BRPI0808375A2

BRPI0808375A2 - Composto

Info

Publication number: BRPI0808375A2
Application number: BRPI0808375-4A
Authority: BR
Inventors: Masaru Mouri; Dai Nishikawa
Original assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Priority date: 2007-01-31
Filing date: 2008-01-29
Publication date: 2014-07-01
Also published as: MX2009008124A; CA2676803A1; US20100063273A1; CN101611040A; JPWO2008093650A1; IL200087A0; AU2008210929A1; WO2008093650A1; EP2128162A4; EP2128162A1; RU2009132516A; JP5173842B2; KR20090104855A

Description

I “COMPOSTO”

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção se refere a novos cristais de ácido (2S,5R,6R)-6-((2R)-2-((4-etil-2,3-dioxopiperazina-l-carbonil)amino)-2- fenilacetilamino)-3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3.2.0]heptano-2- carboxílico sódico (daqui em diante chamado “piperacilina”). FUNDAMENTO DA INVENÇÃO

Sabe-se que piperacilina ou o seu sal tem ampla atividade antimicrobiana e tem efeito contra, microorganismo especialmente Gram Negativo, Pseudomonas aeruginosa, Proteus vulgaris, espécies de Serratia, bactérias do intestino e outros anaeróbios os quais são clinicamente importantes.

Por exemplo, o sal de sódio de piperacilina é usado efetivamente no tratamento para pneumonite, meningite purulenta, sepse e o semelhante.

Em geral, como injeções de fármacos, sabe-se que existem injeções líquidas as quais são usadas sendo dissolvidas, emulsificadas e dispersadas nos líquidos incluindo água e o semelhante, e sabe-se que existem injeções em pó solúveis adequadas as quais são usadas sendo dissolvidas, emulsificadas e dispersadas em líquidos quando essas são usadas.

Entretanto, piperacilina ou o seu sal é instável em solução, e é difícil de fabricar injeções líquidas de piperacilina ou o seu sal.

Além disso, piperacilina ou o seu sal é obtido como sólidos de corpo amorfo até hoje, e, portanto, pós liofilizados, por exemplo, tinha sido usado para preparações farmacêuticas de empacotamento de pó de piperacilina.

Entretanto, corpo amorfo é higroscópico, e é inferior em solubilidade no momento adequado.

Além disso, a fabricação pela liofilização necessita de muito tempo, e não somente eleva os custos de fabricação, mas também tinha um problema que a purificação era difícil.

Existe a descrição que o sal de piperacilina foi obtido como cristais em boletins tais como a patente japonesa aberta à inspeção pública n° H02-32082 (documento de patente 1) e a publicação do pedido de patente U.S n° 2003/028016 (documento de patente 2) e o semelhante, mas não existe registro que sugira que eles sejam cristalinos.

Embora os inventores do presente pedido tenham realizado exames suplementares do exemplo dos documentos acima, o cristal de piperacilina não foi obtido.

Os cristais do sal de piperacilina conforme revelado no presente pedido não são conhecidos até hoje.

(Documento de patente 1) Boletim da patente japonesa aberta à inspeção pública n° H02-32082 (Documento de patente 2) Relatório da publicação do pedido

de patente U.S n°2003/028016.

(Documento de patente 3) Boletim da patente japonesa aberta à inspeção pública n° S51-23284.

REVELAÇÃO DA INVENÇÃO PROBLEMA A SER RESOLVIDO PELA INVENÇÃO

A presente invenção é para fornecer novos cristais de piperacilina sódica tendo excelentes ações como um medicamento e para fornecer preparações farmacêuticas injetáveis as quais são preenchidas com os cristais.

MEIOS DE RESOLVER OS PROBLEMAS

Os presentes inventores revelaram que existe um corpo cristalino de piperacilina sódica e revelaram que o polimorfismo cristalino existe no corpo cristalino como resultado de ter pesquisas zelosamente repetidas para resolver os problemas acima, e ter completado a presente invenção.

A presente invenção é explicada abaixo em detalhe.

EFEITOS DA INVENÇÃO

Os novos cristais de piperacilina sódica da presente invenção têm solubilidade superior, e o manuseio desses é muito mais fácil no caso da fabricação de um fármaco a granel e no caso do preenchimento em formulação por causa de baixa higroscopicidade.

Além disso, esses cristais são facilmente filtrados e secos, têm um pequeno teor de substâncias relativas, têm alta pureza e são adequados para um fármaco a granel medicinal.

Além disso, esses cristais são superior em estabilidade, e as depressões de pureza e as colorações (graus de brancura e amarelamento) da aparência externa desses cristais são menores que aquelas do corpo amorfo.

Para esses pontos, os novos cristais de piperacilina sódica da presente invenção e as preparações farmacêuticas injetáveis as quais foram preenchidas com esses cristais são úteis.

