HRP20130545A2 - Nove kristalne forme atorvastatin hemi-kalcija i postupci za njihovu preparaciju kao i novi postupci za preparaciju drugih formi - Google Patents
Nove kristalne forme atorvastatin hemi-kalcija i postupci za njihovu preparaciju kao i novi postupci za preparaciju drugih formi Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20130545A2 HRP20130545A2 HRP20130545AA HRP20130545A HRP20130545A2 HR P20130545 A2 HRP20130545 A2 HR P20130545A2 HR P20130545A A HRP20130545A A HR P20130545AA HR P20130545 A HRP20130545 A HR P20130545A HR P20130545 A2 HRP20130545 A2 HR P20130545A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- atorvastatin hemicalcium
- atorvastatin
- hemicalcium
- viii
- suspension
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 111
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 62
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 34
- FQCKMBLVYCEXJB-MNSAWQCASA-L atorvastatin calcium Chemical compound [Ca+2].C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 FQCKMBLVYCEXJB-MNSAWQCASA-L 0.000 title claims description 351
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 26
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 claims abstract description 25
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 claims abstract description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 177
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 80
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 77
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 63
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 51
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 47
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 39
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 36
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 32
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 20
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 16
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 claims description 16
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 claims description 13
- -1 pyrrole-1-tert-butylheptane ester Chemical class 0.000 claims description 11
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 10
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 claims description 7
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 7
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 6
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims 6
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims 3
- 238000000279 solid-state nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 claims 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims 2
- OUCSEDFVYPBLLF-KAYWLYCHSA-N 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-[(2r,4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-n,4-diphenyl-2-propan-2-ylpyrrole-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@H]2OC(=O)C[C@H](O)C2)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 OUCSEDFVYPBLLF-KAYWLYCHSA-N 0.000 claims 1
- 238000000498 ball milling Methods 0.000 claims 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000004684 trihydrates Chemical group 0.000 claims 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 11
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 10
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 8
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 8
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 6
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N (2s)-2-chloro-3-methylbutan-1-ol Chemical group CC(C)[C@H](Cl)CO OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 4
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 102100029077 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Human genes 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010046315 IDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 238000001944 continuous distillation Methods 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005549 size reduction Methods 0.000 description 3
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 3
- 238000002216 synchrotron radiation X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- SWFBJYRYCRZMSB-KAYWLYCHSA-N Defluoroatorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 SWFBJYRYCRZMSB-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 2
- 102000000853 LDL receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010001831 LDL receptors Proteins 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N Zirconium dioxide Chemical compound O=[Zr]=O MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 238000005384 cross polarization magic-angle spinning Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-SVBPBHIXSA-N (3s,5s)-7-[2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@H](O)C[C@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-SVBPBHIXSA-N 0.000 description 1
- KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-M (R)-mevalonate Chemical compound OCC[C@](O)(C)CC([O-])=O KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-M 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710158485 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Proteins 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- KJTLQQUUPVSXIM-UHFFFAOYSA-N DL-mevalonic acid Natural products OCCC(O)(C)CC(O)=O KJTLQQUUPVSXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 238000001159 Fisher's combined probability test Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODYFGDACHPDINU-UHFFFAOYSA-N O.O.O.[Ca] Chemical compound O.O.O.[Ca] ODYFGDACHPDINU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000012615 aggregate Substances 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019568 aromas Nutrition 0.000 description 1
- SHZPNDRIDUBNMH-NIJVSVLQSA-L atorvastatin calcium trihydrate Chemical class O.O.O.[Ca+2].C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 SHZPNDRIDUBNMH-NIJVSVLQSA-L 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- JUNWLZAGQLJVLR-UHFFFAOYSA-J calcium diphosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O JUNWLZAGQLJVLR-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 235000019821 dicalcium diphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000393 dicalcium diphosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000009878 intermolecular interaction Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229940002661 lipitor Drugs 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 238000001208 nuclear magnetic resonance pulse sequence Methods 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 238000009790 rate-determining step (RDS) Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/282—Organic compounds, e.g. fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Predmetni izum pruža nove forme atorvastatin hemikalcija označene forme VI, VIII, IX, X, XI i XII i nove postupke za njihovu preparaciju kao i nove postupke za preparaciju atorvastatin formi I, II, IV, V te amorfnog atorvastatina.
Description
Reference srodnih prijava
Ovaj izum poziva se na privremene prijave serijskog broja Serial Numbers 60/250,072, predano 30. 11. 2000.; 60/267,897, predano 9. 2. 2001.; 60/281,872, predano 5. 4. 2001.; 60/312,144, predano 13. 8. 2001. i 60/326,529, predano 1. 10. 2001., koje su sve ovdje uključene putem reference.
Područje izuma
Predmetni izum odnosi se na kristalne polimorfne forme atorvastatin hemi-kalcija, nove postupke za preparaciju kristalnih formi atorvastatin hemi-kalcija i kristalnog atorvastatin hemi-kalcija s raspodjelom male veličine čestica.
Pozadina izuma
Atorvastatin, ([R(R*, R*) ]-2-(4-fluorfenil)-(3,6-dihidroksi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino) karbonil]-1H-pirol-1-heptanska kiselina), prikazan u obliku laktona u formuli (I), i trihidrat njegove kalcijeve soli formule (II) dobro su poznati u struci i opisani, između ostalog, u patentima br U.S. Patents Nos. 4,681,893,5,273,995, te u pridruženom USSN 60/166,153, predano 17. 11. 2000., koji su svi ovdje uključeni putem reference.
[image]
Atorvastatin je jedan spoj iz klase lijekova naziva statini. Statinski lijekovi su trenutačno terapeutski najefikasniji lijekovi na raspolaganju za snižavanje koncentracije čestica lipoproteina niske gustoće (LDL) u krvotoku pacijenata s rizikom kardiovaskularnih oboljenja. Visoka razina LDL u krvotoku povezana je s nastajanjem koronarnih oštećenja koja ometaju protok krvi i mogu puknuti i pokrenuti trombozu. Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics 879 (9th ed. 1996). Snižavanje razine LDL u plazmi pokazalo se da smanjuje rizik kliniţkih događaja kod pacijenata s kardiovaskularnim oboljenjem i pacijenata koji nemaju kardiovaskularno oboljenje ali koji imaju hiperkolestero lemiju. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group, 1994; Lipid Research Clinics Program, 1984a, 1984b.
Mehanizam djelovanja statinskih lijekova obrađen je detaljnije. Oni se upliću u sintezu kolesterola i drugih sterola u jetri tako što kompetitivno inhibiraju enzim 3-hidroksi-3-metil-glutaril-koenzim A reduktazu ("HMG-CoA reduktaza"). HMG-CoA reduktaza katalizira pretvaranje HMG u mevalonat, što je korak koji određuje brzinu u biosintezi kolesterola, te tako inhibicija tog enzima dovodi do smanjenja koncentracije kolesterola u jetri. Lipoproteini vrlo niske gustoće (VLDL) je biološko prijenosno sredstvo za transport kolesterola i triglicerida iz jetre u periferne stanice. VLDL se katabolizira u perifernim stanicama što dovodi do oslobađanja masnih kiselina koje se mogu spremati u adipocitima ili se mogu oksidirati u mišićima. VLDL se pretvara u lipoprotein srednje gustoće (IDL) koji se ili uklanja putem LDL receptora ili se pretvara u LDL. Smanjena proizvodnja kolesterola dovodi do povećanja broja LDL receptora i odgovarajućeg smanjenja proizvodnje LDL čestica putem metabolizma IDL.
Atorvastatin hemikalcij trihidratna sol prodaje pod imenom LIPITOR Warner-Lambert Co. Atorvastatin je prvo iznesen u javnost i patentiran u U.S. Patent No. 4,681,893. Hemi-kalcijeva sol prikazana u formuli (II) iznesena je u U.S. Patent No. 5,273,995. '995 patent podučava da se hemi-kalcijeva sol dobiva kristalizacijom iz slane otopine koja nastaje zamjenom natrijeve soli s CaCl2 i dalje se pročišćava prekristalizacijom iz smjese 5 : 3 etili acetata i heksana.
Predmetni izum pruža nove kristalne forme atorvastatin hemi-kalcija u solvatiziranom i hidratiziranom stanju. Pojavljivanje različitih kristalnih formi (polimorfizam) je svojstvo nekih molekula da i molekulskih kompleksa. Jedna sama molekula, kao atorvastatin u formuli (I) ili kompleksna sol formule (II), mogu dovesti do pojave različitih krutina koje imaju izrazita fizička svojstva kao što je talište, rendgenski difraktogram, otisak prsta infracrvene apsorpcije i NMR spektar. Razlika u fizičkim svojstvima polimorfa nastaje uslijed orijentacije i intermolekulskih interakcija susjednih molekula (kompleksa) u krutini. U saldu s tim, polimorfi su različite krutine koje dijele istu molekulsku formulu ali imaju izražena fizička svojstva s prednostima i/ili nedostacima u usporedbi s drugim formama u porodici polimorfa. Jedno od najvažnijih fizičkih svojstava farmaceutskih polimorfa je njihova topljivost u vodenoj otopini, naročito njihova topljivost u želučanim sokovima pacijenta. Na primjer, kada je apsorpcija kroz gastrointestinalni trakt polagana, često je poželjno da se lijek koji je nestabilan u uvjetima pacijentovog želuca i crijeva otapa polagano tako da se ne nakuplja u razgrađujućoj okolini. S druge strane, kada je efikasnost lijeka u skladu s vršnim vrijednostima koncentracije lijeka u krvotoku, svojstvo koje imaju statinski lijekovi, i pod uvjetom da se lijek brzo apsorbira u GI sistemu, onda brže topljiva forma ima izgleda da pokazuje povećanu efikasnost u odnosu na usporedivu količinu forme koja se sporije otapa.
Kristalne forme I, II, III i IV atorvastatin hemi-kalcija su tema patenata U.S. Patents Nos. 5,959,156 i 6,121,461 pripisanih Warner-Lambert a kristalni atorvastatin hemi-kalcij forma V je iznesen u zajedničkoj PCT prijavi br. (Application No.) PCT/US00/31555. U '156 patentu postoji tvrdnja da forma I ima povoljnije karakteristike filtriranja i sušenja nego poznata amorfna forma atorvastatin hemi-kalcija. Iako forma I popravlja neke nedostatke amorfne tvari u smislu sposobnosti za proizvodnju, ostaje potreba za još daljnje poboljšanje ovih svojstava kao i poboljšanje drugih svojstava kao što je protočnost, nepropusnost para i topljivost. Dalje, otkriće novih kristalnih polimorfnih formi lijeka povećava raspon tvari koje znanstvenik za formulacije ima za projektiranje farmaceutske forme doziranja lijeka sa ciljanim profilom otpuštanja ili drugom željenom karakteristikom.
Kratak opis crteža
Sl. 1 je karakteristični rendgenski difraktogram praškastog uzorka atorvastatin hemikalcij forme VI dobiven primjenom konvencionalnog generatora rendgenskih zraka s bakrenom anodom.
Sl. 2 je karakteristični rendgenski difraktogram praškastog uzorka atorvastatin hemikalcij forme VII dobiven primjenom konvencionalnog generatora rendgenskih zraka s bakrenom anodom.
Sl. 3 je karakteristični rendgenski difraktogram praškastog uzorka atorvastatin hemikalcij forme VIII dobiven primjenom konvencionalnog generatora rendgenskih zraka s bakrenom anodom.
Sl. je karakteristični rendgenski difraktogram praškastog uzorka atorvastatin hemikalcij forme VIII dobiven sinhrotronskim izvorom rendgenskih zraka.
Sl. 5 je karakteristični 13C NMR spektar čvrstog stanja atorvastatin forme VIII.
Sl. 6 je karakteristični rendgenski difraktogram praškastog uzorka atorvastatin hemikalcij forme IX dobiven primjenom konvencionalnog generatora rendgenskih zraka s bakrenom anodom.
Sl. 7 je karakteristični rendgenski difraktogram praškastog uzorka atorvastatin hemikalcij forme IX dobiven sinhrotronskim izvorom rendgenskih zraka.
Sl. 8 je karakteristični 13C NMR spektar čvrstog stanja atorvastatin forme IX.
Sl. 9 je karakteristični rendgenski difraktogram praškastog uzorka atorvastatin hemikalcij forme X dobiven primjenom konvencionalnog generatora rendgenskih zraka s bakrenom anodom.
Sl. 10 je karakteristični rendgenski difraktogram praškastog uzorka atorvastatin hemikalcij forme X dobiven sinhrotronskim izvorom rendgenskih zraka.
Sl. 11 je karakteristični 13C NMR spektar čvrstog stanja atorvastatin forme X.
Sl. 12 je karakteristični rendgenski difraktogram praškastog uzorka atorvastatin hemikalcij forme XI dobiven primjenom konvencionalnog generatora rendgenskih zraka s bakrenom anodom.
i
Sl. 13 je preklapanje tipičnih rendgenskih difraktograma praškastog uzorka atorvastatin hemikalcij forme XII dobivenih primjenom konvencionalnog generatora rendgenskih zraka s bakrenom anodom.
Sažetak izuma
Predmetni izum pruža nove atorvastatin hemi-kalcij solvate i hidrate.
Predmetni izum pruža novu kristalnu formu atorvastatin hemikalcija označenu forma VI i nove postupke za njenu
preparaciju.
U drugom aspektu, predmetni izum pruža novu kristalnu formu atorvastatin hemikalcija označenu forma VIII i nove
postupke za njenu preparaciju.
