여과를 수행하여 과량의 Ca(OH)2를 제거하였다. 이후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 이 용액을 교반하면서 여기에 물(50 ㎖)을 첨가하였다. 실온에서 밤새도록 백색 침전물을 교반하고, 진공하에 여과한 다음 65℃에서 18 시간 동안 건조시켜 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅷ형을 145 ㎎(16 %) 얻었다.
실시예 5
아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅰ형(1 g)을 환류하에 24 시간 동안 무수 EtOH(80 ㎖)중에서 슬러리화시켰다. 이후 백색 고체를 여과하고 65℃에서 20 시간 동안 건조시켜 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅷ형(0.85 g, 85%)을 얻었다.
실시예 6
아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅰ형(1 g)을 비등 무수 EtOH(40 ㎖)중에 부었다. 이 화합물은 처음에 용해되었다가 어느 시점에서 다시 침전되었다. 이 혼합물에 MeOH(20 ㎖)을 첨가하였다. 이후 백색 고체를 여과하고, 50℃의 진공 오븐에서 20 시간 동안 건조시켜 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅷ형(188 ㎎, 19%)을 얻었다.
실시예 7
1-부탄올(4 ㎖) 및 H2O(16 ㎖)중 1.0 g 아토르바스타틴 헤미칼슘 염 Ⅴ형의 현탁액을 환류 온도로 1 시간 동안 가열하였다. 이후 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고 이 온도에서 16 시간 더 교반하였다. 이 고체를 여과하고 50℃의 진공 오븐에서 건조시켜 아토르바스타틴 헤미칼슘 염 Ⅷ형 0.9 g(91 %)을 얻었다.
실시예 8
아토르바스타틴 헤미칼슘 염 Ⅴ형 5.0 g을 에탄올 96% 비등 용액(150 ㎖)에 첨가하였다. 이 혼합물을 2.5 시간 동안 환류시켰다. 이후 이를 1.5 시간 동안 20℃로 냉각시키고, 이 온도에서 16 시간 더 교반하였다. 이 고체를 여과하고, 에탄올 96%(2 ×25 ㎖)로 세정한후, 65°에서 20 시간 동안 건조시켜 아토르바스타틴 헤미칼슘 염 Ⅷ형 4.4 g(88%)을 얻었다. 이 과정중에서 화학적 정제가 이루어졌는 데, 이 과정은 정제에 유리하다.
실시예 9
Des-플루오로 아토르바스타틴 수준이 0.12 %인 아토르바스타틴 헤미칼슘 염 Ⅴ형 5.0 g을 에탄올 96% 비등 용액(150 ㎖)에 첨가하였다. 이 혼합물을 2.5 시간 동안 환류하였다. 이후 이를 1.5 시간 동안 20℃로 냉각시키고 이 온도에서 16 시간 더 교반하였다. 이 고체를 여과하고, 에탄올 96%(2 ×25 ㎖)로 세정한 다음, 65℃에서 20 시간 동안 건조시킨 결과, des-플루오로 아토르바스타틴 수준이 0.06 %인 아토르바스타틴 헤미칼슘 염 4.4 g(88%)을 얻었다. 아토르바스타틴은 이 방법에 의하여 Ⅷ형으로 얻어졌다.
실시예 10
무수 EtOH(35 ㎖)중 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅴ형(5 g)을 2.5 시간 동안 환류시켰다. 이후 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 16 시간 더 교반하였다. 이후 무수 에탄올(15 ㎖)을 첨가하고 현탁액을 여과하였으며, 수집된 고체를 65℃에서 20 시간 동안 건조시켜 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅷ형(4.7 g, 94%)을 얻었다.
(아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅸ형의 제조)
실시예 11
아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅰ형(1 g)을 환류하에 30분 동안 1-부탄올(20 ㎖)중에 슬러리화시켰다. 이후 이 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 그 다음 백색 고체를 여과하여 50℃ 및 진공하에 20 시간 동안 건조시킨 결과, 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅸ형(0.94 g, 94%)을 얻었다. KF = 0.9.
실시예 12
아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅰ형(1 g)을 환류하에 1-부탄올(20 ㎖)중에 30분 동안 슬러리화시켰다. 이후 n-헥산(40 ㎖)을 첨가하여 더 침전시키고, 이 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 이후 백색 고체를 여과하고 이를 50℃의 진공 오븐중에서 20 시간 동안 건조시킨 결과, 아토르바스타틴 Ⅸ형(0.96 g, 96%)을 얻었다.
실시예 13
아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅰ형(1 g)을 환류하에 1-부탄올(20 ㎖)중에 30분 동안 슬러리화시켰다. 이후 IPA(40 ㎖)을 첨가하여 더 침전시키고, 이 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 이후 백색 고체를 여과하고 이를 50℃의 진공 오븐중에서 20 시간 동안 건조시킨 결과, Karl Fisher 분석법에 의하여 0.9% 물을 함유하는 것으로 분석된 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅸ형(0.94 g, 94%)을 얻었다.
실시예 14
아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅷ형(800 ㎎)을 실온에서 16 시간 동안 무수 EtOH(320 ㎖)중에서 교반하였다. 이 고체를 여과에 의하여 수집하고 65℃에서 24 시간 동안 건조시켜 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅸ형(630 ㎎, 79%)을 얻었다.
실시예 15
아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅴ형(2.00 g) 및 1-부탄올(40 ㎖)을 118℃에서 0.5 시간 동안 환류시켰다. 이후 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고 3시간 더 교반하였다. 이후 고체를 여과에 의하여 수집하고 65℃에서 24 시간 동안 건조시킨 결과, 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅸ형(1.83 g, 92%)을 얻었다.
실시예 16
아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅷ형을 실온에서 9일 동안 100% 상대 습도하에 보관하였다. 생성된 고체를 분말 X선 회절 분석법으로 분석한 결과, Ⅸ형인 것으로 확인되었다.