MELHOR MODO DE REALIZAR A INVENÇÃO

Na presente invenção, contanto que não seja mencionado em particular, dióxido de carbono supercrítico significa dióxido de carbono de 20 estado supercrítico onde a temperatura crítica de dióxido de carbono é igual a ou maior que 31,10C e a pressão crítica de dióxido de carbono é igual a ou maior que 7,38 MPa; alquilcetonas significam, por exemplo, acetona, 2- butanona e metil isobutil cetona; ésteres de alquila significam, por exemplo, acetato de metila, acetato de etila e acetato de butila; álcoois significam, por 25 exemplo, metanol, etanol, propanol, 2-propanol, butanol, t-butanol, etileno glicol e propileno glicol; éteres significam, por exemplo, tetraidrofurano, 1,2- dioxano, dimetiléter, dietiléter, diisopropiléter, t-butil metil éter e 1,2- dimetoxietano.

A presente invenção se refere aos cristais de piperacilina sódica monoidratada (daqui em diante chamado “cristal tipo V”) tendo ângulos de difração de 3,7, 5,5, 7,3, 11,6, 14,5 e 18,0° expressos por 2Θ na análise por difração de raio X em pó e o cristal de piperacilina sódica monoidratada (daqui em diante chamada “cristal tipo VI”) tenho ângulos de 5 difração de 5,6, 7,8, 12,3, 15,5, 17,5, 23,3, 24,8 e 28,5° expressos por 2Θ na análise por difração de raio X em pó. Esses são os novos cristais os quais não são conhecidos até hoje. Ainda, picos característicos na análise por difração de raio X em pó podem variar com as condições de medição também. Portanto, os picos da análise por difração de raio X em pó do composto da 10 presente invenção não são interpretados estritamente.

Figuras 6 a 8 mostram o resultado da medição da análise por difração de raio X em pó do cristal tipo V, o cristal tipo VI e piperacilina sódica liofilizada (daqui em diante chamado “corpo amorfo”).

Condições de medição da difração de raio X em pó:

Raio X usado: CuKa

Detector de raio X: detector bidimensional Voltagem aplicada: 40 kV Corrente aplicada: 40 mA Goniômetro: amostra plana tipo estágio (2 eixos)

Estágio da amostra: estágio da amostra de 5 eixos Diâmetro do colimador: 300 μηιΦ Eixo de varredura: 20 Campo de varredura: 20=2,5 a 57°

Distância entre amostra e o detector: 25 cm Tempo de medição: 180 segundos

O cristal tipo Veo cristal tipo VI da presente invenção são os nossos cristais os quais são caracterizados também pelo comprimento de onda de absorção (cm'1) do espectro de absorção no infravermelho medido nas seguintes condições. Figuras 10 a 12 mostram o resultado da medição do espectro de absorção no infravermelho do cristal tipo V, cristal tipo VI e o corpo amorfo.

Condições de medição do espectro de absorção no infravermelho

Foi medido de acordo com a farmacopéia japonesa, testes gerais, espectro de absorção no infravermelho pelo método de reflexão total atenuada (método ATR).

A seguir, os resultados dos testes de dissolução, testes higroscópicos, testes de pureza, testes de estabilidade-pureza, testes de estabilidade-coloração e testes de estabilidade em exposição à luz são

explicados para elucidar a utilidade dos compostos da presente invenção.

(I) Teste de dissolução

Como substâncias do teste, o cristal tipo V (Exemplo 1), o cristal tipo VI (Exemplo 2) e o corpo amorfo (Exemplo comparativo 1) foram usados.

2,2 g de substância do teste foram colocadas em um frasco C2

produzido por Daiichi Glass Co., Ltd., 10 ml de água injetável foram adicionados ao frasco, e o frasco foi fixado lateralmente e foi agitado por um agitador-incubador MRK (4 cm de largura de agitação, 48 vezes/minuto de taxa de agitação).

Dissolução completa foi avaliada por um olho desassistido, e o

comprimento de tempo para necessidade de dissolução completa foi medido.

O teste foi realizado em três vezes respectivamente, e aqueles valores médios foram presumidos ser o tempo de dissolução.

Os resultados são mostrados na Tabela 1.

Tabela 1

Substância do teste Tempo de dissolução Exemplo comparativo 1 5 minutos e 10 segundos Exemplo 1 43 segundos Exemplo 2 50 segundos O tempo de dissolução da substância do Exemplo comparativo

1 foi de 5 minutos e 10 segundos. Por outro lado, o tempo de dissolução das substâncias do Exemplo 1 e Exemplo 2 foram de 50 segundos e 43 segundos respectivamente.

O cristal tipo Veo cristal tipo VI dissolveram em um período curto de tempo do que o corpo amorfo.

(2) Teste higroscópico

Substâncias do teste foram deixadas paradas a 25°C por três dias sob 7, 11, 22, 33 e 57% de umidade relativa, o teor de umidade foi medido de acordo com a farmacopéia japonesa, testes gerais, método de determinação de água (método de Karl Fischer) e as mudanças do peso foram calculadas.

Os resultados são mostrados na Tabela 2.

Tabela 2

Relação de mudança de peso (% em peso/peso) Umidade Exemplo Exemplo 1 Exemplo 2 relativa (% RH) comparativo 1 7 2,20 0 1,16 11 3,12 0,93 1,54 22 4,99 3,18 3,14 33 6,78 4,77 3,98 57 11,03 8,43 5,28 As substâncias do Exemplo 1 e Exemplo 2 tinham uma relação menor de mudança de peso que a substância do Exemplo comparativo 1.

O cristal tipo Veo cristal tipo VI eram superior na estabilidade de absorção de umidade que o corpo amorfo.