U drugom aspektu, predmetni izum pruža novu kristalnu formu atorvastatin hemikalcija označenu forma IX i nove
postupke za njenu preparaciju.
U drugom aspektu, predmetni izum pruža novu kristalnu formu atorvastatin hemikalcija označenu forma X i nove
postupke za njenu preparaciju.
U drugom aspektu, predmetni izum pruža novu kristalnu formu atorvastatin hemikalcija označenu forma XI i nove
postupke za njenu preparaciju.
U drugom aspektu, predmetni izum pruža novu kristalnu formu atorvastatin hemikalcija označenu forma XII i nove
postupke za njenu preparaciju.
U drugom aspektu, predmetni izum pruža nove postupke za preparaciju atorvastatin hemikalcij forme I.
U drugom aspektu, predmetni izum pruža nove postupke za preparaciju atorvastatin hemikalcij forme 11 .
U drugom aspektu, predmetni izum pruža nove postupke za preparaciju atorvastatin hemikalcij forme IV.
U drugom aspektu, predmetni izum pruža nove postupke za preparaciju atorvastatin hemikalcij forme V.
U drugom aspektu, predmetni izum pruža nove postupke za preparaciju amorfnog atorvastatin hemi- kalcija.
U drugom aspektu, izum pruža kompozicije i forme doziranja koje obuhvaćaju atorvastatin hemi-kalcij forme VI, VII, VIII, IX, X, XI i njihove smjese.
Detaljan opis preferiranih izvedbi
Neke kristalne forme atorvastatin hemi-kalcija predmetnog izuma postoje u solvatiziranom stanju i hidratiziranom stanju. Hidrati su analizirani pomoću Karl-Fisher i termogravimetrijske analize.
Rendgenska difrakcijska analiza praškastog uzorka ("PXRD") uz primjenu konvencionalnog CuKα, zračenja provedena je postupcima poznatim u struci primjenom SCINTAG rendgenskog difraktometra za prah, model X'TRA, opremljenog detektorom čvrstog stanja. Upotrijebljeno je bakreno zračenje valne duljine λ = 1.5418 Ĺ. Raspon mjerenja: 2-40 stupnjeva 20. Uzorak je postavljen primjenom okruglog standardnog aluminijskog postolja za uzorke s okruglom kvarcnom pločom nulte pozadine na dnu. Praškasti uzorci su nježno usitnjeni i napunjeni u okruglu šupljinu postolja za uzorke pritiskivanjem pomoću staklene ploče.
PXRD analiza primjenom sinhrotronskog izvora rendgenskog zračenja provedena je kod National Synchrotron Light Source u Brookhaven National Laboratory (difraktometarska stanica X3B1). Uzorci su rahlo napunjeni u staklene kapilare tankih stijenki. Rendgensko zračenje je bilo otprilike 1.15 Ĺ. S obzirom da valna duljina upadnog, zračenja odgovara valnoj duljini najčešće upotrebljavanoj u konvencionalnoj PXRD analizi, položaji rendgenskih maksimuma u difraktogramima dobiveni iz sinhrotronskog izvora su izraženi u mjerilu d razmaka koji se ne mijenjaju s promjenom valne duljine upotrijebljenog rendgenskog zračenja za dobivanje difraktograma. Širina snimanja je bila od 1 do 20 stupnjeva 2 θ. Rezolucija spektra je u rasponu od 0.01 do 0.03 stupnjeva pune širine na pola visine maksimuma.
Položaji dobro razlučenih maksimuma su točni do unutar 0.003 do 0.01 stupnjeva.
CP/MAS 13C NMR mjerenja su učinjena na 125.76 MHz i provedena su na Bruker DMX-500 digitalnom FT NMR spektrometru opremljenom s BL-4 CP/MAS glavom za uzorke i High Resolution/High Performance H predpojačalom za krutine: brzina okretanja 5.0 kHz, sekvenca pulseva SELTICS, podnožje za uzorke: Zirconia rotor 4mm dijametar.
Atorvastatin hemi-kalcij forma VI je karakterizirana rendgenskim difraktogramom praškastog uzorka (sl. 1) s maksimumima na 3.5, 5.1, 7.7, 8.2, 8.7, 10.0, 12.5, 13.8, 16.2, 17.2, 17.9, 18.3, 19.5, 20.4, 20.9, 21.7, 22.4, 23.2, 24.3, 25.5 ± 0.2 stupnjeva dva theta. Najviše karakterističan maksimum je opažen na 19.5 ± 0.2 stupnjeva dva theta. PXRD difraktogram forme VI načinjen je pomoću Phylips difraktometra sliţnog gore opisanoj SCINTAG instrumentaciji.
Atorvastatin hemi-kalcij forma VI može se dobiti otapanjem bilo koje druge forme atorvastatin hemi-kalcija, preferirano forme I, u acetonu i onda taloženjem forme VI dodavanjem protuotapala, preferirano vode.
Atorvastatin hemi-kalcij forma VII je karakterizirana rendgenskim difraktogramom praškastog uzorka (sl. 2) koji ima dva široka maksimuma, jedan u rasponu 18.5 - 21.8 i drugi u rasponu 21.8 - 25.0 stupnjeva 26 te druge dodatne široke maksimume na 4.7, 7.8, 9.3, 12.0, 17.1, 18.2 ± 0.2 stupnjeva 2θ. Uzorci forme VII mogu sadržavati do 12% vode.
Forma VII se lagano razlikuje od poznatih formi atorvastatin hemi- kalcija prema širokim maksimumima na 7.8 i 9.3 ± 0.2 stupnjeva 2θ. Na primjer, forma I ima maksimume na 9.2, 9.5, 10.3, 10.6, 11.0 i 12.2 stupnjeva 2θ prema informaciji pruženoj u U.S. Patent No. 5,969,156. U ovom području, forma II ima dva oštra maksimuma na 8.5 i 9.0 stupnjeva 2θ a forma IV ima jedan jaki maksimum na 8.0 stupnjeva 2θ. Drugi široki maksimumi u rasponu 15 - 25 stupnjeva 2θ razlikuju formu VII od svih drugih formi. Forme I, III i IV sve imaju oštre maksimume u pvpm području.
Atorvastatin hemi-kalcij forma VII može se preparirati obradom atorvastatin kalcij forme I ili V etanolom, preferirano apsolutnim etanolom, pri sobnoj temperaturi do temperature refluksa kroz period od oko 1 h do oko 24 h, preferirano 2.5 - 16 h. Ako se postupak provodi uz refluks EtOH, pretvaranje je potpuno za oko 2.5 h. Ako se postupak provodi pri sobnoj temperaturi potreban je dulji period.
Atorvastatin hemi-kalcij forma VIII je karakterizirana rendgenskim difraktogramom praškastog uzorka (sl. 3) dobivenog primjenom konvencionalnog CuKα zračenja s maksimumima na 4.8, 5.2, 5.9, 7.0, 8.0, 9.3, 9.6, 10.4, 11.9, 16.3, 17.1 (široki), 17.9, 18.6, 19.2, 20.0, 20.8, 21.1, 21.6, 22.4, 22.8, 23.9, 24.7, 25.6, 26.5, 29.0 ± 0.2 stupnjeva dva theta. Najviše karakteristični maksimumi su na 6.9, 9.3, 9.6, 16.3, 17.1, 19.2, 20.0, 21.6, 22.4, 23,9, 24.7, 25.6 i 26.5 ± 0.2 stupnjeva 29. Nađeno je da uzorci atorvastatin hemi-kalcij forme VIII sadrže do 7% vode Karl Fisher metodom. Forma VIII se lagano razlikuje od formi I - IV po svojim karakterističnim oštrim maksimumima na 9.3 i 9.6 stupnjeva 2θ. Prema informaciji danoj u U.S. Patent No. 5,969,156, forma I ima jedan srednji maksimum na 6.9 i oštre maksimume na 9.2, 9.5, 10.3, 10.6, 11.0 i 12.2 ± 0.2 stupnjeva 2θ. Forma IV je navedena da ima dva maksimuma na 8.0 i 9.7 stupnjeva 2θ. Forma II je navedena da u ovom području ima dva oštra maksimuma na 8.5 i 9.0 stupnjeva 2θ. Forma III u ovom području ima jedan jaki oštar maksimum na 8.7 stupnjeva 2θ prema informaciji danoj u U.S. Patent No. 6,121,461. Takva svojstva nisu opažena u PXRD difraktogramu forme VIII. Dalje, u difraktogramu forme VIII postoji jedan oštar maksimum srednje jakosti na 7.0 koji se dobro razlikuje od drugih maksimuma u području. Usporedba PXRD difraktograma forme VIII s difraktogramima formi I - IV otkriva da je ovo svojstvo difraktograma forme VIII izražajno.
Drugi maksimumi u difraktogramu forme VIII koji su jedinstveni za ovu formu su dva jaka i oštra maksimuma na 19.2 i 20.0 stupnjeva 2θ. U ovom području forma I ima oštar maksimum na 21.6, 22.7, 23.3 i 23.7 stupnjeva 2θ prema informaciji danoj u '156 patentu. Forma IV je navedena da ima maksimume na 18.4 i 19.6 stupnjeva 2θ, dok forma II ima dva glavna maksimuma na 17.0 i 20.5 a forma III ima maksimume na 17.7, 18.2, 18.9, 20.0 i 20.3 ± 0.2 stupnjeva 2θ.
Sinhrotronska rendgenska difrakcijska analiza praškastog uzorka provedena je za formu VIII da se odredi njen kristalni sistem i dimenzije jedinične ćelije. Forma VIII ima monoklinsku jediničnu ćeliju s dimenzijama rešetke: a = 18. 55 - 18.7 Å, b = 5.52 - 5.53 Å, c = 31.0 - 31.2 Å i kut β između osi a i c od 97.5 - 99.5°. Parametri jedinične ćelije određeni su pomoću Le Bail metode.
Difraktogram na sl. 4 dobiven pomoću sinhrotronskog izvora rendgenskog zračenja ima mnogo oštrih dobro razlučenih maksimuma, d-vrijednosti nekih od jače uoţljivih maksimuma su navedene u tablici 1, zajedno s položajima u jedinicama dva theta koje bi maksimumi imali pri korištenju CuKα zračenja valne duljine 1.5418 Å.
Tablica 1
d (A) 2θa
30.81 2.87
18.46 4.79
16.96 5.21
15.39 5.74
14.90 5.93
12.78 6.92
11.05 8.00
9.58 9.23
9.22 9.59
7.42 11.93
6. 15 14.40
5.43 16.32
4.62 19.21
4.44 20.00
3.98 22.34
Računate iz d za CuKα zračenje
Zbog prirodnih varijacija među neovisnim uzorcima i mjerenjima, položaji maksimuma mogu odstupati od objavljenih položaja i do 0.5% od d-vrijednosti. Mogu nastati veći pomaci ako u tvari dolazi do smanjenja veličine kao što je mikronizacija.
Atorvastatin hemi-kalcij forma VIII proizveo je 13C NMR spektar čvrstog stanja prikazan je na sl. 5. Forma VIII je karakterizirana slijedećim kemijskim pomacima u 13C NMR nuklearnoj magnetskoj rezonanciji čvrstog stanja izraženima u ppm: 17.8, 20.0, 24.8, 25.2, 26.1, 40.3, 40.8, 41.5, 43.4, 44.1, 46.1, 70.8, 73.3, 114.1, 116.0, 119.5, 120.1, 121.8, 122.8, 126.6, 128.8, 129.2, 134.2, 135.1, 137.0, 138.3, 139.8, 159.8, 166,4, 178.8, 186.5. Forma VIII je karakterizirana 13C NMR nuklearnom magnetskom rezonancijom čvrstog stanja sa slijedećim razlikama u kemijskim pomacima između ppm najniže rezonancije i drugih rezonancija: 2.2, 7.0, 7.4, 8.3, 22.5, 23.0, 23.7, 25.6, 26.3, 28.3, 53.0, 55.5, 96.3, 98.2, 101.7, 102.3, 104.0, 105.0, 108.8, 111.0, 111.4, 116.4, 117.3, 119.2, 120.5, 122.0, 142.0, 148.6, 161.0 i 168.7. Kemijski pomaci objavljeni za formu VIII uzeti su kao srednja vrijednost iz spektara snimljenih za četiri uzorka forme VIII.
Karakteristični dijelovi snimka nalaze se na 24 - 26 ppm (alifatsko područje), 119 - 140 ppm (aromatsko područje) i na drugim područjima. Vrijednosti pomaka su točne do unutar ± 0.1 ppm, osim za karbonilni maksimum na 178.8 ppm koji ima fluktuaciju 0.4 ppm.
Atorvastatin hemi-kalcij forma VIII može postojati kao etanolski solvat koji sadrži do oko 3 % etanola težinski.
Sljedeći postupci su nađeni da su prikladni za dobivanje forme VIII. Ova forma se može, međutim, također dobiti empirijskim razvojem i rutinskom modifikacijom ovih postupaka.
Atorvastatin hemi-kalcij forma VIII može se dobiti razmuljivanjem atorvastatin hemi-kalcija u smjesi etanola i vode pri povišenoj temperaturi, preferirano oko 78 - 80 °C. Postupak razmuljivanja može se ugraditi u zadnji korak postupka za preparaciju atorvastatin hemi-kalcija koji je tipično dobivanje hemi-kalcij soli iz atorvastatin slobodne kiseline ili laktona obrađivanjem s izvorom kalcijevih iona. U takvoj kombiniranoj proceduri sol se dobiva u sistemu otapala koji obuhvaća etanol i vodu. Pogodno, nakon taloženja atorvastatin hemi-kalcij soli dodatnom količinom vode, sol se može razmuljiti u reakcijskoj smjesi kroz period od nekoliko sati, preferirano od oko 6 do oko 16 sati, da se dobije atorvastatin hemikalcij forma VIII.