실시예 17
1-BuOH(10 ㎖) 및 H2O(10 ㎖)중 아토르바스타틴 헤미칼슘 염 Ⅴ형 1 g을 1 시간 동안 가열 환류시켰다. 이후 이 혼합물을 실온으로 냉각시킨후 이 온도에서 16 시간 더 교반하였다. 24 시간 동안 65℃에서 여과 및 건조시킨 결과, 아토르바스타틴 헤미칼슘 염 Ⅸ형 0.79 g(79%)을 얻었다.
실시예 18
1-BuOH(10 ㎖) 및 EtOH(10 ㎖)중 아토르바스타틴 헤미칼슘 염 Ⅴ형 1 g을 1 시간 동안 가열 환류시켰다. 이후 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고 이 온도에서 16 시간 더 교반하였다. 65℃에서 24 시간 동안 여과 및 건조시킨 결과, 아토르바스타틴 헤미칼슘 염 Ⅸ형 0.98 g(98%)을 얻었다.
(아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅹ형의 제조)
실시예 19
아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅴ형(10.00 g)을 EtOH(135 ㎖) 및 물(24 ㎖)의 혼합물중에 현탁시키고 1 시간 동안 가열 환류시켰다. 이후 이 혼합물을 실온으로 냉 각시키고 16 시간 더 교반하였다. 이 고체를 여과로 수집하고 65℃에서 24 시간 동안 건조시킨 결과, 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅹ형(8.26 g, 83%)을 얻었다.
실시예 20
EtOH(9 ㎖) 및 물(1.6 ㎖)의 혼합물중 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅴ형(1.00 g)을 1 시간 동안 환류시켰다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고 나서, 3 시간 더 교반하였다. 이 고체를 여과에 의하여 수집하고, 24 시간 동안 65℃에서 건조시킨 결과, 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅹ형(0.80 g, 80%)을 얻었다.
(아토르바스타틴 헤미칼슘 ⅩⅠ형의 제조)
실시예 21
아토르바스타틴 헤미칼슘 염 Ⅴ형 1.0 g을 실온에서 24 시간 동안 메틸에틸케톤("MEK")(5 ㎖)중에서 교반시켰다. 이후 이 고체를 여과하고, MEK(2 ㎖)로 세정하고 65℃에서 20 시간 동안 건조시킨 결과, 아토르바스타틴 헤미칼슘 염 ⅩⅠ형 0.5 g(50%)을 얻었다.
실시예 22
아토르바스타틴 헤미칼슘 염 Ⅴ형 1.0 g의 이소-프로필 알코올("IPA")(7 ㎖)중 현탁액을 1 시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 이후 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고 이 온도에서 20 시간 더 교반하였다. 젤라틴상의 생성물이 얻어졌다. IPA(3 ㎖)를 더 첨가한후 이 겔을 여과하여 65℃에서 20 시간 동안 건조시킨 결과,아토르바스타틴 헤미칼슘 염 ⅩⅠ형을 0.8 g(80%) 얻었다.
(아토르바스타틴 헤미칼슘 ⅩⅡ형의 제조)
실시예 23
증류 장치 및 기계적 교반기가 장착된 실린더형 반응기에 [R-(R*,R*)]-2-(4-플루오로페닐)-β,δ-디옥산-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1H-피롤-1-tert-부틸헵탄산 에스테르(= 피롤 아세토니드 에스테르 = PAE) 20 g(30.6 mmole)을 첨가하여 250 ㎖ 무수 에탄올 및 50 ㎖ 수성 1.5% 염산중의 현탁액을 만들었다. 이 반응 혼합물을 40℃에서 9∼11 시간 동안 가열하면서, 감압(500∼600 mbar)하에 에탄올, 아세톤 및 물의 혼합물을 연속적으로 증류시켰다. 매시간마다 무수 에탄올(35∼40 ㎖)을 보충하였다. 9∼11 시간 경과후 PAE의 수준은 0.1% 이하(HPLC에 의해 확인)로 감소하였다. 추가의 처리 없이, Ca(OH)2(1.5 당량, 3.4 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4∼5 시간 동안 70℃로 가열하였다. 이후 과량의 Ca(OH)2을 여과에 의하여 수집하였다. 고온(65℃)의 여과물에 45분∼1 시간 동안 65℃에서 물 350 ㎖를 (투여 펌프(dosing pump)를 사용하여) 서서히 첨가하였다. 물을 첨가하였을때, 아토르바스타틴 헤미칼슘 염이 침전되었다. 물을 첨가한후, 맑은 용액이 생성될때까지 반응 혼합물을 가열 환류(84℃)시켰다. 이후 이 혼합물을 3 시간에 걸쳐 20℃로 냉각시키고 이 온도에서 12∼16 시간 더 교반하였다. 이후 이 고체를 여과하여 아토르바스타틴 헤미칼슘 염 결정 ⅩⅡ형의 습윤 케이크 45.0 g을 얻었다.
(공지의 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅰ형의 제조)
실시예 24
아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅴ형(1.00 g)을 실온에서 16 시간 동안 물(400 ㎖)에서 교반하였다. 이 고체를 여과에 의하여 수집하고 65℃에서 24 시간 동안 건조시킨 결과, 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅰ형(0.7 g, 70%)을 얻었다.
실시예 25
아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅶ형(10.00 g)의 물(100 ㎖)중 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고 1 시간 더 교반하였다. 이 고채를 여과에 의하여 수집하고 65℃에서 24 시간 동안 건조시켜 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅰ형(9.64g, 96%)을 얻었다.
실시예 26
실온에서 16 시간 동안 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅷ형(800 ㎎)을 물(320 ㎖)에서 교반하였다. 이 고체를 여과에 의하여 수집하고 65℃에서 24 시간 동안 건조시킨 결과, 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅰ형(350 ㎎, 44%)을 얻었다.
실시예 27
실온에서 24 시간 동안 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅹ형(1.0 g)을 물(400 ㎖)에서 교반하였다. 이 고체를 여과에 의하여 수집하고 65℃에서 24 시간 동안 건조시킨 결과, 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅰ형(720 ㎎, 72%)을 얻었다.