(3) Teste de pureza (o teor de substâncias relativas)

Pureza das substâncias do teste foi medida pelo método de cromatografia líquida (uma notificação do 340th April 4, 2001 by Ministry of Health and Welfare medicinal safe directors of bureaus).

Condições de medição do subproduto Ieo produto da decomposição I: Detector: fotômetro de absorção no ultravioleta Medição do comprimento de onda: 240 nm Coluna: Develosil ODS-HG-5, diâmetro interno de 4,6 mm e comprimento de 150 nm

Temperatura da coluna: temperatura ambiente

Fase móvel: solução de tampão de acetonitrila a 21% (ácido acético a 0,05 mol/1, trietilamina a 0,025 mol/1)

Vazão: 1 ml/minuto

Condições de medição do subproduto II:

Detector: fotômetro de absorção no ultravioleta Medição do comprimento de onda: 254 nm

Coluna: Nucleosil-5C18, diâmetro interno de 4,6 mm e comprimento de 150 nm

Temperatura da coluna: temperatura ambiente

Vazão: 1 ml/minuto Os resultados são mostrados na Tabela 3.

Tabela 3

O teor de subsl tâncias relativas (%) Substância do Subproduto I Produto I da Subproduto II teste decomposição Exemplo 0,22 0,01 0,22 comparativo I Exemplo 1 0,04 Não detectado Não detectado Exemplo 2 0,02 Não detectado Não detectado Os teores das substâncias relativas da substância do Exemplo 1 e Exemplo 2 eram menores que aqueles da substância do Exemplo comparativo 1.

(4) Teste de estabilidade da pureza Como substâncias do teste, o cristal tipo V (Exemplo 1), o cristal tipo VI (Exemplo 2) e o corpo amorfo (Exemplo comparativo 1) foram usados.

2,2 g de substância de teste foram colocados em um frasco C2 produzido por Daiichi Glass Co., Ltd., e após o frasco ter sido preenchido com gás nitrogênio, o frasco foi armazenado a 60°C. Após o início do teste, a pureza de cada substância do teste foi medida pelo método por cromatografia líquida de alta performance em 1 semana, 2 semanas e 4 semanas depois (uma notificação do 340th April 4, 2001 by Ministry of Health and Welfare medicinal safe directors of bureaus).

Os resultados são mostrados na Tabela 4.

Tabela 4

Substância do Condição do Subproduto Produto I da Piperacilina teste teste I decomposição Exemplo Imcio do teste 0,22 0,01 99,51 60°C, 1 semana 0,80 0,13 98,27 60°C, 2 semanas 0,97 0,17 98,05 60°C, 4 semanas 1,21 0,30 97,04 Exemplo 1 Início do teste 0,04 Não detectado 99,92 60°C, 1 semana 0,21 0,03 99,66 60°C, 2 semanas 0,33 0,08 99,37 60°C, 4 semanas 0,59 0,26 98,62 Exemplo 2 Início do teste 0,02 Não detectado 99,94 60°C, 1 semana 0,07 0,01 99,82 60°C, 2 semanas 0,11 0,02 99,75 60°C, 4 semanas 0,11 0,04 99,73 Os incrementos do teor do subproduto Ieo produto I da decomposição das substâncias do Exemplo 1 e Exemplo 2 eram menores que aqueles da substância do Exemplo comparativo 1, e as depressões do teor de piperacilina das substâncias do Exemplo 1 e Exemplo 2 eram menores que aquelas da substância do Exemplo comparativo 1. As depressões de pureza do cristal tipo Veo cristal tipo VI eram menores que aquelas do corpo amorfo, e o cristal tipo Veo cristal tipo VI eram estáveis.

(5) Teste de estabilidade da coloração

2,2 g de substância de teste foram colocados em um frasco C2 produzido por Daiichi Glass Co., Ltd., e após o frasco ter sido preenchido 5 com gás nitrogênio, o frasco foi armazenado a 60°C. Após o início do teste, a diferença de cor (ΔΕ), o grau de brancura (W) e amarelamento (YI) de cada substância do teste foram medidos por um medidor de diferença de cor em 1 semana, 2 semanas e 4 semanas depois.

Os resultados são mostrados na Tabela 5.

TabelaS

Substância do Condição do Diferença de cor Grau de Grau de teste teste (AE) brancura (W) amarelamento (YI) Exemplo Início do teste - 96,86 2,17 60°C, 1 semana 2,76 94,66 6,51 60°C, 2 semanas 4,27 93,29 8,97 60°C, 4 semanas 5,73 91,87 11,25 Exemplo 1 Início do teste - 96,45 0,94 60°C, 1 semana 0,60 96,64 1,77 60°C, 2 semanas 0,69 96,55 1,96 60°C, 4 semanas 1,33 96,20 3,03 Exemplo 2 Início do teste - 95,94 0,85 60°C, 1 semana 0,39 95,64 1,35 60°C, 2 semanas 0,54 95,60 1,64 60°C, 4 semanas 0,79 95,57 2,02 As diferenças de cor das substâncias do Exemplo 1 e Exemplo 2 eram menores que aquelas da substância do Exemplo comparativo 1, e os graus de brancura das substâncias do Exemplo 1 e Exemplo 2 eram maiores que aqueles da substância do Exemplo comparativo 1, e os graus de 15 amarelamento das substâncias do Exemplo 1 e Exemplo 2 eram menores que aqueles da substância do Exemplo comparativo I. As variações de cor da aparência externa do cristal tipo Veo cristal tipo VI eram menores que aquelas do corpo amorfo, e o cristal tipo Veo cristal tipo VI eram estáveis.