Forma VIII se također može dobiti polazeći od forme V obrađivanjem forme V smjesom EtOH : H2O, preferirano u omjeru od oko 5 : 1 pri povišenoj temperaturi ispod refluksa, preferirano 78 - 80°C. Naročito preferirana EtOH : H2O smjesa sadrži oko 4 % volumno vode u etanolu. Za vrijeme zagrijavanja, atorvastatin forma V postepeno se otapa i u točki 78 - 80 °C opaža se zamućenje, uz ili bez dodavanja centara za taloženje. Na ovoj točki suspenzija se odmah hladi do sobne temperature.
Forma VIII može se dobiti obrađivanjem atorvastatin hemi-kalcija u EtOH, preferirano apsolutnom EtOH, pri povišenoj temperaturi, preferirano EtOH koji vrije. U ovim uvjetima, atorvastatin se otapa i taloži. MeOH može se dodati uz refluks. Dodani MeOH može imati nepovoljan efekt na iskorištenje, ali može poboljšati kemijsku čistoću produkta. Polazna tvar za preparaciju forme VIII ovim putem mogu biti kristalne forme atorvastatin hemi-kalcija, preferirano forme I i V i njihove smjese ili amorfni atorvastatin hemi-kalcij.
Količina EtOH ili njegove smjese s vodom je preferirano u rasponu od oko 10 do oko 100 ml-1g , više preferirano oko 20 do oko 80 ml-1g.
Mi smo otkrili da atorvastatin hemi-kalcij koji sadrži više od,0.1% de-fluor atorvastatin hemi-kalcija i/ili više od 1% trans atorvastatin hemi-kalcija može se pročistiti suspendiranjem u otopini od oko 96% etanola i oko 4% vode pri povišenoj temperaturi, preferirano pri temperaturi refluksa. Tipično, atorvastatin hemi-kalcij se izolira s manje od 0.07% zagađenja de-fluor atorvastatin hemi-kalcijem i manje od 0.6% zagađenja trans atorvastatin hemi-kalcijem.
Forma VIII također se može prirediti suspendiranjem atorvastatin hemi-kalcija u određenim 1-butanol/voda i etanol/voda smjesama kroz period vremena dovoljan da uzrokuje pretvaranje atorvastatin hemi-kalcija u formu VIII. Smjese 1-butanol/voda trebaju sadržavati oko 20% 1-butanola volumno pri povišenoj temperaturi, preferirano pri temperaturi refluksa.
Atorvastatin hemi-kalcij forma IX je karakterizirana rendgenskim difraktogramom praškastog uzorka (sl. 5) s maksimumima na 4.7, 5.2, 5.7, 7.0, 7.9, 9.4, 10.2, 12.0, 17.0, 17.4, 18.2, 19.1, 19.9, 21.4, 22.5, 23.5, 24.8 (široki), 26.1, 28.7, 30.0 ± 0.2 stupnjeva dva theta. Najviše karakteristični maksimumi forme IX su na 6.9, 17.0, 17.4, 18.2, 18.6, 19.1, 19.9, 21.4, 22.5 i 23.5 ± 0.2 stupnjeva dva theta. Forma IX može sadržavati do 7% vode. Forma IX također može postojati kao butanolski solvat koji sadrži do oko 5% butanola.
Forma IX se lagano razlikuje po svojim karakterističnim oštrim maksimumima na 18.6, 19.1, 19.9, 21.4, 22.5, 23.5 stupnjeva 29. Za usporedbu, forma I ima oštre maksimume na 21.6, 22.7, 23.3 i 23.7 stupnjeva 26, dok forma IV u ovom području ima oštre maksimume na 18.4 i 19.6 stupnjeva 2θ a forma II ima dva glavna maksimuma na 17.0 i 20.5 stupnjeva 2θ prema informaciji u '156 patentu. Forma III u ovom području ima maksimume na 17.7, 18.3, 18.9, 20.0 i 20.3 stupnjeva 2θ. Također, u PXRD difraktogramu forme IX, kao i u difraktogramu forme VIII, ima oštar, dobro izražen maksimum srednje jakosti na 7.0 stupnjeva 2θ.
Kristalni sistem i dimenzije jedinične ćelije forme IX određeni su pomoću sinhrotronske rendgenske difrakcijske analiza praškastog uzorka. Forma IX ima monoklinsku kristalnu rešetku s dimenzijama rešetke: a = 18.75 - 18.85 Å, b = 5.525 - 5.54 Å, c = 30.9 - 31.15 Å i kut β između osi a i c od 96.5 - 97.5°.
d-vrijednosti nekih od jače uočljivih maksimuma sinhrotronskog difraktograma praškastog uzorka sa sl. 7 su navedene u tablici 2, zajedno s položajima u jedinicama dva theta koje bi maksimumi imali pri korištenju CuKα zračenja valne duljine 1.5418 Å.
Tablica 2
d (A) 2a θ
30.86 2.86
18.67 4.73
16.91 5.23
15.17 5.83
12.66 6.98
11.20 7.89
9.50 9.31
9.28 9.53
8.63 10.25
7.69 11.51
7.38 11. 99
6.51 13.60
5.45 16.25
5.26 16.86
5.20 17.05
5.12 17.32
4.87 18.22
4.76 18.64
4.63 19.17
4.47 19.86
4.14 21.46
4.08 21.78
3.78 23.54
3.73 23.86
3.62 24.59
3.58 24.87
Računate iz d za CuKα zračenje
Zbog prirodnih varijacija među neovisnim uzorcima i mjerenjima, položaji maksimuma mogu odstupati od objavljenih položaja i do 0.5% od d-vrijednosti. Mogu nastati veći pomaci ako u tvari dolazi do smanjenja veličine kao što je mikronizacija.
Atorvastatin hemi-kalcij forma IX proizveo je 13C NMR spektar čvrstog stanja prikazan je na sl. 8. Forma IX je karakterizirana slijedećim kemijskim pomacima u 13C NMR nuklearnoj magnetskoj rezonanciji čvrstog stanja izraženima u ppm: 18.0, 20.4, 24.9, 26.1, 40.4, 46.4, 71 . 0, 73.4, 114.3, 116.0, 119.5, 120.2, 121.7, 122.8, 126.7, 128.6, 129.4, 134.3, 135.1, 136.8, 138.3, 139.4, 159.9, 166.3, 178.4, 186.6. Forma IX je karakterizirana 13C NMR nuklearnom magnetskom rezonancijom čvrstog stanja sa slijedećim razlikama u kemijskim pomacima između ppm najniže rezonancije i drugih rezonancija: 2.4, 6.9, 8.1, 22.4, 28.4, 53.0, 55.4, 96.3, 98.0, 101.5, 102.2, i 103.7, 104.8, 108.7, 110.6, 111.4, 116.3, 117.1, 118.8, 120.3, 121.4, 141.9, 148.3, 160.4, 168.6. Karakteristični dijelovi snimka nalaze se na 24 -26 ppm (alifatsko područje), 119 - 140 ppm (aromatsko područje) i na drugim područjima. Kemijski pomaci forme IX su srednja vrijednost iz spektara snimljenih za dva uzorka forme IX.
Vrijednosti pomaka su točne do unutar ± 0.1 ppm.
Forma IX može se prirediti slijedećim postupcima iako ova forma se može dobiti empirijskim razvojem i rutinskom modifikacijom ovih postupaka.
Atorvastatin hemi-kalcij forma IX može se prirediti razmuljivanjem atorvastatin hemi-kalcija u butanolu i izoliranjem forme IX, na primjer, filtriranjem ili dekantiranjem butanola, preferirano filtriranjem. Preferirana temperatura za razmuljivanje je u rasponu od 78 °C do temperature refluksa otapala. Izoliranje atorvastatin hemikalcij soli iz muljevite smjese može se pojačati dodavanjem proutotapala u muljevitu smjesu prije izoliranja forme IX. Preferirana protuotapala
uključuju izopropanol i n-heksan.
Polazne tvari za preparaciju forme IX ovim putem može biti kristalni ili amorfni atorvastatin hemi-kalcij, preferirano forme I i V i njihove smjese.
Forma IX može se prirediti suspendiranjem forme VIII u etanolu, preferirano apsolutnom etanolu, pri sobnoj temperaturi za period vremena dovoljan za pretvaranje forme VIII u formu IX, što može biti u rasponu od nekoliko sati do 24 sata i tipično treba oko 16 sati. Nakon toga se forma IX izolira iz suspenzije. Forma IX također može se prirediti držanjem forme VIII u vlažnoj atmosferi.
Forma IX također može se prirediti suspendiranjem atorvastatin hemi-kalcij forme V u smjesi 1-butanola i ili etanola ili vode pri temperature refluksa kroz period vremena dovoljan za pretvaranje forme V u formu IX i izoliranjem forme IX iz suspenzije. Preferirano smjese sadrže oko 50 volumnih postotaka svake komponente.
Atorvastatin hemi-kalcij forma X je karakterizirana rendgenskim difraktogramom praškastog uzorka (sl. 7) s maksimumima na 4.8, 5.3, 5.9, 9.6, 10.3, 11.5, 12.0, dvostruki maksimum na 16.1 i 16.3, 16.9, 17.4, 18.2, 19.2, 19.4, 20.0, 20.8, 21.6, 22.0, 22.8, 23.6, 24.6, 25.0, 25.5, 26.2, 26.8, 27.4, 28.0, 30.3 ± 0.2 stupnjeva 26. Najviše karakteristični maksimumi su dva maksimuma na 20.0 i 20.8 ± 0.2 stupnjeva 2θ i drugi maksimumi na 19.1, 19.4, 22.8, 23.6, 25.0, 28.0, 30.3 ± 0.2 stupnjeva 2θ. Forma X sadrži do 2% etanola i može sadržavati do 4% vode.
Forma X se razlikuje po karakterističnim maksimumima od forme IV na 7.0, 19.9, 20.7, 24.1, 25. 0,28.0 i 30.3 ± 0.2 stupnjeva 2θ. Ova svojstva se jasno razlikuju od onih koja se javljaju u odgovarajućim područjima PXRD difraktograma forme I - IV koji su prije opisani.
Kristalni sistem i dimenzije jedinične stanice forme X određeni su pomoću sinhrotronske rendgenske difrakcijske analiza praškastog uzorka. Forma X ima monoklinsku kristalnu rešetku s dimenzijama rešetke: a = 18. 55 - 18.65 Å, b = 5.52 - 5.53 Å, c = 30.7 - 30.85 Å i kut β između osi a i c od - 9 5.7 - 96.7.
d-vrijednosti nekih od jače uočljivih maksimuma sinhrotronskog difraktograma praškastog uzorka sa sl. 10 su navedene u tablici 3, zajedno s položajima u jedinicama dva theta koje bi maksimumi imali pri korištenju CuKα zračenja.
Tablica 3
d(A) 2aθ
30.63 2.88
18.49 4.78
16.66 5.30
15.12 5.85
12.49 7.08
11.19 7.90
10.20 8.67
9.38 9.43
9.24 9.57
9.13 9.69
8.58 10.31
7.64 11.58
7.36 12.02
7.26 12.19
6.81 13.00
6.50 13.62
6.16 14.38
5.91 14.99
5.24 16.92
5.19 17.08
5.06 17.53
4.86 18.25
4.74 18.72
4.65 19.09
4.61 19.25
4.56 19.47
4.12 21,57
4.10 21.95
3.93 22.62
3.90 22.80
3.77 23.60
Računato iz d za CuKα zračenje
Zbog prirodnih varijacija među neovisnim uzorcima i mjerenjima, položaji maksimuma mogu odstupati od objavljenih položaja i do 0.5% od d-vrijednosti. Mogu nastati veći pomaci ako u tvari dolazi do smanjenja veličine kao što je mikronizacija.
Atorvastatin hemi-kalcij forma X proizveo je 13C NMR spektar čvrstog stanja prikazan je na sl. 11. Forma X je karakterizirana slijedećim kemijskim pomacima u 13C NMR nuklearnoj magnetskoj rezonanciji čvrstog stanja izraženima u ppm: 17.7, 18.7, 19.6, 20.6, 24.9, 43.4, 63.1, 66.2, 67.5, 71.1, 115.9, 119.5, 122.4, 126.7, 128.9, 134.5, 138.0, 159.4, 166.2, 179.3, 181.1, 184.3, 186.1. Forma X je karakterizirana 13C NMR nuklearnom magnetskom rezonancijom čvrstog stanja sa slijedećim razlikama u kemijskim pomacima između ppm najniže rezonancije i drugih rezonancija: 1.0, 1.9, 2.9, 7.2, 25.7, 45.4, 48.5, 49.8, 53.4, 98.2, 101.8, 104.7,109.0, 111.2, 116.8, 120.3, 141.7, 148.5, 161.6, 163.4, 166.6, 168.4. Karakteristični dijelovi snimka nalaze se na 24 - 26 ppm (alifatsko područje), 119 - 140 ppm (aromatsko područje) i na drugim područjima. Kemijski pomaci forme X su srednja vrijednost iz spektara snimljenih za tri uzorka forme X. Objavljene vrijednosti pomaka su točne do unutar ± 0.1 ppm, osim za karbonilni maksimum na 179.3 ppm koji je točan unutar 0.4 ppm.