실시예 28
실온에서 24 시간 동안 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅸ형(750 ㎎)을 물(300 ㎖)에서 교반하였다. 이 고체를 수집하고 65℃에서 20 시간 동안 건조시킨 결과, 아토르바스타틴 칼슘 Ⅰ형(420 ㎎, 56%)을 얻었다.
실시예 29
아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅶ형(1.00 g)을 실온에서 무수 EtOH(20 ㎖)중에서 교반하였다. 이후 슬러리를 1.5 분 동안 초음파 처리기(에너지 = 235 kJ, Amp. = 50%)에 넣은 결과, 맑은 용액을 얻었다. 물(14 ㎖)을 첨가한 후에, 형성된 침전물 및 슬러리를 초음파 처리기(에너지 = 3.16 kJ, Amp. = 50%)에 2분간 더 넣은 결과, 슬러리가 겔화되었다. 이 겔을 65℃에서 20 시간 동안 건조시킨 결과, 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅰ형(0.50 g, 50%)을 얻었다.
실시예 30
아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅶ형(1.00 g)을 실온하에 물(200 ㎖)에서 교반하였다. 이후 이 슬러리를 초음파 처리기(에너지 = 3.0 kJ, Amp. = 50%)에 2분 동안 넣은 결과, 이 슬러리가 겔화되었다. 이 겔을 65℃에서 20 시간 동안 건조시킨 결과, 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅰ형(0.92 g, 92%)을 얻었다.
(공지의 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅱ형의 제조)
실시예 31
증류 장치 및 기계적 교반기가 장착된 실린더형 반응기에 [R-(R*,R*)]-2-(4-플루오로페닐)-β,δ-디옥산-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1H-피롤-1-tert-부틸헵탄산 에스테르(= 피롤 아세토니드 에스테르 = PAE) 20g(30.6 mmole)을 넣어 메탄올 135 ㎖ 및 수성 10% 염산 7.6 ㎖중 현탁액을 만들었다. 반응 혼합물을 3 시간에 걸쳐 35℃로 가열하고, 메탄올, 아세톤 및 물의 혼합물을 감압하에(820 mbar) 계속해서 증류시켰다. 0.5 시간 마다 메탄올(35 ㎖)을 보충하였다. 3 시간 경과후 PAE 수준은 0.1% 이하로 감소하였다(HPLC에 의하여 확인). 추가의 처리 없이, Ca(OH)2(1.5 당량, 3.4 g), 물(5 ㎖) 및 메탄올(45 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간에 걸쳐 70℃로 가열하였다. 이후, 과량의 Ca(OH)2를 여과에 의하여 수집하였으며, Ca(OH)2 케이크를 메탄올(2 ×10 ㎖)로 세정하였다. 이 여과물에 물 300 ㎖를 65℃에서 45분 동안 서서히 가하였다(투여 펌프 사용). 물을 첨가하였을때 아토르바스타틴 헤미칼슘 염이 침전되었다. 물을 첨가한후 이 반응 혼합물을 환류 온도(78℃)로 0.5 시간에 걸쳐 가열시켰다. 이후 이 혼합물을 3 시간에 걸쳐 20℃로 냉각시키고 이 온도에서 20 시간 동안 더 교반하였다. 이후 고체를 여과하였으며 이를 65℃에서 48 시간 동안 건조시킨 결과, 16.9 g(96%)의 아토르바스타틴 헤미칼슘 염 Ⅱ형 결정을 얻었다. KF = 3.2%.
(공지의 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅳ형의 제조)
실시예 32
아토르바스타틴 헤미칼슘 염 Ⅰ형(1.0 g)을 24 시간 동안 실온하에 9㎖의 1-부탄올중에서 교반하였다. 이후 백색 고체를 여과하고 이를 50℃에서 진공 오븐에서 16 시간 동안 건조시킨 결과, 아토르바스타틴 헤미칼슘 염 Ⅳ형 0.83 g(83%)을 얻었다.
실시예 33
아토르바스타틴 헤미칼슘 염 Ⅴ형(1.0 g)을 72 시간 동안 실온하에 20㎖의 1-부탄올중에서 교반하였다. 이후 백색 고체를 여과하고 이를 65℃에서 오븐에서 20 시간 동안 건조시킨 결과, 아토르바스타틴 헤미칼슘 염 Ⅳ형 0.82 g(82%)을 얻었다.
실시예 34
아토르바스타틴 헤미칼슘 염 Ⅴ형(2.0 g)을 1 시간 동안 50℃에서 EtOH(18 ㎖) 및 물(3.2 ㎖)의 혼합물중에서 교반하였다. 이후 침전물을 여과하고 이를 65℃에서 20 시간 동안 건조시킨 결과, 아토르바스타틴 헤미칼슘 염 Ⅳ형 1.60 g(80%)을 얻었다.
실시예 35
아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅴ형(2.00 g) 및 메탄올(20 ㎖)의 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시킨후 16 시간 더 교반하였다. 고체를 여과에 의하여 수집하고 65℃에서 24 시간 동안 건조시켜 아토르바스타틴 칼슘 Ⅳ형(1.37 g, 56%)을 얻었다.
실시예 36
아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅴ형(1.00 g)의 메탄올(10 ㎖)중 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 이 고체를 여과에 의하여 수집하고 24 시간 동안 65℃에서 건조시킨 결과, 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅳ형(0.25 g, 25%)을 얻었다.