(6) Teste de estabilidade em exposição à luz Como substâncias do teste, o cristal tipo VI (Exemplo 2) e o

corpo amorfo (Exemplo comparativo 1) foram usados.

2,2 g de substância de teste foram colocados em um frasco C2 produzido por Daiichi Glass Co., Ltd., e após o frasco ter sido preenchido com gás nitrogênio, o frasco foi irradiado (120 milhões lx/h) com lâmpada D65 (FLR20S-D-EDL-D65/M) a 25°C.

Após o início o teste e a radiação de 120 milhões lx/h, a pureza de cada substância do teste foi medida pelo método de cromatografia líquida de alta performance (uma notificação do 340th April 4, 2001 by Ministry of Health and Welfare medicinal safe directors of bureaus).

Os resultados são mostrados na Tabela 6.

Tabela 6

Substância do Condição do teste Subproduto Quantidade total de Piperacilina teste I substâncias relativas Exemplo Início do teste 0,23 0,90 99,10 comparativo 1 1,20 milhões lx/h 0,31 1,14 98,86 Exemplo 2 Início do teste 0,15 0,19 99,81 1,20 milhões lx/h 0,14 0,27 99,73 Os incrementos do teor do subproduto Iea quantidade total de

substâncias relativas da substância do Exemplo 2 eram menores que aqueles da substância do Exemplo comparativo 1, e as depressões da quantidade de piperacilina da substância do Exemplo 2 eram menores que aquelas da substância do Exemplo comparativo 1. As depressões de pureza do cristal tipo VI eram menores que aquelas do corpo amorfo, e o cristal tipo VI era estável.

Métodos de fabricação do cristal tipo Veo cristal tipo VI da presente invenção são explicados a seguir. O cristal tipo Veo cristal tipo VI podem ser fabricados, por exemplo, nos métodos de fabricação a seguir. Método de fabricação 1 A fabricação do cristal tipo V

O cristal tipo V pode ser fabricado contatando um cristal (daqui em diante chamado “cristal tipo III”) de piperacilina sódica monoidratada tendo ângulos de difração de 6,1, 10,2, 12,4, 15,1, 15,8 e 18,6° expressos por 20 na análise por difração de raio X em pó com dióxido de 25 carbono supercrítico na presença de solvente, subseqüentemente contatando com dióxido de carbono supercrítico. O cristal tipo III, o qual é um intermediário importante na fabricação do cristal tipo V, pode ser fabricado pelo método A de fabricação posteriormente mencionado.

Para solventes usados nessa fabricação, pelo menos um tipo de solvente selecionado de alquilcetonas, ésteres de alquila e álcoois é dado.

Para alquilcetonas, acetona, 2-butanona e metil isobutil cetona são desejáveis, e acetona e 2-butanona são preferíveis.

Para ésteres de alquila, acetato de metila, e acetato de etila são desejáveis, e acetato de metila é preferível.

Para álcoois, metanol, etanol, propanol e 2-propanol são

desejáveis, e etanol, propanol e 2-propanol são preferíveis.

No processo de fabricação, o solvente é misturado com dióxido de carbono supercrítico e usado como mistura de fluido.

A relação em peso de solvente e dióxido de carbono supercrítico é desejavelmente 0,1 a 10% (peso/peso) da relação do teor de solvente, e é preferivelmente 1 a 5% (em peso/peso).

Nessa fabricação, a temperatura é desejavelmente 31,1a 80°C, e é preferivelmente 32 a 60°C.

Nessa fabricação, a pressão é desejavelmente igual a ou maior que 7,38 MPa, e é preferivelmente 7,4 a 50 MPa.

Nessa fabricação, o tempo de contato de dióxido de carbono supercrítico na presença de solvente é desejavelmente 0,5 a 20 horas, e é preferivelmente 1 a 5 horas. O tempo de contato de dióxido de carbono supercrítico é desejavelmente 0,1 a 1 hora, e é preferivelmente 0,1 a 0,5 hora. Método de fabricação 2

A fabricação do cristal tipo VI

O cristal tipo VI pode ser fabricado contatando o cristal tipo III ou o cristal tipo V com dióxido de carbono supercrítico. Especialmente o cristal tipo III é um intermediário importante na fabricação do cristal tipo VI. Nessa fabricação, a temperatura é desejavelmente 31,1 a 8O0C, e é preferivelmente 32 a 60°C. Nessa fabricação, a pressão é desejavelmente igual a ou maior que 7,38 MPa, e é preferivelmente 7,4 a 50 MPa.

Nessa fabricação, o tempo é desejavelmente 0,5 ma 20 horas, e 5 é preferivelmente IalO horas.

O cristal de piperacilina sódica da presente invenção pode ser convertido em injeções de acordo com os métodos convencionais.