Atorvastatin hemi-kalcij forma X može se prirediti obrađivanjem kristalnog atorvastatin hemi-kalcija, preferirano forme V ili forme I ili njihove smjese, ili amorfnog atorvastatin hemi-kalcija sa smjesom etanola i vode, preferirano u omjeru od oko 5 : 1, pri povišenoj temperaturi, preferirano pri temperatura refluksa, kroz period od oko pola sata do nekoliko sati, preferirano oko 1 h. Polazna tvar može se dodati u EtOH : voda smjesu pri sobnoj temperaturi, nakon čega slijedi postepeno zagrijavanje suspenzije do refluksa. Alternativno, polazne forme atorvastatin hemi-kalcija mogu se dodati u smjesu otapala pri refluksu. U svakom slučaju, atorvastatin hemikalcij trebao bi biti opažen da se otapa u smjesi i onda taloži kao forma X. Omjer atorvastatin hemi-kalcija prema smjesi EtOH : voda preferirano je u rasponu od oko 1 : 16 do oko 1 : 25 (g : ml), više preferirano od oko 1 : 16 do oko 1 : 21 (g : ml) i najviše preferirano oko 1 : 16 (g : ml). Forma X može se sakupiti filtriranjem ubrzo nakon hlađenja do sobne temperature ili se suspenzija može miješati dodatni period od oko 1 do oko 20 sati, više preferirano od oko 3 do oko 16 sati, prije sakupljanja forme X.
Atorvastatin hemi-kalcij forma XI je karakterizirana rendgenskim difraktogramom praškastog uzorka (sl. 9) s maksimumima na 3.2, 3.7, 5.1, 6.3, 7.8, 8.6, 9.8, 11.2, 11.8, 12.4, 15.4, 18.7, 19.9 ,20.5, 24.0 ± 0.2 stupnjeva dva theta.
Forma XI može se dobiti suspendiranjem atorvastatin hemi-kalcij forme V u metil etil ketonu ("MEK") pri sobnoj temperaturi kroz period vremena dovoljan da uzrokuje pretvorbu forme V u formu XI.
Forma XI također se može dobiti priređivanjem gela koji sadrži atorvastatin hemikalcij u izopropil alkoholu i onda sušenjem gela. Gel se najbolje priređuje zasićivanjem izopropil alkohola atorvastatin hemi-kalcijem pri temperaturi refluksa i onda hlađenjem do sobne temperature. Snažno miješanje pri sobnoj temperaturi, u trajanju 20 h i više, može biti potrebno da nastane gel. U stanju gela, otopina je zamjetno otpornija na miješanje i ne toči se glatko. Gel ostaje protočan u smislu da se može miješati ako se primijeni dovoljna sila i ne trga se pod takvom silom.
Atorvastatin hemi-kalcij forma XII je karakterizirana rendgenskim difraktogramom praškastog uzorka s maksimumima na 2.7, 8.0, 8.4, 11.8, 18.2, 19.0, 19.8, 20.7 ± 0.2 stupnjeva dva theta, i nakupinom intenziteta koja ukazuje na prisutnost amorfne tvari. Tipični rendgenski difraktogrami praškastog uzorka atorvastatin hemi-kalcij forme XII prikazani su na sl.10.
Forma XII može se prirediti direktno iz slijedećeg spoja
[image]
čiji sistematski kemijski naziv je [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorfenil)-β,δ-dioksan-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilaminokarbonil]-1H-pirol-1-terc-butilheptanski ester i koji će se dalje nazivati kao pirol acetonid ester ili PAE. Forma XII se preparira prvo izlaganjem PAE uvjetima koji cijepaju acetonidnu i terc-butil estersku skupinu. Preferirani uvjeti uključuju vodenu otopinu kloridne kiseline, više preferirano oko 1.5% vodenu otopinu kloridne kiseline. Otopina atorvastatina, bilo u obliku slobodne kiseline ili laktona, ili njihova smjesa, se onda obrađuje kalcijevim hidroksidom, preferirano u malom suvišku, više preferirano oko 1.5 ekvivalenata u odnosu na PAE. Nakon reakcije atorvastatina s otopljenim kalcijem izvedenim iz dodane hidroksidne soli, suvišak kalcijevog hidroksida može se odvojiti filtriranjem. Jedno važno svojstvo ovoga postupka je postupanje s filtratom nakon ovoga. Voda se polagano dodaje u reakcijsku smjesu pri blago povišenoj temperaturi, preferirano oko 65 °C, dok se atorvastatin hemi-kalcij ne počne taložiti. U toj točki se temperatura povisi dok se ponovno ne postigne bistra otopina. Smjesa se onda pusti da se ohladi što dovodi do taloženja atorvastatin hemi-kalcija. Izolirani talog je atorvastatin hemi-kalcij forma XII.
Predmetni izum također pruža nove postupke za preparaciju poznatih formi atorvastatin hemi-kalcija.
Forma I može se dobiti obrađivanjem bilo koje forme atorvastatin hemi-kalcija vodom pri sobnoj temperaturi do 100 °C kroz period između nekoliko do oko 25 sati, preferirano oko 16 sati. Preferirane polazne tvari su forme V, VII, VIII, IX i X atorvastatin hemi-kalcija.
Forma I također može se prirediti obrađivanjem suspenzije atorvastatin hemikalcija u etanolu, preferirano apsolutnom etanolu ili u vodi, ultrazvukom pri između sobne temperature i temperature refluksa otapala kroz period od nekoliko minuta. Preferirano između 1 i 3 minute. Atorvastatin hemi-kalcij forma VII je preferirana polazna tvar, iako se druge forme mogu također upotrijebiti.
Forma II može se prirediti direktno iz [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenil)-β,δ-dioksan-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)karbonil]-1H-pirol-1-terc-butilheptanskog estera (PAE) u skladu s primjerom 31.
Atorvastatin hemi-kalcij forma IV može se prirediti suspendiranjem forme I ili forme V u 1-butanolu kroz period vremena dovoljan da se potpuno dovrši pretvorba forme I ili forme V u formu IV i onda izoliranjem forme IV iz smjese.
Konverzija može zahtijevati produženi period ovisno o temperaturi i drugim uvjetima. Konverzija tipično traje oko 24 - 72 sata pri sobnoj temperaturi.
Forma IV također može se dobiti suspendiranjem forme V u EtOH/H2O na 50°C kroz period vremena dovoljan da uzrokuje pretvorbu forme V u formu IV i onda sakupljanjem forme IV iz suspenzije. Preferirane smjese EtOH/H2O sadrže oko 15% H2O.
Forma IV također može se dobiti suspendiranjem atorvastatin hemi-kalcija forme V u metanolu kroz period vremena dovoljan da uzrokuje pretvaranje forme V u formu IV. Brzina pretvorbe osjetljiva je na temperaturu i može trajati od oko 1 do oko 25 sati u tipičnim laboratorijskim uvjetima. Pretvorba traje oko 16 sati pri sobnoj temperaturi. Pretvorba se može provoditi pri povišenoj temperaturi do temperature refluksa otapala.
Forma V može se prirediti iz PAE u skladu s postupkom opisanim u odnosu na preparaciju atorvastatin hemi-kalcij forme XII. Forma V može se dobiti sušenjem forme XII na oko 65°C oko 24 sata. Atorvastatin hemi-kalcij forma V dobivena na ovaj način je visoke čistoće. Međutim, može se dalje pročistiti suspendiranjem u smjesi od oko 10% vode i oko 90% etanola i re.
Amorfni atorvastatin hemi-kalcij može se prirediti obrađivanjem bilo koje druge forme atorvastatin hemi-kalcija acetonom pri sobnoj temperature do temperature refluksa kroz između nekoliko sati i 25 sati, preferirano oko 16 sati. Preferirana polazna tvar je forma V.
Amorfni atorvastatin hemi-kalcij također može se prirediti obrađivanjem bilo koje druge forme atorvastatin hemi-kalcija u acetonitrilu ultrazvukom pri bilo kojoj temperaturi između sobne temperature i temperature refluksa acetonitrila. Obrađivanje ultrazvukom nekoliko minuta, preferirano od 1 do 3 minute, je dovoljno da prevede polaznu tvar u amorfni atorvastatin hemi-kalcij. Preferirane polazne forme atorvastatin hemikalcija su forme VII i I.
Amorfni atorvastatin hemi-kalcij također može se prirediti mljevenjem bilo koje kristalne forme atorvastatin hemi-kalcija.
Dalji aspekt predmetnog izuma je farmaceutska kompozicija i forma doziranja koja sadrži nove forme atorvastatin hemi-kalcija.
Kompozicije izuma uključuju praškove, granulate, agregate i druge čvrste kompozicije koje obuhvaćaju nove forme VI, VII, VIII, IX, X, XI i XII atorvastatin hemi-kalcija. Dodatno, čvrste kompozicije formi VI, VII, VIII, IX, X, XI i XIX koje su osmišljene predmetnim izumom mogu dalje uključivati sredstva za razrjeđivanje, kao što su materijali izvedeni iz celuloze kao celuloza u prahu, mikrokristalinična celuloza, mikrofina celuloza, metil celuloza, etil celuloza, hidroksietil celuloza, hidroksipropil celuloza, hidroksipropilmetil celuloza, soli karboksimetil celuloza i druge supstituirane i nesupstituirane celuloze; škrob; predželatinizirani škrob; anorganska sredstva za razrjeđivanje kao kalcijev karbonat i kalcijev difosfat te druga sredstva za razrjeđivanje poznata u farmaceutskoj industriji. Još druga prikladna sredstva za razrjeđivanje uključuju voskove, šećere i šećerne alkohole kao manitol i sorbitol, akrilatne polimere i kopolimere, kao i pektin, dekstrin te želatinu.
Dalji ekscipijenti koji su unutar promišljanja predmetnog izuma uključuju veziva, kao što je akacia guma, predželatinizirani škrob, natrijev alginat, glukozu i druga veziva koja se koriste u vlažnoj i suhoj granulaciji te postupcima tabletiranja direktnim prešanjem. Ekscipijenti koji također mogu biti prisutni u čvrstoj kompoziciji forme VI, VII, VIII, IX, X, XI i XII atorvastatin hemi-kalcija dalje uključuju sredstva za razgradnju kao natrijev škrobni glikolat, krospovidon, nisko supstituiranu hidroksipropil celuloza i druga. Dodatno, ekscipijenti mogu uključivati maziva za tabletiranje kao magnezijev i kalcijev stearat te natrijev stearil fumarat; arome; zaslađivače; konzervanse; farmaceutski prihvatljive boje i sredstva za klizanje kao što je silicijev dioksid.
Doze uključuju doze prikladne za oralno, bukalno (pod jezik), rektalno, parenteralno (uključujući subkutano, intramuskularno i intravenozno) davanje, za inhaliranje te oftalmičko davanje. Iako će najpogodniji put davanja u bilo kojem slučaju ovisiti o prirodi i težini stanja koje se liječi, najviše preferirani put predmetnog izuma, je oralni. Doze mogu pogodno biti predočene kao jedinične forme doziranja i priređene bilo kojom metodom dobro poznatom u farmaceutskoj struci.
Forme doziranja ukljuţuju čvrste forme doziranja, kao tablete, praškove, kapsule, supozitorije, sašete, trošeje i lozenge kao i tekuće suspenzije i napitke. Dok opis nije namijenjen da bude ograničavajući, izum također nije namijenjen da se odnosi na stvarne otopine atorvastatin hemi-kalcija gdje se gube svojstva koja razlikuju čvrste forme atorvastatin hemi-kalcija. Međutim, primjena novih formi za preparaciju takvih otopina (npr. da se dostavi, in dodatno uz atorvastatin, solvat u navedenu otopinu u određenom omjeru sa solvatom) smatra se da je unutar promišljanja izuma.
Doze u kapsulama, naravno, sadržavat će čvrstu kompoziciju unutar kapsule koja može biti napravljena od želatine ili drugog konvencionalnog materijala za kapsuliranje. Tablete i prašci mogu biti presvučeni. Tablete i prašci mogu biti presvučeni enteričkim slojem. Praškaste forme s enteričkom presvlakom mogu imati presvlake koje obuhvaćaju ftalna kiselina celuloza acetat, hidroksipropilmetilceluloza ftalat, polivinil alkohol ftalat, karboksimetiletiIcelulozu, kopolimer stirena i maleinske kiseline, kopolimer metakrilne kiseline i metil metakrilata i slične materijale te, ako se želi, oni mogu biti obuhvaćeni prikladnim plastifikatorima i/ili sredstvima za produljivanje. Presvučena tableta može imati presvlaku na površini tablete ili može biti tableta koja obuhvaća prašak ili granule s enteričkom presvlakom.
Preferirane jedinične doze farmaceutskih kompozicija ovog izuma tipično sadrže od 0.5 do 100 mg nove atorvastatin hemi-kalcij forme VI, VII, VIII, IX, X, XI i XII ili njihove međusobne smjese ili s drugim formama atorvastatin hemi-kalcija. Češće kombinirana težina atorvastatin hemi-kalcij forme jedinične doze je od 2.5 mg do 80 mg.
Kada su ovako opisani različiti aspekti predmetnog izuma, dani su slijedeći primjeri za ilustriranje specifičnih izvedbi
predmetnog izuma. Nisu namijenjeni da budu ograničavajući ni na koji način.
Primjeri
Općenito
Apsolutni etanol koji sadrži manje od 0.2% vode kupljen je kod Biolab®. Drugi reagensi su bili p.a. i korišteni su takvi kakvi su primljeni.