(아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅴ형의 제조)
실시예 37
증류 장치 및 기계적 교반기가 장착된 실린더형 반응기에 [R-(R*,R*)]-2-(4-플루오로페닐)-β,δ-디옥산-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1H-피롤-1-tert-부틸헵탄산 에스테르(= 피롤 아세토니드 에스테르 = PAE) 20g(30.6mmole)을 넣어 무수 에탄올 250 ㎖ 및 1.5% 수성 염산 50 ㎖중 현탁액을 만들었다. 반응 혼합물을 9∼11 시간 동안 40℃로 가열하고, 에탄올, 아세톤 및 물의 혼합물을 감압하에(500∼600 mbar) 계속해서 증류시켰다. 매 시간 마다 무수 에탄올(35∼40 ㎖)을 보충하였다. 9∼11 시간 경과후 PAE 수준은 0.1% 이하로 감소하였다(HPLC에 의해 확인). 추가의 처리 없이, Ca(OH)2(1.5 당량, 3.4 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4∼5 시간에 걸쳐 70℃로 가열하였다. 이후, 과량의 Ca(OH)2를 여과에 의하여 수집하였다. 고온(65℃)의 여과물에, 물 350 ㎖를 65℃에서 45분∼1 시간에 걸쳐 서서히 첨가하였다(투여 펌프 사용). 물을 첨가하였을 때 아토르바스타틴 헤미칼슘이 침전되었다. 물을 첨가한후 반응 혼합물을 맑은 용액이 생성될때까지 가열 환류(84℃)시켰다. 이후 이 혼합물을 3 시간에 걸쳐 20℃로 냉각시키고 이 온도에서 20 시간 더 교반하였다. 이 고체를 여과한 결과, 아토르바스타틴 헤미칼슘 염 결정 ⅩⅡ형의 습윤 케이크 45.0 g을 얻었다. 이 고체를 65℃에서 24 시간 동안 건조시킨 결과, 아토르바스타틴 헤미칼슘 염 결정 Ⅴ형 16.7 g(95%)을 얻었다. KF = 2.8∼6.6%.
(아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅴ형의 정제 방법)
실시예 38
아토르바스타틴 헤미칼슘 염 Ⅴ형 5.0 g을 에탄올 90%(150 ㎖)의 비등 수용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 2.5 시간 동안 환류시켰다. 이후 이를 1.5 시간에 걸쳐 20℃로 냉각시키고 이 온도에서 16 시간 더 교반하였다. 이후 이 고체를 여과 하고 에탄올 90%(2 ×25 ㎖)로 세정한후 이를 65℃에서 20 시간 동안 건조시킨 결과, 아토르바스타틴 헤미칼슘 염 Ⅴ형 3.4 g(68%)을 얻었다.
(공지의 비결정질 아토르바스타틴 헤미칼슘의 제조)
실시예 39
아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅴ형(2.00 g)을 실온하에 밀폐된 플라스크내 아세톤(14 ㎖)중에서 16 시간 동안 교반하였다. 2 시간 경과후, 이 혼합물을 정제하였다. 실온에서 계속하여 교반한 결과, 고체가 침전되었다. 아세톤을 경사분리한 후 주걱(spatula)을 사용하여 고체를 수집한후 이를 건조 오븐에 옮기고 65℃에서 20 시간 동안 건조시킨 결과, 비결정질의 아토르바스타틴 헤미칼슘(1.85 g, 93%)을 얻었다.
실시예 40
아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅶ형(1.00 g)을 실온하에 아세토니트릴(20 ㎖)중에서 교반하였다. 이후 슬러리를 2 분 동안 초음파 처리하였다(에너지 = 2.5 kJ, Amp. = 50%). 상기 아세토니트릴을 경사분리한 후, 이 고체를 65℃에서 20 시간 동안 건조시킨 결과, 비결정질의 아토르바스타틴 헤미칼슘(0.71 g, 71%)을 얻었다.
실시예 41
아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅰ형(1.00 g)을 실온하에 아세토니트릴(20 ㎖)중에서 교반하였다. 이후 이 슬러리를 2분 동안 초음파 처리기(에너지 = 2.5 kJ, Amp. = 50%)에 방치시켰다. 아세토니트릴을 경사분리한 후, 고체를 65℃에서 20 시간 동안 건조시킨 결과, 비결정질 아토르바스타틴 헤미칼슘(0.71 g, 71%)을 얻었다.
실시예 42
아토르바스타틴 헤미칼슘(108 g) 및 27개의 스테인레스 강 미분쇄 볼(직경 10 ㎜)을 볼 밀의 미분쇄 챔버로 로딩하였다. 상기 챔버를 측량하고 중량에 따라서 밀의 밸런스를 맞추었다. 500 rpm에서 0.5 시간 동안 밀 역전 시스템(mill's reversing system)을 사용하여 미분쇄하였다. 증강 물질을 챔버 벽으로부터 벌크로 긁어내고, 15분 마다 형성 물질(build-up material)을 제거하면서, 다시 4 시간 동안 미분쇄하였다. 마지막으로, 300㎛ 스크린으로 선별하여 볼로부터 이 물질을 분리하였다. 생성된 물질을 PXRD로 분석한 결과, 비결정질임을 알았다. 아토르바스타틴 Ⅰ형, Ⅴ형 및 Ⅷ형을 사용하여 본 방법을 반복 수행하였으며, 각각의 경우에서 비결정질 아토르바스타틴 헤미칼슘을 얻었다.
지금까지 특정 구체예를 참조로 하여 본 발명을 기술하고 실시예를 통하여 예시하였다. 당업자는 이하 첨부된 청구항에 의하여 정의되는 바와 같은 발명의 사상 및 범위에서 벗어나지 않고 기술 및 예시된 본 발명을 변형할 수 있음을 이해할 수 있다.

Claims (148)

  1. 삭제
  2. 분말 X선 회절 패턴이 8.7, 10.0, 12.5, 17.9, 19.5, 20.9, 22.4 ±0.2°2θ에서 피크를 나타내는 것을 특징으로 하는 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅵ형 및 이의 용매화물.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. (a) 아토르바스타틴 헤미칼슘의 임의의 다른 결정형 또는 비결정형을 아세톤에 용해시키는 단계 ;
    (b) 물을 첨가하여 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅵ형을 침전시키는 단계 ; 및
    (c) 고체 결정질 Ⅵ형을 분리하는 단계
    를 포함하는, 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅵ형을 제조하는 방법.
  8. 삭제
  9. 분말 X선 회절 패턴이 9.3, 9.6, 16.3, 19.2, 20.0, 21.6, 22.4, 23.9 ±0.2°2θ에서 피크를 나타내는 것을 특징으로 하는 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅷ형 및 이의 수화물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 분말 X선 회절 패턴에 있어서 17.1(광폭), 24.7, 25.6, 26.5 ±0.2°2θ에서 피크를 나타내는 것을 추가의 특징으로 하는 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅷ형 및 이의 수화물.