Além disso, o cristal de piperacilina sódica da presente invenção pode ser convertido para combinar fármacos combinando inibidores 10 de beta-lactamse bem conhecidos, por exemplo, ácido clavulânico, sublactama e/ou tazobactam e o semelhante. Para inibidores de beta-lactamase desejáveis, tazobactam é dado, e a relação de combinação não é limitada em particular, mas os cristais de 4 a 8 (uma relação em peso) de piperacilina sódica por um tazobactam são desejáveis.

A seguir, o cristal tipo Veo cristal tipo III o qual é um

intermediário importante na fabricação do cristal tipo VI são explicados. Porque o cristal tipo III tem excelente solubilidade, baixa higroscopicidade e a massa em pó é menor que aquela do corpo amorfo e a propensão eletrostática é menor, o manuseio do cristal é muito fácil no caso da fabricação de um 20 fármaco a granel e no caso do preenchimento em formulação. Além disso, esses cristais são facilmente filtrados e secos, têm baixo teor das substâncias relativas, e são adequados para um fármaco a granel medicinal.

Teste de dissolução, teste higroscópico e teste de pureza foram realizados pelos mesmos métodos de teste descritos acima para elucidar a 25 utilidade do cristal tipo III. No teste de dissolução, o cristal tipo III dissolveu em um período curto de tempo que o corpo amorfo. Além disso, no teste higroscópico, o cristal tipo III era superior em estabilidade higroscópica ao corpo amorfo. Além disso, no teste de pureza, o cristal tipo III tinha menor teor de substâncias relativas que o corpo amorfo. A seguir, o processo de fabricação do cristal tipo III é

explicado.

A seguir, o cristal tipo III pode ser produzido pelos processos de fabricação, por exemplo, mostrados em seguida.

Método de fabricação A

A fabricação do cristal tipo III

O cristal tipo III pode ser fabricado adicionando uma base à solução de piperacilina monoidratada ou o sal da mesma.

Para solventes usados nessa fabricação, pelo menos um tipo de solvente selecionado de alquilcetonas, éteres e ésteres de alquila, um solvente mistura de Ν,Ν-dimetilformamida e água são dados.

Para éteres, tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano, t-butil metil éter e 1,4-dioxanos são desejáveis, e tetraidrofurano e 1,2-dimetoxietano são preferíveis.

Para ésteres de alquila, acetato de metila e acetato de etila são desejáveis, e acetato de metila é preferível.

Para solventes misturados, pelo menos um tipo de solvente 20 selecionado de alquilcetonas, éteres e ésteres de alquila, um solvente misturado de Ν,Ν-dimetilformamida e água são desejáveis, e pelo menos um tipo de solvente selecionado de acetona, 2-butanona, metil isobutil cetona, tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano, acetato de metila e acetato de etila, um solvente mistura de Ν,Ν-dimetilformamida e água são preferíveis, e pelo 25 menos um tipo de solvente selecionado de acetona, 2-butanona, tetraidrofurano e acetato de metila, um solvente misturado de Ν,Νdimetilformamida e água são, além disso, desejáveis.

A relação de solvente orgânico e água não é limitada em particular, mas, por exemplo, a relação do teor de solvente orgânico é desejavelmente 50 a 99% (volume/volume), e é preferivelmente 80 a 99% (volume/volume) e é, além disso, desejavelmente 95 a 99% (volume/volume).

Além disso, a relação de mistura do solvente orgânico não é limitada em particular, mas, por exemplo, no caso de um solvente misturado 5 de alquilcetonas e Ν,Ν-dimetilformamida, a relação do teor de alquilcetonas é desejavelmente 60 a 95% (volume/volume), é preferivelmente 70 a 95% (volume/volume), e é, além disso, desejavelmente 80 a 95% (volume/volume).

No caso de um solvente misturado de éteres e N,Ndimetilformamida, a relação do teor de éteres é desejavelmente 60 a 95% (volume/volume), é preferivelmente 70 a 95% (volume/volume), e é, além disso, desejavelmente 80 a 95% (volume/volume).

No caso de um solvente misturado de ésteres de alquila e Ν,Νdimetilformamida, a relação do teor de éster de alquila é desejavelmente 60 a 95% (volume/volume), é preferivelmente 70 a 95% (volume/volume), e é, além disso, desejavelmente 80 a 95% (volume/volume).

A solução de piperacilina monoidratada ou o sal da mesma pode ser preparada, por exemplo, dissolvendo piperacilina monoidratada ou o sal da mesma em pelo menos um tipo de solvente selecionado de alquilcetonas, éteres de ésteres de alquila, um solvente misturado de Ν,Νdimetilformamida e água.

Piperacilina monoidratada pode ser produzida por, por exemplo, métodos revelados no boletim da patente japonesa aberta à inspeção pública n° S51-23284 (documento de patente 3).

Para o sal de piperacilina, por exemplo, sal de sódio e sal de

trietilamina são dados.

Piperacilina sódica pode ser produzida por, por exemplo, métodos revelados no boletim da patente japonesa aberta à inspeção pública n° S51-23284 (documento de patente 3). A temperatura onde a solução é preparada não é limitada em particular, mas é desejavelmente 0 a 30°C, e é preferivelmente 5 a 20°C.