Mljevenje je provedeno pomoću kugličnog centrifugalnog Retsch mlina S-100 opremljenog s komorom za mljevenje volumena 250 ml od nerđajućeg čelika i dvadeset sedam kuglica od nehrđajućeg čelika promjera 10 mm kao sredstvom za mljevenje.
(Preparacija atorvastatin hemi-kalcij forme VI)
Primjer 1
Atorvastatin hemi-kalcij forma I (1 g) ocopijerict je u acetonu (9 ml) pri sobnoj temperaturi i miješana 2.5 sati. Onda je dodana voda (3.5 ml) da dođe do taloženja i smjesa je onda miješana još 2.5 sati. Bijela krutina je onda filtrirana i sušena na 50°C 5 sati da se dobije atorvastatin hemi-kalcij forma VI (0.88 g, 88%).
(Preparacija atorvastatin hemi-kalcij forme VII)
Primjer 2
Atorvastatin hemi-kalcij forma V (1.00 g) miješana je u apsolutnom EtOH (400 ml) pri sobnoj temperaturi 16 h. Krutina je sakupljena filtriranjem i sušena na 65 °C 24 h da se dobije atorvastatin hemi-kalcij forma VII (40 mg, 40%).
Primjer 3
Atorvastatin hemi-kalcij forma I (75 mg) miješana je u apsolutnom EtOH (30 ml) pri sobnoj temperaturi 16 h. Krutina je sakupljena filtriranjem i sušena na 65 °C 24 h da se dobije atorvastatin hemi-kalcij forma VII (0.60 g, 80%).
(Preparacija atorvastatin hemi-kalcij forme VIII)
Primjer 4
U tikvicu opremljenu magnetskom miješalicom stavljeno je 1.0 g (1.59 x 10-3 mol) [R(R*,R*)]-2-(4-fluorfenil)-β,δ-dioksan-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)karbonil]-1H-piro1-1-terc-butilheptanskog estera u suspenziji u 90% vodenoj otopini octene kiseline (10 ml). Reakcijska smjesa je zagrijavana do 50 °C tri sata i onda miješana pri sobnoj temperaturi dok reakcija nije bila dovršena kako je određeno pomoću HPLC. Otapalo je upareno i tragovi octene kiseline su uklonjeni azeotropnom destilacijom s toluenom (3 x 100 ml) da se dobije ulje s nešto toluena. Ovo ulje otopljeno je u EtOH (10 ml) i vodi (2 ml). Onda je dodano 5.5 ekv (8.4 x 10-3 mol, 622 mg) Ca(OH)2 i tetrabutilamonij bromid (5%, 0.05 g). Reakcijska smjesa je zagrijavana do 50 °C 5 sati dok reakcija nije bila dovršena kako je određeno pomoću HPLC. Onda je provedeno vruće filtriranje u vakuumu da se ukloni suvišak Ca(OH)2. Reakcijska smjesa je onda ohlađena do sobne temperature. U ovu otopinu dodana je voda (50 ml) uz miješanje. Bijeli talog miješan je pri sobnoj temperaturi preko noći, filtriran u vakuumu i sušen na 65 °C 18 sati da se dobije 145 mg (16%) atorvastatin hemi-kalcij soli forme VIII.
Primjer 5
Atorvastatin hemi-kalcij forma I (1 g) razmuljivana je u apsolutnom EtOH (80 ml), uz refluks, 24 h. Bijela krutina je onda filtrirana i sušena na 65°C 20 h da se dobije atorvastatin hemi-kalcij forma VIII (0.85 g, 85%).
Primjer 6
Atorvastatin hemi-kalcij forma I (1 g) utočena je u apsolutni EtOH (40 ml) pri vrenju. Spoj je prvo počeo postajati
topljiv a onda se opet taložio. U ovu smjesu dodan je MeOH (20 ml). Bijela krutina je onda filtrirana i sušena na 50 °C
20 h u vakuumskoj peći da se dobije atorvastatin hemi-kalcij forma VIII (188 mg, 19%).
Primjer 7
Suspenzija 1.0 g atorvastatin hemi-kalcijeve soli forme V u 1-butanolu (4ml) i H2O (16ml) zagrijavana je pri temperaturi refluksa 1 h. Smjesa je onda ohlađena do sobne temperature i miješana na ovoj temperaturi dodatnih 16 h. Krutina je onda filtrirana i sušena na 50°C 20 h u vakuumskoj peći da se dobije 0.9 g (91%) atorvastatin hemi-kalcij soli forme VIII.
Primjer 8
5.0 g atorvastatin hemi-kalcijeve soli forme V dodano je u otopinu etanola 9 6T% (150 ml) pri vrenju. Smjesa je zagrijavana uz refluks 2.5 h. Onda je hlađena do 20°C kroz 1.5 h i miješana na ovoj temperaturi dodatnih 16 h. Krutina je filtrirana, isprana etanolom 96% (2 × 25ml) i sušena na 65°C 20 h da se dobije 4.4 g (88%) atorvastatin hemi-kalcij soli forme VIII. Za vrijeme ovog postupka dolazi do kemijskog pročišćavanja, tako da je ovaj postupak dobar također za pročišćavanje.
Primjer 9
5.0 g atorvastatin hemi-kalcijeve soli forme V, sa sadržajem od 0.12% defluor atorvastatina, dodano je u otopinu etanola 96% (150 ml) pri vrenju. Smjesa je zagrijavana uz refluks 2.5 h. Onda je hlađena do 20 °C kroz 1.5 h i miješana na ovoj temperaturi dodatnih 16 h. Krutina je filtrirana, isprana etanolom 96% (2 x 25ml) i sušena na 65 °C 20 h da se dobije 4.4 g (88%) atorvastatin hemi-kalcij soli sa sadržajem od 0.06% defluor atorvastatina. Ovim postupkom atorvastatin je dobiven kao forma VIII.
Primjer 10
Atorvastatin hemi-kalcij forma V (5 g) u apsolutnom EtOH (35 ml) je zagrijavana uz refluks 2.5 h. Reakcijska smjesa je onda ohlađena do sobne temperature i miješana dodatnih 16 h. Apsolutni etanol (15 ml) je onda dodan i suspenzija je filtrirana te sakupljena krutina sušena na 65 °C 20 h da se dobije atorvastatin hemi-kalcij forma VIII (4.7 g, 94%).
(Preparacija atorvastatin hemi-kalcij forme IX)
Primjer 11
Atorvastatin hemi-kalcij forma I (1 g) razmuljivana je u 1-butanolu (20 ml) uz refluks 30 minuta. Smjesa je onda ohlađena do sobne temperature. Bijela krutina je onda filtrirana i sušena na 50 °C u vakuumu 20 h da se dobije atorvastatin hemi-kalcij forma IX (0.94 g, 94%). KF = 0.9.
Primjer 12
Atorvastatin hemi-kalcij forma I (1 g) razmuljivana je u 1-butanolu (20 ml) uz refluks 30 minuta. Onda je dodan n-heksan (40 ml) za dalje taloženje i reakcijska smjesa miješana je pri sobnoj temperaturi 2 sata. Bijela krutina je onda filtrirana i sušena na 50 °C u vakuumskoj peći 20 h da se dobije atorvastatin forma IX (0.96 g, 96%).
Primjer 13
Atorvastatin hemi-kalcij forma I (1 g) razmuljivana je u 1-butanolu (20 ml) uz refluks 30 minuta. Onda je dodan IPA (40 ml) za dalje taloženje i reakcijska smjesa miješana je pri sobnoj temperaturi 2 sata. Bijela krutina je onda filtrirana i sušena na 50 °C u vakuumskoj peći 20 h da se dobije atorvastatin forma IX (0.94 g, 94%) koja sadrži 0.9% vode prema Karl Fisher analizi .
Primjer 14
Atorvastatin hemi-kalcij forma VIII (800 mg) miješana je u apsolutnom EtOH (320 ml) pri sobnoj temperaturi 16 h. Krutina je sakupljena filtriranjem i sušena na 65 °C 24 sata da se dobije atorvastatin hemi-kalcij forma IX (630 mg, 79%).
Primjer 15
Smjesa atorvastatin hemi-kalcij forme V (2.00 g) i 1-butanola (40 ml) zagrijavana je uz refluks pri 118 °C pola sata. Smjesa je onda ohlađena do sobne temperature i miješana dodatna 3 sata. Krutina je sakupljena filtriranjem i sušena na 65 °C 24 sata da se dobije atorvastatin hemi-kalcij forma IX (1.83 g, 92%).
Primjer 16
Atorvastatin hemi-kalcij forma VIII čuvana je u relativnoj vlazi 100% pri sobnoj temperaturi devet dana. Nastala krutina je identificiran kao forma IX putem rendgenske difrakcijske analize praškastog uzorka.
Primjer 17
1g atorvastatin hemi-kalcijeve soli forme V u 1-BuOH (10ml) i H2O (10ml) zagrijavano je uz refluks 1 h. Smjesa je onda ohlađena do sobne temperature i miješana na ovoj temperaturi dodatnih 16 h. Filtriranje i sušenje na 65 °C 24 h dalo je 0.79 g (79%) atorvastatin hemi-kalcij soli forme IX.
Primjer 18
1 g atorvastatin hemi-kalcijeve soli forme V u 1-BuOH (10 ml) i EtOH (10 ml) zagrijavano je uz refluks 1 h. Smjesa je onda ohlađena do sobne temperature i miješana na ovoj temperaturi dodatnih 16 h. Filtriranje i sušenje na 65 °C 24h dalo je 0.98 g (98%) atorvastatin hemi-kalcijeve soli forme IX.
(Preparacija atorvastatin hemi-kalcij forme X)
Primjer 19
Atorvastatin hemi-kalcij forma V (10.00 g) je suspendirana U smjesi EtOH (1.35 ml) i vode (24 ml) te zagrijavana uz refluks 1 h. Smjesa je onda ohlađena do sobne temperature i miješana dodatnih 16 h, Krutina je sakupljena filtriranjem i sušena na 65 °C 24 sata da se dobije atorvastatin hemi-kalcij forma X (8.26 g, 83%).
Primjer 20
Atorvastatin hemi-kalcij forma V (1.00 g) u smjesi EtOH (9 ml) i vode (1.6 ml) zagrijavana je uz refluks 1 h. Smjesa je onda ohlađena do sobne temperature i miješana dodatna 3 h. Krutina je sakupljena filtriranjem i sušena na 65 °C 24 sata da se dobije atorvastatin hemi-kalcij forma X (0.80 g, 80%).
(Preparacija atorvastatin hemi-kalcij forme XI)
Primjer 21
1.0 g atorvastatin hemi-kalcijeve soli forme V miješana je u metiletilketonu ("MEK") (5ml) pri sobnoj temperaturi 24 h. Krutina je onda filtrirana, isprana s MEK (2 ml) te sušena na 65 °C 24 sata da se dobije 0.5 g (50%) atorvastatin hemi-kalcij soli forme XI.
Primjer 22
Suspenzija 1.0 g atorvastatin hemi-kalcijeve soli forme V u izopropil alkoholu ("IPA") (7 ml) zagrijavana je na temperaturi refluksa 1 h. Smjesa je onda ohlađena do sobne temperature i miješana na ovoj temperaturi dodatnih 20 h. Dobiven je želatinozni produkt. Nakon dodavanja IPA (3 ml) gel je filtriran i sušena na 65 °C 20 sati da se dobije 0.8 g (80%) atorvastatin hemi-kalcij sol forme XI.
(Preparacija atorvastatin hemi-kalcij forme XII)
Primjer 23
U cilindričnu reakcijsku posudu opremljenu aparaturom za destilaciju i mehaničkom miješalicom stavljeno je 20 g (30.6 mmol) [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorfenil)-β,δ-dioksan-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)karbonil]-1H-pirol-1-terc-butilheptanskog estera (= pirol acetonidni ester = PAE) u suspenziju u 250 ml apsolutnog etanola i 50 ml vodene otopine 1.5% kloridne kiseline. Reakcijska smjesa je zagrijavana na 40°C 9-11 h dok se odvijala kontinuirana destilacija smjese etanola, acetona i vode pod sniženim tlakom (500 - 600 mbar). Svaki sat je dodavan apsolutni etanol (35 – 40 ml). Nakon 9-11 sati došlo je do smanjenja razine PAE do ispod 0.1% (prema HPLC). Bez dalje obrade dodan je Ca(OH)2 (1.5 ekv., 3.4 g). Reakcijska smjesa je zagrijavana na 70 °C 4 - 5 h. Onda je suvišak Ca(OH)2 sakupljen filtriranjem. U vrući filtrat (65 °C) polagano je dodavano 350 ml vode (korištenjem pumpe za doziranje) kroz 3/4 – 1 sata na 65 °C. Za vrijeme dodavanja vodo taložila se atorvastatin hemi-kalcijeva sol. Nakon dodavanja vode reakcijska smjesa je zagrijavana uz refluks (84 °C) dok nije nastala bistra otopina. Onda je smjesa hlađena do 20°C i miješana na ovoj temperaturi dodatnih 12 - 16 h. Krutina je onda filtrirana da se dobije 45.0 g vlažnog kolaţa atorvastatin hemi-kalcij soli kristalne forme XII.
(Preparacija poznate atorvastatin hemi-kalcij forme 1)
Primjer 24
Atorvastatin hemi-kalcij forma V (1.00 g) miješana je u vodi (400 ml) pri sobnoj temperaturi 16 h. Krutina je sakupljena filtriranjem i sušena na 65 °C 24 sata da se dobije atorvastatin hemi-kalcij forma I (0,7 g, 70%).