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 제9항에 있어서, 수분 함량이 7% 이하인 것인 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅷ형 및 이의 수화물.
  15. 제9항에 있어서, 수화물은 삼수화물인 것인 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅷ형 및 이의 수화물.
  16. 제9항에 있어서, 약 4 몰 이하의 물을 함유하는 것인 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅷ형 및 이의 수화물.
  17. 제9항에 있어서, 약 3% 이하의 에탄올을 함유하는 것인 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅷ형.
  18. d-간격이 약 30.81, 18.46, 16.96, 15.39, 14.90, 12.78, 11.05, 9.58, 9.22, 7.42, 6.15, 5.43, 4.62, 4.44 및 3.98 Å인 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅷ형 및 이의 수화물.
  19. 삭제
  20. 제18항에 있어서, 다음의 단위 격자 매개변수를 보유하는 단사정계 단위 격자를 갖는 것인 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅷ형 및 이의 수화물.
    a = 18.55∼18.7 Å, b = 5.52∼5.53 Å, c = 31.0∼31.2 Å 및 β= 97.5∼99.5°
  21. 삭제
  22. 24.8, 25.2, 26.1, 119.5, 120.1, 121.8, 122.8, 126.6, 128.8, 129.2, 134.2, 135.1, 137.0, 138.3 및 139.8 ppm에서의 고체 상태 13C 핵 자기 공명을 특징으로 하는 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅷ형 및 이의 수화물.
  23. 삭제
  24. 최저 공명과 다른 공명 사이의 화학적 이동차가 다음과 같은 것인 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅷ형 및 이의 수화물:
    2.2, 7.0, 7.4, 8.3, 22.5, 23.0, 23.7, 25.6, 26.3, 28.3, 53.0, 55.5, 96.3, 98.2, 101.7, 102.3, 104.0, 105.0, 108.8, 111.0, 111.4, 116.4, 117.3, 119.2, 120.5, 122.0, 142.0, 148.6, 161.0 및 168.7 ppm.
  25. 분말 X선 회절 패턴이 9.3, 9.6, 16.3, 19.2, 20.0, 21.6, 22.4, 23.9±0.2°2θ에서 피크를 나타내는 것을 특징으로 하는 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅷ형 에탄올레이트.
  26. 삭제
  27. (a) 아토르바스타틴 헤미칼슘을 에탄올과 물의 혼합물중에 Ⅴ형을 Ⅷ형으로 전환시키는데 충분한 시간 동안 현탁시키는 단계 ; 및
    (b) Ⅷ형을 상기 현탁액으로부터 회수하는 단계
    를 포함하는, 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅷ형을 제조하는 방법.
  28. 제27항에 있어서, 상기 혼합물은 약 1 부피의 물에 대하여 약 19 부피 이상의 에탄올 혼합물인 것인 방법.
  29. 삭제
  30. (a) 칼슘 이온의 공급원과 아토르바스타틴을 접촉시킴으로써 아토르바스타틴을 아토르바스타틴 헤미칼슘으로 전환시키는 단계 ;
    (b) 아토르바스타틴 헤미칼슘을 Ⅷ형으로 전환시키는데 충분한 시간 동안 에탄올과 물의 혼합물중에 현탁시키는 단계 ; 및
    (c) 이 현탁액으로부터 Ⅷ형을 회수하는 단계
    를 포함하는, 아토르바스타틴으로부터 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅷ형을 제조하는 방법.
  31. 제30항에 있어서, 상기 혼합물은 부피비 약 5:1인 에탄올과 물의 혼합물인 것인 방법.
  32. 제30항에 있어서, 상기 현탁액으로부터 Ⅷ형의 회수율을 증가시키기 위하여 Ⅷ형을 회수하기 이전에 아토르바스타틴 헤미칼슘의 현탁액에 추가의 물을 첨가하는 것인 방법.
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 0.1% 이상의 des-플루오로 아토르바스타틴 헤미칼슘을 함유하는 아토르바스타틴 헤미칼슘을 약 96%의 에탄올과 약 4%의 물의 혼합물중에 현탁시키는 단계 및 0.1% 미만의 des-플루오로 아토르바스타틴 헤미칼슘을 함유하는 아토르바스타틴 헤미칼슘 VIII형을 회수하는 단계를 포함하는, 0.1% 미만의 des-플루오로 아토르바스타틴 헤미칼슘을 함유하는 아토르바스타틴 헤미칼슘 VIII형을 제조하는 방법.
  36. 삭제
  37. 1% 이상의 trans 아토르바스타틴 헤미칼슘을 함유하는 아토르바스타틴 헤미칼슘을 약 96%의 에탄올과 약 4%의 물의 혼합물중에 현탁시키는 단계 및 1% 미만의 trans 아토르바스타틴 헤미칼슘을 함유하는 아토르바스타틴 헤미칼슘 VIII형을 회수하는 단계를 포함하는, 1% 미만의 trans 아토르바스타틴 헤미칼슘을 함유하는 아토르바스타틴 헤미칼슘 VIII형을 제조하는 방법.
  38. 삭제
  39. (a) Ⅴ형을 Ⅷ형으로 전환시키는 시간 동안 1-부탄올 및 에탄올로 이루어진 군으로부터 선택된 저급 알코올과 물의 혼합물중에 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅴ형을 현탁시키는 단계 ; 및
    (b) 이 혼합물로부터 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅷ형을 회수하는 단계
    를 포함하는, 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅷ형을 제조하는 방법.
  40. 제39항에 있어서, 상기 혼합물은 약 20 부피%의 1-부탄올을 함유하는 것인 방법.
  41. 제39항에 있어서, 상기 저급 알코올은 에탄올이고 혼합물은 약 4%의 물을 함 유하는 것인 방법.