Além disso, a solução de sal de piperacilina pode ser preparada, por exemplo, dissolvendo piperacilina monoidratada em pelo menos um tipo de solvente selecionado de alquilcetonas, éteres e ésteres de alquila, um solvente misturado de Ν,Ν-dimetilformamida e água, e adicionando reagentes tais como carbonato de hidrogênio-sódio, ácido 2-etilhexano de sódio, acetato de sódio, propionato de sódio, butirato de sódio e trietilamina à solução.

A quantidade de reagentes não é limitada em particular, mas uma quantidade equivalente por piperacilina monoidratada é desejável.

A temperatura onde a solução de sal de piperacilina é preparada não é limitada em particular, mas é desejavelmente 0 a 3O0C, e é preferivelmente 5 a 20°C.

O cristal tipo III pode ser fabricado adicionando uma base à solução de piperacilina monoidratada ou o seu sal preparado nessa forma.

Para a base, acetato de sódio, propionato de sódio, butirato de sódio e 2-etil-hexanoato de sódio são desejáveis, e propionato de sódio e 2- etil-hexanoato de sódio são preferíveis.

Para a quantidade adicionada da base, uma quantidade equivalente é desejável por piperacilina monoidratada.

A temperatura de adição e cristalização não é limitada em particular, mas é desejavelmente 0 a 30°C, e é preferivelmente 5 a 20°C.

A quantidade de solvente onde a cristalização é realizada não é limitada em particular, mas é desejavelmente 5 a 20 vezes a quantidade por piperacilina monoidratada ou o seu sal.

Nessa fabricação, um cristal semente do cristal tipo III pode ser usado, e sua quantidade não é limitada em particular.

EXEMPLOS A presente invenção é explicada concretamente listando exemplos representativos abaixo, mas esses exemplos não restringem a presente invenção.

Relações de mistura na mistura de fluido são em peso. Exemplo de referência 1

2,0 g de piperacilina sódica foram adicionados à mistura de 2ml de 2-butanona, 3,8 ml de Ν,Ν-dimetilformamida e 0,6 ml de água, e 10 ml de 2-butanona foram vertidos à mistura. Após substâncias insolúveis terem sido filtradas, o filtrado foi deixado parado a 5°C por 24 horas. Os cristais foram filtrados e coletados, subseqüentemente lavados com uma mistura de 3 ml de 2-butanona, 0,9 ml de Ν,Ν-dimetilformamida e 0,1 ml de água, 6 ml de 2-butanona e 6 ml de acetona a 99% para fornecer 1,7 g de cristais de piperacilina sódica monoidratada (o cristal tipo III). Isso foi alocado para um cristal semente do cristal tipo III.

Teor de água: 3,2%.

IR(ATR) 1772, 1715cm_1

O padrão de análise por difração de raio X em pó está de acordo com aquele do Exemplo de referência 2.

Exemplo de referência 2

300 g de piperacilina monoidratada foram adicionados a uma mistura de 600 ml de 2-butanona, 180 ml de Ν,Ν-dimetilformamida e 45 ml de água.

53,8 g de propionato de sódio foram adicionados a essa solução de 10 a 20°C. Após substâncias insolúveis terem sido filtradas, 450 ml de 2-butanona foram vertidos, subseqüentemente o cristal semente do cristal tipo III foi adicionado, e a mistura foi agitada de 15 a 20°C por 2 horas.

Subseqüentemente, 1050 ml de 2-butanona foram vertidos, e a mistura foi agitada de 15 a 20°C por 1 hora e de 5 a 10°C por 2 horas. Os cristais foram filtrados e coletados, subseqüentemente lavados com uma mistura de 291 ml de 2-butanona, 6 ml de Ν,Ν-dimetilformamida e 3 ml de água, e lavada com 300 ml de 2-butanona para fornecer 300 g de cristais de piperacilina sódica monoidratada (o cristal tipo III).

Teor de água: 3,3%

IR(ATR) 1771, HlScm'1

O micrográfico de varredura eletrônica é mostrado na figura 1, o padrão de análise por difração de raio X em pó é mostrado na figura 5 e o espectro de absorção no infravermelho (método ATR) é mostrado na figura 9. Exemplo 1

50 g de cristal tipo III de piperacilina sódica monoidratada foram colocados em um recipiente pressurizado (68 mm de diâmetro interno, 180 mm de comprimento) equipado com um filtro, uma mistura de fluido (dióxido de carbono: acetato de metila = 96:4) foi introduzida a 40°C e 20 MPa por 1 hora (vazão de 2,4 kg/h). Subseqüentemente, dióxido de carbono foi introduzido (vazão 2,4 kg/h) por 0,5 hora na mesma temperatura e a mesma pressão. A liberação da pressão produziu 50 g de cristais de piperacilina sódica monoidratada (o cristal do tipo V).

Teor de água: 2,8%

IR(ATR) 1772, \7l6cm1

O micrográfico de varredura eletrônica é mostrado na figura 2, o padrão da análise por difração de raio X em pó é mostrado na figura 6 e o espectro de absorção no infravermelho (método ATR) é mostrado na figura 10.