Primjer 25
Smjesa atorvastatin hemi-kalcij forma VII (10.00 g) u vodi (100 ml) zagrijavana je uz refluks 2 h Smjesa je onda ohlađena do sobne temperature i miješana dodatni sat. Krutina je sakupljena filtriranjem i sušena na 65 °C 24 sata da se
dobije atorvastatin hemi-kalcij forma I (9.64 g, 96%).
Primjer 26
Atorvastatin hemi-kalcij forma VIII (800 mg) miješana je u vodi (320 ml) pri sobnoj temperaturi 16 h. Krutina je sakupljena filtriranjem i sušena na 65 °C 24 sata da se dobije atorvastatin hemi-kalcij forma I (350 mg, 44%).
Primjer 27
Atorvastatin hemi-kalcij forma X (1.0 g) miješana je u vodi (400 ml) pri sobnoj temperaturi 24 h. Krutina je sakupljena filtriranjem i sušena na 65 °C 24 sata da se dobije atorvastatin hemi-kalcij forma I (720 mg, 72%).
Primjer 28
Atorvastatin hemi-kalcij forma IX (750 mg) miješana je u vodi (300 ml) pri sobnoj temperaturi 20 h. Krutina je sakupljena filtriranjem i sušena na 65 °C 24 sata da se dobije atorvastatin kalcij forma I (420 mg, 56%).
Primjer 29
Atorvastatin hemi-kalcij forma VII (1.00 g) miješana je u apsolutnom EtOH (20 ml) pri sobnoj temperaturi. Muljevita smjesa je onda stavljena u uređaj za obradu ultrazvukom kroz 1.5 min (energija = 235 kJ, Amp. = 50%) da se dobije bistra otopina. Nakon dodavanja vode (14 ml) nastao je talog i muljevita smjesa je stavljena u uređaj za obradu ultrazvukom još 2 min (energija = 3.16 kJ, Amp. = 50%) Što je uzrokovalo da se muljevita smjesa gelira. Gel je sušen na 65 °C 20 h da se dobije atorvastatin hemi-kalcij forma I (0.50 g, 50%).
Primjer 30
Atorvastatin hemi-kalcij forma VII (1.00 g) Preparacija poznate atorvastatin hemi-kalcij forme u vodi (200 ml) pri sobnoj temperatura. Muljevita smjesa je onda stavljena u uređaj za obradu ultrazvukom kroz 2 min (energija = 3.0 kJ, Amp, = 50%) što je uzrokovalo da se muljevita smjesa gelira. Gel je sušen na 65 °C 20 h da se dobije atorvastatin hemi-kalcij forma I (0.92 g, 92%).
(Preparacija poznate atorvastatin hemi-kalcij forme II)
Primjer 31
U cilindričnu reakcijsku posudu opremljenu aparaturom za destilaciju i mehaničkom miješalicom stavljeno je 20g (30.6 mmol) [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorfenil)-β,δ-dioksan-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)karbonil]-1H-pirol-1-terc-butilheptanskog estera (= pirol acetonidni ester = PAE) u suspenziju u 135 ml metanola i 7.6 ml vodene otopine 10% kloridne kiseline. Reakcijska smjesa je zagrijavana na 35 °C 3 h dok se odvijala kontinuirana destilacija smjese metanola, acetona i vode pod sniženim tlakom (820 mbar). Metanol je dodavan svakih 1/2 sata (35 ml). Nakon 3 h razina PAE se spustila ispod 0.1 % (prema HPLC). Bez dalje obrade dodan je Ca(OH)2 (1.5 ekv., 3.4 g), voda (5ml) i metanol (45ml). Reakcijska smjesa je zagrijavana na 70 °C 2 h. Onda je suvišak Ca(OH)2 sakupljen filtriranjem i Ca(OH)2 kolač je ispran metanolom (2 x 10 ml). U filtrat polagano je dodavano 300 ml vode (korištenjem pumpe za doziranje) kroz 3/4 sata na 65 °C. Za vrijeme dodavanja vode taložila se atorvastatin hemi-kalcijeva sol. Nakon dodavanja vode reakcijska smjesa je zagrijavana uz refluks (78 °C) 1/4 sata. Onda je smjesa hlađena do 20°C 3 sata i miješana na ovoj temperaturi dodatnih 20 h. Krutina je onda filtrirana i sušena na 65 °C 48 h da se dobije 16.9 g (96%) atorvastatin hemi-kalcij soli kristalne forme II. KF=3.2%
(Preparacija poznate atorvastatin hemi-kalcij forme IV)
Primjer 32
Atorvastatin hemi-kalcijeva sol forme I (1.0 g) miješana je u 9 ml 1-butanola pri sobnoj temperaturi 24 sata. Bijela krutina je onda filtrirana i sušena na 50 °C u vakuumskoj peći 16 sati da se dobije 0.83 g (83%) atorvastatin hemi-kalcij soli forme IV.
Primjer 33
Atorvastatin hemi-kalcij sol forme V (1.0 g) miješana je u 20 ml 1-butanola pri sobnoj temperaturi 72 sata. Bijela krutina je onda filtrirana i sušena na 50 °C u vakuumskoj peći 20 sati da se dobije 0.82 g (82%) atorvastatin hemi-kalcij soli forme IV.
Primjer 34
Atorvastatin hemi-kalcij sol forme V (2.0 g) miješana je u smjesi EtOH (18 ml) i vode (3.2 ml) na 50 °C 1 sat. Talog je onda filtriran i sušen na 65 °C 20 sati da se dobije 1.60 g (80%) atorvastatin hemi-kalcij soli forme IV.
Primjer 35
Smjesa atorvastatin hemi-kalcij forme V (2.00 g) i metanola (20 ml) zagrijavana je uz refluks 1 h . Smjesa je ohlađena do sobne temperature i miješana dodatnih 16 h. Krutina je sakupljena filtriranjem i sušena na 65 °C 24 sata da se dobije atorvastatin kalcij forme IV (1.37 g, 56%).
Primjer 36
Smjesa atorvastatin hemi-kalcij forme V (1.00 g u metanolu (10 ml) miješana je pri sobnoj temperaturi 20 sati. Krutina je sakupljena filtriranjem i sušena na 65 °C 24 sata da se dobije atorvastatin kalcij forme IV (0.25 g, 25%).
(Preparacija atorvastatin hemi-kalcij forme V)
Primjer 37
U cilindričnu reakcijsku posudu opremljenu opremljenu aparaturom za destilaciju i mehaničkom miješalicom stavljeno je 20 g (30.6 mmol) [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorfenil)-β,δ-dioksan-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)karbonil]-1H-pirol-1-terc-butilheptanskog estera (= pirol acetonidni ester = PAE) u suspenziju u 250 ml apsolutnog etanola i 50 ml vodene otopine 1.5% kloridne kiseline. Reakcijska smjesa je zagrijavana na 40 °C 9 - 11 h dok se odvijala kontinuirana destilacija smjese etanola, acetona i vode pod sniženim tlakom (500 - 600 mbar). Svaki sat je dodavan apsolutni etanol (35 - 40 ml). Nakon 9-11 sati došlo je do smanjenja razine PAE do ispod 0.1% (prema HPLC). Bez dalje obrade dodan je Ca(OH)2 (1.5 ekv., 3.4 g). Reakcijska smjesa je zagrijavana na 70 °C 4 - 5 h. Onda je suvišak Ca(OH)2 sakupljen filtriranjem. U vrući filtrat (65 °C) polagano je dodavano 350 ml vode (korištenjem pumpe za doziranje) kroz 3/4 – 1 sata na 65 °C. Za vrijeme dodavanja vode taložila se atorvastatin hemi-kalcijeva sol. Nakon dodavanja vode reakcijska smjesa je zagrijavana uz refluks (84 °C) dok nije nastala bistra otopina. Onda je smjesa hlađena do 20°C kroz 3 sata i miješana na ovoj temperaturi dodatnih 20 h. Krutina je onda filtrirana da se dobije 45.0 g vlažnog kolaţa atorvastatin hemi-kalcij soli kristalne forme XII. Ova krutina je sušena na 65 °C 24 sata da se dobije 16.7 g (95%) atorvastatin hemi-kalcij soli kristalne forme V.
KF = 2.8%-6.6% .
(Postupak za pročišćavanje atorvastatin hemi-kalcij forme V)
Primjer 38
5.0 g atorvastatin hemi- kalcijeve soli forme V dodano je u vodenu otopinu etanola 90% (150ml) pri vrenju. Smjesa je zagrijavana uz refluks 2.5h. Onda je hlađena do 20°C kroz 1.5 sati i miješana na ovoj temperaturi dodatnih 16 h. Krutina je onda filtrirana,, isprana etanolom 90% (2 x 25ml) i sušena na 65 °C 20 h da se dobije 3.4 g (68%) atorvastatin hemi-kalcij soli forme V.
(Preparacija poznatog amorfnog atorvastatin hemi-kalcija)
Primjer 39
Atorvastatin hemi-kalcij forma V (2.00 g) miješana je u acetonu (14 ml) pri sobnoj temperaturi u zatvorenoj tikvici 16 h. Nakon 2 sata smjesa se razbistrila. Uz nastavak miješanja pri sobnoj temperaturi taložila se krutina. Aceton je dekantiran i krutina je sakupljena špatulom te prebačena u peć za sušenje i sušena na 65 °C 20 h da se dobije amorfni atorvastatin hemi-kalcij (1.85 g, 93%).
Primjer 40
Atorvastatin hemi-kalcij forma VII (1.00 g) miješana je u acetonitrilu (20 ml) pri sobnoj temperaturi. Muljevita smjesa je onda obrađivana ultrazvukom 2 min (energija = 2.5 kJ, Amp. = 50%). Nakon dekantiranja acetonitrila krutina je sušena na 65°C 20 h da se dobije amorfni atorvastatin hemi-kalcij (0.71 g, 71%).
Primjer 41
Atorvastatin hemi-kalcij forma I (1.00 g) miješana je u acetonitrilu (20 ml) pri sobnoj temperaturi. Muljevita smjesa je onda stavljena u uređaj za obradu ultrazvukom kroz 2 min (energija = 2.5 kJ, Amp. = 50%). Nakon dekantiranja acetonitrila krutina je sušena na 65 °C 20 h da se dobije amorfni atorvastatin hemi-kalcij (0.71 g, 71%).
Primjer 42
Atorvastatin hemi-kalcij (108 g) i-dva-deset sedam kuglica od nehrđajućeg čelika promjera 10 mm za mljevenje stavljeno je u komoru za mljevenje kugličnog mlina. Komora je izvagana i mlin izbalansiran prema težini. Mlin je uključen na 500 rpm uz uključivanje njegovog povratnog sistema kroz 0.5 h. Nastali materijal je sastrugan sa zidova komore u masu i mlin je opet uključen na 4 h uz čišćenje nakupine svakih 15 min. Konačno je supstanca odvojena od kuglica sijanjem kroz 300µm mrežu. Nastali materijal je analiziran pomoću PXRD i nađeno je da je amorfan. Postupak je ponovljen korištenjem formi I, V i VIII i u svakom slučaju dobiven je amorfni atorvastatin hemikalcij. Kada je ovako opisan izum s osvrtom na određene preferirane izvedbe i ilustriran primjerima, stručnjaci u području mogu uvažiti modifikacije izuma kako je opisan i ilustriran koje ne odstupaju od duha i dometa izuma kako je definiran patentnim zahtjevima koji slijede.
Claims (145)
1. Atorvastatin hemikalcij forma VI i njegovi solvati naznačen time da ima rendgenski difraktogram praškastog uzorka praktički kako je prikazano na sl. 1.
2. Atorvastatin hemikalcij forma VI i njegovi solvati prema zahtjevu 1 naznačen time da je karakteriziran rendgenskim difraktogramom praškastog uzorka koji ima maksimume na 8.7, 10.0, 12.5, 17.9, 19,5, 20.9, 22.4 ± 0.2 stupnjeva 2θ.
3. Atorvastatin hemikalcij forma VI i njegovi solvati prema zahtjevu 2 naznačen time da je dalje karakteriziran time da ima maksimume na 7.7, 8.2, 13.8, 20.4, 21.7, 23.2, 25.5 ± 0.2 stupnjeva 2θ u svom rendgenskom difraktogramu praškastog uzorka.
4. Atorvastatin hemikalcij forma VI i njegovi solvati prema zahtjevu 2 naznačen time da ima usku raspodjelu veličine čestica.
5. Atorvastatin hemikalcij forma VI i njegovi solvati prema zahtjevu 4 naznačen time da sve čestice imaju promjer 100 mikrona ili manje.
6. Atorvastatin hemikalcij forma VI i njegovi solvati prema zahtjevu 5 naznačen time da sve čestice imaju promjer 50 mikrona ili manje.
7. Postupak za preparaciju atorvastatin hemikalcij forme VI naznačen time da obuhvaća korake:
a) otapanje bilo koje druge kristalne ili amorfne forme atorvastatin hemikalcija u acetonu,
b) taloženje atorvastatin hemikalcij forme VI dodavanjem protuotapala, i
c) izdvajanje čvrste kristalne forme VI.
8. Atorvastatin hemikalcij forma VIII i njegovi hidrati naznačen time da ima rendgenski difraktogram praškastog uzorka praktički kako je prikazano na slici 3.
9. Atorvastatin hemikalcij forma VIII i njegovi hidrati prema zahtjevu 8 naznačen time da je karakteriziran rendgenskim difraktogramom praškastog uzorka koji ima maksimume na 9.3, 9.6, 16.3, 19.2, 20.0, 21.6, 22.4, 23.9 ± 0.2 stupnjeva 2θ.