  42. (a) 아토르바스타틴 헤미칼슘 I형 또는 V형을 Ⅷ형으로 전환시키는데 충분한 시간 동안 에탄올중에 현탁시키는 단계 ; 및
    (b) 이 현탁액으로부터 Ⅷ형을 회수하는 단계
    를 포함하는, 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅷ형을 제조하는 방법.
  43. 제42항에 있어서, 출발 아토르바스타틴 헤미칼슘은 Ⅴ형인 것인 방법.
  44. (a) 아토르바스타틴 헤미칼슘 XII형을 Ⅷ형으로 전환시키는데 충분한 시간 동안 에탄올중에 현탁시키는 단계 ; 및
    (b) 이 현탁액으로부터 Ⅷ형을 회수하는 단계
    를 포함하는, 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅷ형을 제조하는 방법.
  45. 제42항에 있어서, 출발 아토르바스타틴 헤미칼슘은 Ⅰ형인 것인 방법.
  46. 제42항에 있어서, 상기 에탄올은 약 0.5% 이하의 물을 함유하는 것인 방법.
  47. 삭제
  48. 삭제
  49. 삭제
  50. 삭제
  51. 분말 X선 회절 패턴이 19.1, 19.9, 21.4, 22.5, 23.5 ±0.2°2θ에서 피크를 나타내는 것을 특징으로 하는 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅸ형 및 이의 수화물.
  52. 삭제
  53. 제51항에 있어서, 7% 이하의 물을 함유하는 것인 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅸ형 및 이의 수화물.
  54. 제51항에 있어서, 1 ∼ 4 몰의 물을 함유하는 것인 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅸ형 및 이의 수화물.
  55. 삭제
  56. 삭제
  57. 삭제
  58. d-간격이 약 30.86, 18.67, 16.91, 15.17, 12.66, 11.20, 9.50, 9.28, 8.63, 7.69, 7.38, 6.51, 5.45, 5.26, 5.20, 5.12, 4.87, 4.76, 4.63, 4.47, 4.14, 4.08, 3.78, 3.73, 3.62 및 3.58 Å인 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅸ형 및 이의 수화물.
  59. 삭제
  60. 제58항에 있어서, 다음의 단위 격자 매개변수를 갖는 단사정계 단위 격자를 보유하는 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅸ형 및 이의 수화물:
    a = 18.75∼18.85 Å, b = 5.525∼5.54 Å, c = 30.9∼31.15 Å 및 β= 96.5∼97.5°.
  61. 삭제
  62. 24.9, 26.1, 119.5, 120.2, 121.7, 122.8, 126.7, 128.6, 129.4, 134.3, 135.1, 136.8, 138.3 및 139.4 ppm에서의 고체 상태 13C 핵 자기 공명을 특징으로 하는 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅸ형 및 이의 수화물.
  63. 삭제
  64. 최저 공명과 나머지 공명 사이의 화학적 이동차가 다음과 같은 것인 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅸ형 및 이의 수화물:
    2.4, 6.9, 8.1, 22.4, 28.4, 53.0, 55.4, 96.3, 98.0, 101.5, 102.2, 103.7, 104.8, 108.7, 110.6, 111.4, 116.3, 117.1, 118.8, 120.3, 121.4, 141.9, 148.3, 160.4 및 168.6 ppm.
  65. 분말 X선 회절 패턴이 19.1, 19.9, 21.4, 22.5, 23.5±0.2°2θ에서 피크를 나타내는 것을 특징으로 하는 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅸ형 부탄올레이트.
  66. 분말 X선 회절 패턴이 19.1, 19.9, 21.4, 22.5, 23.5±0.2°2θ에서 피크를 나타내는 것을 특징으로 하는 약 5% 이하의 부탄올을 함유하는 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅸ형.
  67. (a) 아토르바스타틴 헤미칼슘 I형 또는 V형을 Ⅸ형으로 전환시키는 데 충분한 시간 동안 1-부탄올중에 현탁시키는 단계 ; 및
    (b) 이 현탁액으로부터 Ⅸ형을 회수하는 단계
    를 포함하는, 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅸ형 및 이의 용매화물을 제조하는 방법.
  68. 제67항에 있어서, 출발 아토르바스타틴 헤미칼슘은 Ⅰ형인 것인 방법.
  69. 제67항에 있어서, 출발 아토르바스타틴 헤미칼슘은 Ⅴ형인 것인 방법.
  70. (a) 아토르바스타틴 헤미칼슘 XII형을 Ⅸ형으로 전환시키는 데 충분한 시간 동안 1-부탄올중에 현탁시키는 단계 ; 및
    (b) 이 현탁액으로부터 Ⅸ형을 회수하는 단계
    를 포함하는, 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅸ형 및 이의 용매화물을 제조하는 방법.
  71. 제67항에 있어서, 상기 현탁액으로부터 Ⅸ형을 회수하기 이전에 현탁액의 온 도를 1-부탄올의 환류 온도로 상승시키는 것인 방법.
  72. 삭제
  73. 삭제
  74. 삭제
  75. 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅷ형을 상대 습도 80∼100%인 대기에 노출시킴으로써 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅷ형으로부터 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅸ형을 제조하는 방법.
  76. 삭제
  77. 삭제
  78. (a) 아토르바스타틴 헤미칼슘 VIII형을 Ⅸ형으로 전환시키는 데 충분한 시간 동안 에탄올중에 현탁시키는 단계 ; 및
    (b) 이 현탁액으로부터 Ⅸ형을 회수하는 단계
    를 포함하는, 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅸ형을 제조하는 방법.
  79. 삭제
  80. 삭제
  81. 삭제
  82. 삭제
  83. 삭제
  84. 분말 X선 회절 패턴이 19.1 및 19.4 ±0.2°2θ에서 뚜렷한 피크를 나타내고 20.0 및 20.8 ±0.2°2θ에서 다른 피크를 나타내는 것을 특징으로 하는 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅹ형 및 이의 용매화물.
  85. 삭제
  86. 제84항에 있어서, 약 5% 이하의 물을 함유하는 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅹ형 및 이의 용매화물.
  87. 제84항에 있어서, 1∼3몰의 물을 함유하는 것인 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅹ형 및 이의 용매화물.