Exemplo 2

200 g de cristal tipo III de piperacilina sódica monoidratada foram colocados em um recipiente pressurizado (68 mm de diâmetro interno, 180 mm de comprimento) equipado com um filtro, dióxido de carbono foi introduzido a 40°C e 40 MPa por 4 horas (vazão de 2,4 kg/h). A liberação da pressão produziu 200 g de cristais de piperacilina sódica monoidratada (o cristal do tipo VI). Teor de água: 2,8%

IR(ATR) 1764,172 Icm"1

O micrográfico de varredura eletrônica é mostrado na figura 3, o padrão da análise por difração de raio X em pó é mostrado na figura 7 e o espectro de absorção no infravermelho (método ATR) é mostrado na figura 11.

Exemplo 3

100 g de cristal tipo III de piperacilina sódica monoidratada foram colocados em um recipiente pressurizado (68 mm de diâmetro interno, 180 mm de comprimento) equipado com um filtro, dióxido de carbono foi introduzido a 60°C e 20 MPa por 3 horas (vazão de 2,4 kg/h). A liberação da pressão produziu 100 g de cristais de piperacilina sódica monoidratada (o cristal do tipo VI).

Teor de água: 3,1%

IR(ATR) 1764, 172 Icm'1

O padrão da análise por difração de raio X em pó estava de acordo com aquele do Exemplo 2.

Exemplo 4

30 g de cristal tipo III de piperacilina sódica monoidratada foram colocados em um recipiente pressurizado (68 mm de diâmetro intemo, 180 mm de comprimento) equipado com um filtro, dióxido de carbono foi introduzido a 40°C e 20 MPa por 3 horas (vazão de 2,4 kg/h). A liberação da pressão produziu 30 g de cristais de piperacilina sódica monoidratada (o cristal do tipo VI).

Teor de água: 3,3%

IR(ATR) 1764, 1721cm_1

O padrão da análise por difração de raio X em pó estava de acordo com aquele do Exemplo 2. Exemplo comparativo 1 (liofílização) 90 g de piperacilina monoidratada foram adicionadas a 180 ml de água. 14 g de carbonato de hidrogênio-sódio foram adicionados de 6 a 10°C por 2 horas. Após substâncias insolúveis terem sido filtradas, liofílização produziu 89 g de piperacilina sódica (o corpo amorfo).

Teor de água: 0,5%

IR(ATR) 1765, HlScm'1

O micrográfico de varredura eletrônica é mostrado na figura 4, o padrão da análise por difração de raio X em pó é mostrado na figura 8 e o espectro de absorção no infravermelho (método ATR) é mostrado na figura 12.

Exemplo comparativo 2 (Boletim da patente japonesa aberta à inspeção pública n° h02-32082, o exame suplementar do exemplo)

3,0 g de piperacilina foram adicionados a uma mistura de 45 ml de acetona e 0,45 ml de metanol. Após 0,06 ml de água ter sido adicionado, uma solução mistura de 11 ml de acetona e 0,99 g de 2-etilhexanoato de sódio e 0,06 ml de água foi vertida por 30 minutos em temperatura ambiente. Subseqüentemente, uma mistura de 21 ml de acetona e

0,06 ml de água foi vertida, e a mistura foi agitada de 0 a 3°C por 2 horas.

O sólido foi filtrado e coletado, subseqüentemente lavado com ml de acetona produziu 2,0 g de piperacilina sódica (o corpo amorfo).

Teor de água: 0,5%

IR(ATR) 1764, 17 Hcm'1

O padrão da análise por difração de raio X em pó é parecido com aquele do Exemplo comparativo 1, e picos claros não foram observados. Exemplo de preparação farmacêutica 1

O cristal de piperacilina sódica monoidratada (o cristal tipo V) obtido no Exemplo 1 foi subdivido e empacotado em frascos de vidro (1 g/frasco, 2g/frasco), e os frascos foram selados com uma rolha de borracha sob pressão reduzida, além disso, os frascos foram enrolados com uma cobertura de alumínio para fornecer as preparações farmacêutica injetáveis de piperacilina sódica monoidratada..

Exemplo de preparação farmacêutica 2 O cristal de piperacilina sódica monoidratada (o cristal tipo

VI) obtido no Exemplo 2 foi subdivido e empacotado em frascos de vidro (1 g/frasco, 2g/frasco), e os frascos foram selados com uma rolha de borracha sob pressão reduzida, além disso, os frascos foram enrolados com uma cobertura de alumínio para fornecer as preparações farmacêutica injetáveis de piperacilina sódica monoidratada..

Exemplo de preparação farmacêutica 3

O cristal de piperacilina sódica monoidratada (o cristal tipo V) obtido no Exemplo 1 foi subdividido e empacotado (2 g/bolsa) em uma bolsa dupla plástica, (um recipiente plurilocular), as bolsas foram seladas com uma selagem a quente para fornecer os kits de preparação farmacêutica injetável de piperacilina sódica monoidratada.

Exemplo de preparação farmacêutica 4

O cristal de piperacilina sódica monoidratada (o cristal tipo V) obtido no Exemplo 2 foi subdividido e empacotado (2 g/bolsa) em uma bolsa dupla plástica, (um recipiente plurilocular), as bolsas foram seladas com uma selagem a quente para fornecer os kits de preparação farmacêutica injetável de piperacilina sódica monoidratada.