10. Atorvastatin hemikalcij forma VIII i njegovi hidrati prema zahtjevu 9 naznačen time da je dalje karakteriziran time da ima maksimume na 17.1 (široki), 24.7, 25.6, 26.5 ± C.2 stupnjeva 2θ.
11. Atorvastatin hemikalcij forma VIII i njegovi hidrati prema zahtjevu 8 naznačen time da ima usku raspodjelu veličine čestica.
12. Atorvastatin hemikalcij forma VIII i njegovi hidrati prema zahtjevu 11 naznačen time da sve čestice imaju promjer 100 mikrona ili manje.
13. Atorvastatin hemikalcij forma VIII i njegov hidrati prema zahtjevu 12 naznačen time da sve čestice imaju promjer 0 mikrona ili manje.
14. Atorvastatin hemikalcij forma VIII i njegovi hidrati prema zahtjevu 8 naznačen time da ima sadržaj vode do 7%.
15. Atorvastatin hemikalcij forma VIII i njegovi hidrati prema zahtjevu 8 naznačen time da je trihidrat.
16. Atorvastatin hemikalcij forma VIII i njegovi hidrati prema zahtjevu 8 naznačen time da sadrži do oko četiri mola vode.
17. Atorvastatin hemikalcij forma VIII prema zahtjevu 8 naznačen time da sadrži do oko 3% etanola.
18. Atorvastatin hemikalcij forma VIII i njegovi hidrati naznačen time da ima d-vrijednosti od oko 30.81, 18.46, 16.96, 15.39, 14.90, 12.78, 11.05, 9.58, 9.22, 7.42, 6.15, 5.43, 4.62, 4.44 i 3.98 angstroma.
19. Atorvastatin hemikalcij forma VIII i njegovi hidrati prema zahtjevu 18 naznačen time da proizvodi rendgenski difraktogram praškastog uzorka visoke rezolucije praktički kao što je prikazan na slici 4 kada se ozrači rendgenskim zračenjem valne duljine od oko 1,15 angstroma.
20. Atorvastatin hemikalcij forma VIII i njegovi hidrati prema zahtjevu 18 naznačen time da ima monoklinsku jediničnu stanicu s parametrima jedinične stanice: a = 18.55 - 18.7 Å, b = 5.52 - 5.53 Å, c = 31.0 - 31.2 Å i β = 97.5 - 99.5
21. Atorvastatin hemikalcij forma VIII i njegovi hidrati naznačen time da ima spektar 13C nuklearne magnetske rezonancije čvrstog stanja praktički kako je prikazano na sl. 5.
22. Atorvastatin hemikalcij forma VIII i njegovi hidrati prema zahtjevu 21 naznačen time da je dalje karakteriziran 13C NMR nuklearnom magnetskom rezonancijom čvrstog stanja na 24.8, 25.2, 26.1, 119.5, 120.1, 121.8, 122.8, 126.6, 128.8, 129.2, 134.2, 135.1, 137.0, 138.3 i 139.8 dijelova na milijun.
23. Atorvastatin hemikalcij forma VIII i njegovi hidrati prema zahtjevu 22 naznačen time da je karakteriziran 13C NMR nuklearnom magnetskom rezonancijom čvrstog stanja na: 17.8, 20.0, 24.8, 25.2, 26.1, 40.3, 40.8, 41.5, 43.4, 44.1, 46.1, 70.8, 73.3, 114.1, 116.0, 119.5, 120.1, 121.8, 122.8, 126.6, 128.8, 129.2, 134.2, 135.1, 137.0, 138.3, 139.8, 159.8, 166.4, 178.8 186.5 dijelova na milijun.
24. Atorvastatin hemikalcij forma VIII i njegovi hidrati prema zahtjevu 21 naznačen time da ima slijedeće razlike u kemijskim: pomacima između najniže rezonancije i drugih rezonancija: 2.2, 7.0, 7.4, 8.3, 22.5, 23.0, 23.7, 25.6, 26.3, 28.3, 53.0, 55.5, 96.3, 98.2, 101.7, 102.3, 104.0, 105.0, 108.8, 111.0, 111.4, 116.4, 117.3, 119.2, 120.5, 122.0, 142.0, 148.6, 161.0 i 168.7 dijelova na milijun.
25. Spoj naznačen time da je atorvastatin hemikalcij forma VIII etanolat.
26. Atorvastatin hemikalcij etanolat prema zahtjevu 25 naznačen time da sadrži do oko 3% etanola.
27. Postupak za preparaciju atorvastatin hemikalcij forme VIII naznačen time da obuhvaća korake:
a) suspendiranje atorvastatin hemikalcija u smjesi etanola i vode kroz period vremena dovoljan za pretvaranje forme V u formu VIII, i
b) izdvajanje forme VIII iz suspenzije.
28. Postupak prema zahtjevu 27 naznačen time da je smjesa takva smjesa s najmanje 19 volumnih dijelova etanola prema oko 1 volumnom dijelu vode.
29. Postupak prema zahtjevu 27 naznačen time da se temperatura suspenzije povisi na 78 - 80 °C prije izdvajanja forme VIII iz suspenzije.
30. Postupak za preparaciju atorvastatin hemikalcij forme VIII naznačen time da obuhvaća korake:
a) pretvaranje atorvastatina u atorvastatin hemikalcij dovođenjem atorvastatina u kontakt s izvorom kalcijevog iona,
b) suspendiranje atorvastatin hemikalcija u smjesi etanola i vode kroz period vremena dovoljan za pretvaranje atorvastatin hemikalcija u formu VIII, i
c) izdvajanje forme VIII iz suspenzije.
31. Postupak prema zahtjevu 30 naznačen time da je smjesa etanola i vode u volumnom omjeru od oko 5 : 1.
32. Postupak prema zahtjevu 30 naznačen time da se dodatna voda dodaje u suspenziju atorvastatin hemikalcija prije izdvajanje forme VIII kako bi se povećalo izdvajanje forme VIII iz suspenzije.
33. Postupak prema zahtjevu 30 naznačen time da se temperatura suspenzije povisi prije izdvajanje forme VIII iz suspenzije.
34. Postupak prema zahtjevu 33 naznačen time da je povišena temperatura oko 78 - 80 °C.
35. Postupak za preparaciju atorvastatin hemikalcija koji sadrži manje od 0.1% de-fluor atorvastatin hemikalcija naznačen time da obuhvaća suspendiranje atorvastatin hemikalcija koji sadrži više od 0.1% de-fluor atorvastatin hemikalcija u smjesi od oko 96% etanola i oko 4% vode koja sadrži manje od 0.1% de-fluor atorvastatin hemikalcija.
36. Postupak za preparaciju atorvastatin hemikalcija prema zahtjevu 35 naznačen time da se izdvaja atorvastatin koji sadrži manje od 0.07% de-fluor atorvastatina.
37. Postupak za preparaciju atorvastatin hemikalcija koji sadrži manje od 1% trans atorvastatin hemikalcija naznačen time da obuhvaća suspendiranje atorvastatin hemikalcija koji sadrži više od 1% trans atorvastatin hemikalcija u smjesi od oko 96% etanola i oko 4% vode i izdvajanje atorvastatin hemikalcija koji sadrži manje od 1% trans atorvastatin hemikalcija.
38. Postupak za preparaciju atorvastatin hemikalcija prema zahtjevu 37 naznačen time da izdvojeni atorvastatin hemikalcij sadrži manje od 0,6% trans atorvastatin hemikalcija.
39. Postupak za preparaciju atorvastatin hemikalcij forme VIII naznačen time da obuhvaća korake:
a) suspendiranje atorvastatin hemikalcija u smjesi vode i nižeg alkohola koji se izabere iz skupine koja se sastoji od 1-butanola i etanola kroz period vremena dovoljan da uzrokuje pretvaranje forme V u formu VIII, i
b) izdvajanje atorvastatin hemikalcij forme VIII iz smjese.
40. Postupak prema zahtjevu 39 naznačen time da smjesa sadrži oko 20% 1-butanola volumno.
41. Postupak prema zahtjevu 39 naznačen time da niži alkohol je etanol i smjesa sadrži oko 4% vode.
42. Postupak za preparaciju atorvastatin hemikalcij forme VIII naznačen time da obuhvaća korake:
a) suspendiranje atorvastatin hemikalcija u etanolu kroz period vremena dovoljan za njegovo pretvaranje u formu VIII, i
b) izdvajanje forme VIII iz suspenzije.
43. Postupak prema zahtjevu 42 naznačen time da atorvastatin hemikalcij je forma V
44. Postupak prema zahtjevu 42 naznačen time da atorvastatin hemikalcij je forma XII.
45. Postupak prema zahtjevu 42 naznačen time da atorvastatin hemikalcij je forma I
46. Postupak prema zahtjevu 42 naznačen time da etanol sadrži oko 0,5% ili manje vode.
47. Postupak prema zahtjevu 46 naznačen time da etanol sadrži oko 0,2% ili manje vode.
48. Postupak prema zahtjevu 42 naznačen time da se temperatura suspenzije povisi do oko 78°C prije izdvajanja forme VIII iz suspenzije.
49. Postupak prema zahtjevu 48 naznačen time da dalje obuhvaća dodavanje metanola u suspenziju prije izdvajanja forme VIII da se poboljša kemijska čistoća forme VIII izdvojene iz suspenzije.
50. Atorvastatin hemikalcij forma IX i njegovi hidrati naznačen time da ima rendgenski difraktogram praškastog uzorka praktički kako je prikazano na sl. 6.
51. Atorvastatin hemikalcij forma IX prema zahtjevu 50 i njegovi hidrati naznačen time da je karakteriziran rendgenskim difraktogramom praškastog uzorka koji ima maksimume na 19.1, 19.9, 21.4, 22.5, 23.5 ± 0.2 stupnjeva 2θ.
52. Atorvastatin hemikalcij forma IX i njegovi hidrati prema zahtjevu 51 naznačen time da je dalje karakteriziran rendgenskim difraktogramom praškastog uzorka koji ima maksimume na 6.9, 17.0, 17.4, 18.2, 18.6 ± 0.2 stupnjeva dva theta.
53. Atorvastatin hemikalcij forma IX i njegovi hidrati prema zahtjevu 51 naznačen time da sadrži do 7% vode.
54. Atorvastatin hemikalcij forma IX hidrat prema zahtjevu 51 naznačen time da sadrži od oko jedan do oko četiri mola vode.
55. Atorvastatin hemikalcij forma IX hidrat prema zahtjevu 51 naznačen time da ima usku raspodjelu veličine čestica.
56. Atorvastatin hemikalcij forma IX i njegovi hidrati prema zahtjevu 55 naznačen time da sve čestice imaju promjer 100 mikrona ili manje.
57. Atorvastatin hemikalcij forma IX i njegovi hidrati prema zahtjevu 56 naznačen time da sve čestice imaju promjer 0mikrona ili manje.
58. Atorvastatin hemikalcij forma IX i njegovi hidrati prema zahtjevu 55 naznačen time da ima d-vrijednosti od oko 30.86, 18.67, 16.91, 15.17, 12.66, 11.20, 9.50, 9.28, 8.63, 7.69, 7.38, 6.51, 5.45, 5.26, 5.20, 5.12, 4.87, 4.76, 4.63, 4.47, 4.14, 4.08, 3.78, 3.73, 3.62 i 3.58 angstroma.
59. Atorvastatin hemikalcij forma IX i njegovi hidrati prema zahtjevu. 58 naznačen time da proizvodi rendgenski difraktogram praškastog uzorka visoke rezolucije praktički kao što je prikazan na slici 7 kada se ozrači rendgenskim zračenjem valne duljine od oko 1,15 angstroma.
60. Atorvastatin hemikalcij forma IX i njegovi hidrati prema zahtjevu 58 naznačen time da ima monoklinsku jediničnu stanicu sa sljedećim parametrima jedinične stanice: a = 18.75 - 18.85 Å, b = 5.525 - 5.54 Å, c = 30.9 -31.15 Å i β =96.5 - 97.5°.
61. Atorvastatin hemikalcij forma IX i njegovi hidrati naznačen time da ima spektar 13C nuklearne magnetske rezonancije čvrstog stanja praktički kako je prikazano na slici 8.
62. Atorvastatin hemikalcij forma IX i njegovi hidrati prema zahtjevu 61 naznačen time da je dalje karakteriziran 13C NMR nuklearnom magnetskom rezonancijom čvrstog stanja na 24.9, 26.1, 119.5, 120.2, 121.7, 122.8, 126.7, 128.6, 129.4, 134.3, 135.1, 136.8, 138.3 i 139.4 dijelova na milijun.
63. Atorvastatin hemikalcij forma IX i njegovi hidrati prema zahtjevu 62 naznačen time da je karakteriziran 13C NMR nuklearnom magnetskom rezonancijom čvrstog stanja na: 18.0, 20.4, 24.9, 26.1,40.4, 46.4, 71.0, 73.4, 114.3, 116.0, 119.5, 120.2, 121.7, 122.8, 126.7, 128.6, 129.4, 134.3, 135.1, 136.8, 138.3, 139.4, 159.9, 166.3, 178.4 i 186.6 dijelova na milijun.
64. Atorvastatin hemikalcij forma IX i njegovi hidrati prema zahtjevu 61 naznačen time da je karakteriziran slijedećim razlikama u kemijskim pomacima između najniže rezonancije i drugih rezonancija: 2.4, 6.9, 8.1, 22.4, 28,4, 5.3.0, 55.4, 96.3, 98.0, 101.5, 102.2, 103.7, 104.8, 108.7, 110.6, 111.4, 116.3, 117.1, 118.8, 120.3, 121.4, 141.9, 148.3, 160.4, 168.6 dijelova na milijun.