  88. 분말 X선 회절 패턴이 19.1 및 19.4 ±0.2°2θ에서 뚜렷한 피크를 나타내고 20.0 및 20.8 ±0.2°2θ에서 다른 피크를 나타내는 것을 특징으로 하는 약 2% 이하의 에탄올을 함유하는 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅹ형 및 이의 용매화물.
  89. 삭제
  90. 삭제
  91. 삭제
  92. d-간격이 약 30.63, 18.49, 16.66, 15.12, 12.49, 11.19, 10.20, 9.38, 9.24, 9.13, 8.58, 7.64, 7.36, 7.26, 6.81, 6.50, 6.16, 5.91, 5.24, 5.19, 5.06, 4.86, 4.74, 4.65, 4.61, 4.56, 4.12, 4.05, 3.93, 3.90 및 3.77 Å인 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅹ형 및 이의 용매화물.
  93. 삭제
  94. 제92항에 있어서, 다음과 같은 단위 격자 매개변수를 갖는 단사정계 단위 격자를 보유하는 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅹ형 및 이의 용매화물:
    a = 18.55∼18.65 Å, b = 5.52∼5.53 Å, c = 30.7∼30.85 Å 및 β= 95.7∼96.7°.
  95. 삭제
  96. 24.9, 119.5, 122.4, 126.7, 128.9, 134.5, 138.0, 159.4 및 166.2 ppm에서의 고체 상태 13C 핵 자기 공명 스펙트럼을 특징으로 하는 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅹ형 및 이의 용매화물.
  97. 삭제
  98. 최저 공명과 다른 공명 사이의 화학적 이동차가 다음과 같은 것인 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅹ형 및 이의 용매화물:
    1.0, 1.9, 2.9, 7.2, 25.7, 45.4, 48.5, 49.8, 53.4, 98.2, 101.8, 104.7, 109.0, 111.2, 116.8, 120.3, 141.7, 148.5, 161.6, 163.4, 166.6 및 168.4 ppm.
  99. (a) 아토르바스타틴 헤미칼슘 V형을 Ⅹ형으로 전환시키는 데 충분한 시간 동안 에탄올과 물의 혼합물중에 현탁시키는 단계 ; 및
    (b) 이 현탁액으로부터 Ⅹ형을 회수하는 단계
    를 포함하는, 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅹ형을 제조하는 방법.
  100. 제99항에 있어서, 상기 현탁액으로부터 Ⅹ형을 회수하기 이전에 상기 현탁액을 에탄올-물 혼합물의 환류 온도로 가열하는 것인 방법.
  101. 삭제
  102. 제99항에 있어서, 상기 혼합물은 1부의 물에 대하여 약 6부의 에탄올을 함유하는 것인 방법.
  103. 제99항에 있어서, 상기 혼합물은 1부의 물에 대하여 약 5부의 에탄올을 함유하는 것인 방법.
  104. 삭제
  105. 3.2, 3.7, 5.1, 6.3, 7.8, 8.6, 9.8, 11.2, 11.8, 12.4, 15.4, 18.7, 19.9, 24.0 ±0.2°2θ에서의 분말 X선 회절 패턴(PXRD) 피크를 특징으로 하는 아토르바스타틴 헤미칼슘 XI형 및 이의 용매화물.
  106. 삭제
  107. 삭제
  108. 삭제
  109. (a) 아토르바스타틴 헤미칼슘 V형을 아토르바스타틴 헤미칼슘 XI형으로 전환시키는 데 충분한 시간 동안 실온에서 메틸 에틸 케톤중에 현탁시키는 단계 ; 및
    (b) 이 현탁액으로부터 아토르바스타틴 헤미칼슘 XI형을 회수하는 단계
    를 포함하는, 아토르바스타틴 헤미칼슘 XI형을 제조하는 방법.
  110. 삭제
  111. 고온에서 이소프로필 알코올중에 아토르바스타틴 헤미칼슘을 용해시켜 아토르바스타틴 헤미칼슘 용액을 형성하는 단계, 이 용액을 겔화될 때까지 냉각시키는 단계 및 이 겔을 건조시켜 아토르바스타틴 헤미칼슘 ⅩⅠ형을 얻는 단계를 포함하는, 아토르바스타틴 헤미칼슘 ⅩⅠ형을 제조하는 방법.
  112. 분말 X선 회절 패턴이 8.0, 8.4, 11.8, 18.2, 19.0 ±0.2°2θ에서 피크를 나타내는 것을 특징으로 하는 아토르바스타틴 헤미칼슘 ⅩⅡ형 및 이의 용매화물.
  113. 삭제
  114. 삭제
  115. 삭제
  116. (a) [R-(R*,R*)]-2-(4-플루오로페닐)-β,δ-디옥산-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1H-피롤-1-tert-부틸헵탄산 에스테르를 에탄올중에 현탁시키는 단계 ;
    (b) 이 현탁액에 염산을 첨가하여 [R-(R*,R*)]-2-(4-플루오로페닐)-β,δ-디옥산-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1H-피롤-1-tert-부틸헵탄산 에스테르를 탈보호시킴으로써, 에탄올중의 아토르바스타틴 에스테르 유도체의 용액을 생성시키는 단계 ;
    (c) 이 용액에 수산화칼슘을 첨가함으로써, 에탄올중의 아토르바스타틴 헤미칼슘 용액을 생성시키는 단계 ;
    (d) 선택적으로 임의의 과량의 수산화칼슘을 제거하는 단계 ; 및
    (e) 이 용액으로부터 아토르바스타틴 헤미칼슘을 ⅩⅡ형으로서 침전시키는 단계
    를 포함하는, 아토르바스타틴 헤미칼슘 ⅩⅡ형을 제조하는 방법.
  117. (a) 아토르바스타틴 헤미칼슘 V형, VII형, VIII형, IX형 또는 X형을 Ⅰ형으로 전환시키는 데 충분한 시간 동안 수중에 현탁시키는 단계 ; 및
    (b) 이 현탁액으로부터 Ⅰ형을 회수하는 단계
    를 포함하는, 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅰ형을 제조하는 방법.