Exemplo de preparação farmacêutica 5

4 g de cristal de piperacilina sódica monoidratada (o cristal 25 tipo V) obtido no Exemplo 1 e 0,5 g de tazobactam de sódio foram subdivididos e empacotados em frascos de vidro (4,5 g/frasco), e os frascos foram selados com uma rolha de borracha sob pressão reduzida, além disso, os frascos foram enrolados com uma cobertura de alumínio para fornecer as preparações farmacêuticas injetáveis de piperacilina sódica monoidratada e tazobactam de sódio.

Exemplo de preparação farmacêutica 6

4 g de cristal de piperacilina sódica monoidratada (o cristal tipo VI) obtido no Exemplo 2 e 0,5 g de tazobactam de sódio foram 5 subdivididos e empacotados em frascos de vidro (4,5 g/frasco), e os frascos foram selados com uma rolha de borracha sob pressão reduzida, além disso, os frascos foram enrolados com uma cobertura de alumínio para fornecer as preparações farmacêuticas injetáveis de piperacilina sódica monoidratada e tazobactam de sódio.

Exemplo de preparação farmacêutica 7

4 g de cristal de piperacilina sódica monoidratada (o cristal tipo V) obtido no Exemplo 1 e 0,5 g de tazobactam de sódio foram subdivididos e empacotados em bolsa dupla de plástico (um recipiente plurilocular), e as bolsas foram seladas com uma selagem a quente para 15 fornecer kits de preparação farmacêutica injetável de piperacilina sódica monoidratada e tazobactam de sódio.

Exemplo de preparação farmacêutica 8

4 g de cristal de piperacilina sódica monoidratada (o cristal tipo VI) obtido no Exemplo 2 e 0,5 g de tazobactam de sódio foram 20 subdivididos e empacotados em bolsa dupla de plástico (um recipiente plurilocular), e as bolsas foram seladas com uma selagem a quente para fornecer kits de preparação farmacêutica injetável de piperacilina sódica monoidratada e tazobactam de sódio.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS Figura 1 é o micrográfico de varredura eletrônica (ampliação

de 1000 vezes) de cristal de piperacilina sódica monoidratada (o cristal tipo III).

Figura 2 é o micrográfico de varredura eletrônica (ampliação de 1000 vezes) de cristal de piperacilina sódica monoidratada (o cristal tipo V).

Figura 3 é o micrográfico de varredura eletrônica (ampliação de 1000 vezes) de cristal de piperacilina sódica monoidratada (o cristal tipo

VI).

Figura 4 é um o micrográfico de varredura eletrônica

(ampliação de 1000 vezes) de cristal de piperacilina sódica (o corpo amorfo).

Figura 5 é o padrão da análise por difração de raio X em pó de cristal de piperacilina sódica monoidratada (o cristal tipo III).

Figura 6 é o padrão da análise por difração de raio X em pó de cristal de piperacilina sódica monoidratada (o cristal tipo V).

Figura 7 é o padrão da análise por difração de raio X em pó de cristal de piperacilina sódica monoidratada (o cristal tipo VI).

Figura 8 é o padrão da análise por difração de raio X em pó de cristal de piperacilina sódica (o corpo amorfo).

Figura 9 é o espectro de absorção no infravermelho (método

ATR) de cristal de piperacilina sódica monoidratada (o cristal tipo III).

Figura 10 é o espectro de absorção no infravermelho (método ATR) de cristal de piperacilina sódica monoidratada (o cristal tipo V).

Figura 11 é o espectro de absorção no infravermelho (método ATR) de cristal de piperacilina sódica monoidratada (o cristal tipo VI).

Figura 12 é o espectro de absorção no infravermelho (método ATR) de cristal de piperacilina sódica (o corpo amorfo).

APLICABILIDADE INDUSTRIAL

Os novos cristais de piperacilina sódica da presente invenção têm solubilidade superior, e o manuseio daqueles é muito fácil no caso da fabricação de um fármaco a granel e no caso do preenchimento em formulação por causa da baixa higroscopicidade.

Além disso, esses cristais são facilmente filtrados e secos, têm pequeno teor de substâncias relativas, tem alta pureza e são adequados para um fármaco a granel medicinal.

Desses pontos de vista, os novos cristais de piperacilina sódica

da presente invenção e as preparações farmacêuticas injetáveis as quais foram preenchidas com esses cristais são úteis.

Claims

1. Composto, caracterizado pelo fato de ser cristal de (2S,5R,6R)-6-((2R)-2-((4-etil-2,3-dioxopiperazina-l-carbonil)amino)-2- fenilacetilamino)-3,3-dimetil-7-oxo-4~tia-l-azabiciclo[3.2.0]heptano-2- carboxilato de sódio monoidratado, tendo ângulos de difração de 3,7, 5,5, 7,3,11,6 , 14,5 e 18,0° expressos por 2Θ na análise por difração de raio X em pó.

2.

Composto, caracterizado pelo fato de ser cristal de (2S,5R,6R)-6-((2R)-2-((4-etil-2,3-dioxopiperazina-l-carbonil)amino)-2- fenilacetilamino)-3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3.2.0]heptano-2- carboxilato de sódio monoidratado, tendo ângulos de difração de 5,6, 7,8,12,3, 15,5 , 17,5, 23,3, 24,8 e 28,5° expressos por 20 na análise por difração de raio X em pó.