  118. (a) [R-(R*,R*)]-2-(4-플루오로페닐)-β,δ-디옥산-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1H-피롤-1-tert-부틸헵탄산 에스테르를 메탄올중에 현탁시키는 단계 ;
    (b) 이 현탁액에 염산을 첨가하여 [R-(R*,R*)]-2-(4-플루오로페닐)-β,δ-디옥산-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1H-피롤-1-tert-부틸헵탄산 에스테르를 탈보호시킴으로써, 메탄올중의 아토르바스타틴 에스테르 유도체의 용액을 생성시키는 단계 ;
    (c) 이 용액에 수산화칼슘을 첨가함으로써, 메탄올중 아토르바스타틴 헤미칼슘 용액을 생성시키는 단계 ;
    (d) 선택적으로 임의의 과량의 수산화칼슘을 제거하는 단계 ; 및
    (e) 이 용액으로부터 아토르바스타틴 헤미칼슘을 Ⅱ형으로서 침전시키는 단계
    를 포함하는, 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅱ형을 제조하는 방법.
  119. (a) 아세토니트릴중에 아토르바스타틴 헤미칼슘 I형 또는 VII형을 현탁시키는 단계 ;
    (b) 결정형을 비결정질 아토르바스타틴 헤미칼슘으로 전환시키는 데 충분한 시간 동안 이 현탁액을 초음파 처리하는 단계 ; 및
    (c) 이 현탁액으로부터 비결정질 아토르바스타틴 헤미칼슘을 회수하는 단계
    를 포함하는, 비결정질 헤미칼슘을 제조하는 방법.
  120. 제119항에 있어서, 상기 아토르바스타틴 헤미칼슘의 결정형은 Ⅶ형인 것인 방법.
  121. 제119항에 있어서, 상기 아토르바스타틴 헤미칼슘의 결정형은 Ⅰ형인 것인 방법.
  122. 삭제
  123. 삭제
  124. (a) 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅰ형을 Ⅳ형으로 전환시키는 데 충분한 시간 동안 1-부탄올중에 현탁시키는 단계 ; 및
    (b) 이 현탁액으로부터 Ⅳ형을 회수하는 단계
    를 포함하는, 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅳ형을 제조하는 방법.
  125. 삭제
  126. 삭제
  127. (a) 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅴ형을 Ⅳ형으로 전환시키는 데 충분한 시간 동안 에탄올과 물의 혼합물중에 현탁시키는 단계 ; 및
    (b) 이 현탁액으로부터 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅳ형을 회수하는 단계
    를 포함하는, 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅳ형을 제조하는 방법.
  128. 삭제
  129. 삭제
  130. 삭제
  131. (a) 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅴ형을 Ⅳ형으로 전환시키는 데 충분한 시간 동안 메탄올중에 현탁시키는 단계 ; 및
    (b) 이 현탁액으로부터 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅳ형을 회수하는 단계
    를 포함하는, 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅳ형을 제조하는 방법.
  132. 삭제
  133. 삭제
  134. (a) [R-(R*,R*)]-2-(4-플루오로페닐)-β,δ-디옥산-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1H-피롤-1-tert-부틸헵탄산 에스테르를 에탄올중에 현탁시키는 단계 ;
    (b) 이 현탁액에 염산을 첨가하여 [R-(R*,R*)]-2-(4-플루오로페닐)-β,δ-디옥산-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1H-피롤-1-tert-부틸헵탄산 에스테르를 탈보호시킴으로써, 에탄올중의 아토르바스타틴 락톤 및 [R-(R*,R*)]-2-(4-플루오로페닐)-β,δ-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1H-피롤-1-tert-부틸헵탄산 에스테르의 용액을 생성시키는 단계 ;
    (c) 이 용액에 수산화칼슘을 첨가함으로써, 에탄올중의 아토르바스타틴 헤미칼슘 용액을 생성시키는 단계 ;
    (d) 이 용액으로부터 아토르바스타틴 헤미칼슘을 침전시키는 단계; 및
    (e) 이 침전된 아토르바스타틴 헤미칼슘을 건조시켜 아토르바스타틴 헤미칼슘 을 Ⅴ형으로서 얻는 단계
    를 포함하는, 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅴ형을 제조하는 방법.
  135. 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅴ형을 에탄올과 물의 혼합물중에 현탁시키는 단계 및 이 혼합물로부터 보다 높은 순도로 Ⅴ형을 회수하는 단계를 포함하는, 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅴ형을 정제하는 방법.
  136. 삭제
  137. (a) 결정형의 아토르바스타틴 헤미칼슘을 비결정질의 아토르바스타틴 헤미칼슘으로 전환시키는 데 충분한 시간 동안 아세톤과 접촉시키는 단계 ; 및
    (b) 상기 아세톤으로부터 고체 비결정질 아토르바스타틴 헤미칼슘을 분리하는 단계
    를 포함하는, 비결정질 아토르바스타틴 헤미칼슘을 제조하는 방법.
  138. 삭제
  139. 삭제
  140. 삭제
  141. 삭제
  142. 아토르바스타틴 헤미칼슘 I형, V형 또는 VII형을 볼 미분쇄하여 비결정질 아토르바스타틴 헤미칼슘을 제조하는 방법.
  143. 삭제
  144. 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅵ형, Ⅷ형, Ⅸ형, Ⅹ형, ⅩⅠ형, ⅩⅡ형 또는 이들의 혼합물을 포함하는 약학 조성물.
  145. 삭제
  146. 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅵ형, Ⅷ형, Ⅸ형, Ⅹ형, ⅩⅠ형, ⅩⅡ형 또는 이들의 혼합물을 포함하는 약학 제형.
  147. 제75항에 있어서, 상기 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅷ형은 습한 대기에 약 9일 또는 그 이하 동안 노출시킴으로써 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅷ형으로부터 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅸ형을 제조하는 방법.
  148. 제75항에 있어서, 상기 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅷ형은 실온의 습한 대기에 노출시킴으로써 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅷ형으로부터 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅸ형을 제조하는 방법.
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