65. Spoj naznačen time da je atorvastatin hemikalcij forma IX butanolat.
66. Spoj naznačen time da je atorvastatin hemikalcij forma IX butanolat.
67. Postupak za preparaciju atorvastatin hemikalcij forme IX i njegovih solvata naznačen time da obuhvaća korake:
a) suspendiranje bilo koje druge kristalne ili amorfne forme atorvastatin hemikalcija u 1-butanolu kroz period vremena dovoljan za pretvaranje druge forme u formu IX, i
b) izdvajanje forme IX iz suspenzije.
68. Postupak prema zahtjevu 67 naznačen time da atorvastatin hemikalcij je forma I.
69. Postupak prema zahtjevu 67 naznačen time da atorvastatin hemikalcij je forma V.
70. Postupak prema zahtjevu 42 naznačen time da atorvastatin hemikalcij je forma XII .
71. Postupak prema zahtjevu 67 naznačen time da se temperatura suspenzije povisi do temperature refluksa 1-butanola prije izdvajanja forme IX iz suspenzije.
72. Postupak prema zahtjevu 67 naznačen time da je vrijeme dovoljno za pretvaranje druge forme u formu IX oko pola sata ili manje.
73. Postupak prema zahtjevu 67 naznačen time da dalje obuhvaća dodavanje protuotapala u suspenziju prije izdvajanja forme IX da se poveća količina forme IX izdvojene iz suspenzije.
74. Postupak prema zahtjevu 73 naznačen time da se protuotapalo izabere iz skupine koja se sastoji od n-heksana, izopropanola i vode.
75. Postupak za preparaciju atorvastatin hemikalcij forme IX iz forme VIII izlaganjem atorvastatin hemikalcij forme VIII atmosferi do oko 80% do oko 100% relativne vlažnosti.
76. Postupak prema zahtjevu 75 naznačen time da se forma VIII izlaže vlažnoj atmosferi oko 9 dana ili manje.
77. Postupak prema zahtjevu 75 naznačen time da se forma VIII izlaže vlažnoj atmosferi pri sobnoj temperaturi.
78. Postupak za preparaciju atorvastatin hemikalcij forme IX naznačen time da obuhvaća korake:
a) suspendiranje atorvastatin hemikalcija u etanolu kroz period vremena dovoljan za pretvaranje druge forme u formu IX, i
b) izdvajanje forme IX iz suspenzije.
79. Postupak prema zahtjevu 78 naznačen time da etanol sadrži oko 0.5% ili manje vode.
80. Postupak prema zahtjevu 78 naznačen time da etanol sadrži oko 0.2% ili manje vode.
81. Postupak prema zahtjevu 78 naznačen time da se temperatura suspenzije održava na oko sobne temperature kroz period vremena u kojem se druga forma pretvara u formu IX.
82. Postupak prema zahtjevu 78 naznačen time da je period vremena dovoljan za pretvaranje druge forme u formu IX oko 16 sati.
83. Atorvastatin hemikalcij forma X i njegovi solvati naznačen time da ima rendgenski difraktogram praškastog uzorka praktički kako je prikazano na sl. 9.
84. Atorvastatin hemikalcij forma X i njegovi solvati prema zahtjevu 83 naznačen time da je karakteriziran rendgenskim difraktogramom praškastog uzorka koji ima oštre maksimume na 19.1 i 19.4 ± 0.2 stupnjeva 2θ i druge maksimume na 20.0 i 20.8 + 0.2 stupnjeva 2θ.
85. Atorvastatin hemikalcij forma X i njegovi solvati prema zahtjevu 84 naznačen time da je dalje karakteriziran time da ima maksimume na 222.8,23.6 i 25.0 ± 0.2 stupnjeva 26 u svom rendgenskom difraktogramu praškastog uzorka.
86. Atorvastatin hemikalcij forma X i njegovi solvati prema zahtjevu 83 naznačen time da sadrži do oko 5% vode.
87. Atorvastatin hemikalcij forma X i njegovi solvati prema zahtjevu 83 naznačen time da sadrži jedan do tri mola vode.
88. Atorvastatin hemikalcij forma X i njegovi solvati naznačen time da sadrži do oko 2% etanola.
89. Atorvastatin hemikalcij forma X i njegovi solvati prema zahtjevu 83 naznačen time da ima usku raspodjelu veličine čestica.
90. Atorvastatin hemikalcij forma X i njegovi solvati prema zahtjevu 89 naznačen time da sve čestice imaju promjer 100 mikrona ili manje.
91. Atorvastatin hemikalcij forma X i njegovi solvati prema zahtjevu 90 naznačen time da sve čestice imaju promjer 0 mikrona ili manje.
92. Atorvastatin hemikalcij forma X i njegovi solvati naznačen time da ima d vrijednosti od oko 30.63, 18.49, 16.66, 15.12, 12.49, 11.19, 10.20, 9.38, 9.24, 9.13, 8.58, 7.64, 7.36, 7.26, 6.81, 6.50, 6.16, 5.91, 5.24, 5.19, 5.06, 4.86, 4.74, 4.65, 4.61, 4.56, 4.12, 4.05, 3.93, 3.90 i 3.77 angstroma.
93. Atorvastatin hemikalcij forma X i njegovi solvati prema zahtjevu 92 naznačen time da proizvodi rendgenski difraktogram praškastog uzorka visoke rezolucije praktički kao što je prikazan na slici 10 kada se ozrači rendgenskim' zračenjem valne duljine od oko 1,15 angstroma.
94. Atorvastatin hemikalcij forma X i njegovi hidrati prema zahtjevu 92 naznačen time da ima monoklinsku jediničnu stanicu s parametrima jedinične stanice: a = 18.55 - 18.65 Å, b = 5.52 - 5.53 Å, c = 30.7 - 30.85 Å i β = 95,7 do 96.7°.
95. Atorvastatin hemikalcij forma X i njegovi hidrati naznačen time da ima spektar C nuklearne magnetske rezonancije čvrstog stanja praktički kako je prikazano na sl. 11.
96. Atorvastatin hemikalcij forma X i njegovi hidrati prema zahtjevu 95 naznačen time da je dalje karakteriziran 13C NMR nuklearnom magnetskom rezonancijom čvrstog stanja na: 24.9, 119.5, 122.4, 126.7, 128.9, 134.5, 138.0, 159.4 i 166.2 dijelova na milijun.
97. Atorvastatin hemikalcij forma X i njegovi hidrati prema zahtjevu 96 naznačen time da je karakteriziran 13C NMR nuklearnom magnetskom rezonancijom čvrstog stanja na 17.1, 18.7, 19.6,20.6, 24.9, 43.4, 63.1, 66.2, 67.5, 71.1, 115.9, 119.5, 122.4, 126.7, 128.9, 134.5, 138.0, 159.4, 166.2, 179.3, 181.1, 184.3 i 186.1 dijelova na milijun.
98. Atorvastatin hemikalcij forma X i njegovi hidrati prema zahtjevu 95 naznačen time da ima slijedeće razlike u kemijskim pomacima između najniže rezonancije i drugih rezonancija: 1.0, 1.9, 2.9, 7.2, 25.7, 45.4, 48.5, 49.8, 53.4, 98.2, 101.8, 104.7, 109.0, 111.2, 116.8, 120.3, 141.7, 148.5, 161.6, 163.4, 166.6 i 168.4 dijelova na milijun.
99. Postupak za preparaciju atorvastatin hemikalcij forme X naznačen time da obuhvaća korake:
a) suspendiranje bile koje druge kristalne ili amorfne forme atorvastatin hemikalcija u smjesi etanola i vode kroz period vremena dovoljan za pretvaranje druge forme u formu X, i
b) izdvajanje forme X iz suspenzije.
100. Postupak prema zahtjevu 99 naznačen time da se suspenzija zagrije do temperature refluksa smjese etanol-voda prije izdvajanja forme X iz suspenzije.
101. Postupak prema zahtjevu 99 naznačen time da je vrijeme dovoljno za pretvaranje druge forme u formu X oko jedan sat.
102. Postupak prema zahtjevu 99 naznačen time da smjesa sadrži oko šest dijelova etanola na jedan dio vode.
103. Postupak prema zahtjevu 99 naznačen time da smjesa sadrži oko pet dijelova etanola na jedan dio vode.
104. Atorvastatin hemikalcij forma XI i njegovi solvati naznačen time da ima rendgenski difraktogram praškastog uzorka praktički kako je prikazano na slici 12.
105. Atorvastatin hemikalcij forma XI i njegovi solvati prema zahtjevu 104 naznačen time da je karakteriziran PXRD maksimumima na 3.2, 3.7, 5.1, 6.3, 7.8, 8.6, 9.8, 11.2, 11.8, 12.4, 15.4, 18.7, 19.9, 24.0 ± 0.2 stupnjeva 2θ.
106. Atorvastatin hemikalcij forma XI i njegovi solvati prema zahtjevu 104 naznačen time da ima usku raspodjelu veličine čestica.
107. Atorvastatin hemikalcij forma XI i njegovi solvati prema zahtjevu 106 naznačen time da sve čestice imaju promjer 100 mikrona ili manje.
108. Atorvastatin hemikalcij forma XI i njegovi solvati prema zahtjevu 107 naznačen time da sve čestice imaju promjer 0 mikrona ili manje.
109. Postupak za preparaciju atorvastatin hemikalcij forme XI naznačen time da obuhvaća korake:
a) suspendiranje atorvastatin hemikalcija u metiletil ketonu pri sobnoj temperaturi kroz period vremena dovoljan da uzrokuje prijelaz u atorvastatin hemikalcij formu XI, i
b) izdvajanje forme XI iz suspenzije.
110. Postupak za preparaciju atorvastatin hemikalcij forme XI prema zahtjevu 109 naznačen time da je atorvastatin hemikalcij forma V.
111. Postupak za preparaciju atorvastatin hemikalcij forme XI naznačen time da obuhvaća korake otapanja atorvastatin hemikalcija u izopropil alkoholu pri povišenoj temperaturi da nastane otopina atorvastatin hemikalcija, hlađenje otopine dok ne počne gelirati i onda sušenje gela da se dobije atorvastatin hemikalcij forma XI.
112. Atorvastatin hemikalcij forme XII i njegovi solvati naznačen time da je karakteriziran rendgenskim difraktogramom praškastog uzorka koji ima maksimume na 8.0, 8.4, 11.8, 18.2, 19.0 ± 0.2 stupnjeva 2θ.
113. Atorvastatin hemikalcij forma XII i njegovi solvati prema zahtjevu 112 naznačen time da ima usku raspodjelu veličine čestica.
114. Atorvastatin hemikalcij forma XII i njegovi solvati prema zahtjevu 113 naznačen time da sve čestice imaju promjer 100 mikrona ili manje.
115. Atorvastatin hemikalcij forma XII i njegovi solvati prema zahtjevu 114 naznačen time da sve čestice imaju promjer 50 mikrona ili manje.
116. Postupak za preparaciju atorvastatin hemikalcij forme XII naznačen time da obuhvaća korake:
a) suspendiranje [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorfenil)-β,δ-dioksan-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-t(fenilaminokarbonil]-1H-pirol-1-terc-butilheptanskog estera u etanolu,
b) skidanje zaštite s [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorfenil)-β,δ-dioksan-5-(l- metiletil)-3-fenil-4-[(fenilaminokarbonil]-1H-pirol-1-terc-butiIheptanskog estera dodavanjem kloridne kiseline u suspenziju, uslijed čega nastaje otopina atorvastatin ester derivata u etanolu,
c) dodavanje kalcijevog hidroksida u otopinu, uslijed čega nastaje otopina atorvastatin hemikalcija u etanolu,
d) opcionalno uklanjanje bilo kakvog suviška kalcijevog hidroksida, i
e) taloženje atorvastatin hemikalcija iz otopine kao forma XII.
117. Postupak za preparaciju atorvastatin hemikalcij forme II naznačen time da obuhvaća korake:
a) suspendiranje [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorfenil)-β,δ-dioksan-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilaminokarbonil]-1H-pirol-1-terc-butiIheptanskog estera u metanolu,
b) skidanje zaštite s [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorfenil)-β,δ-dioksan-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilaminokarbonil]-1H-pirol-1-terc-butilheptanskog estera dodavanjem kloridne kiseline u suspenziju, uslijed čega nastaje otopina atorvastatin ester derivata u metanolu,
c) dodavanje kalcijevog hidroksida u otopinu, uslijed čega nastaje otopina atorvastatin hemikalcija u metanolu,
d) opcionalno uklanjanje bilo kakvog suviška kalcijevog hidroksida, i
e) taloženje atorvastatin hemikalcija iz otopine kao forma II.
118. Postupak za preparaciju amorfnog atorvastatin hemikalcija naznačen time da obuhvaća korake:
a) suspendiranje kristalne forme atorvastatin hemikalcija u acetonitrilu,
b) izlaganje suspenzije djelovanju ultrazvuka kroz period vremena dovoljan za pretvaranje kristalne forme u amorfni atorvastatin hemi kalcij, i
c) izdvajanje amorfnog atorvastatin hemikalcija iz suspenzije.
119. Postupak prema zahtjevu 118 naznačen time da kristalna forma atorvastatin hemikalcija je forma VII.
120. Postupak prema zahtjevu 118 naznačen time da kristalna forma atorvastatin hemikalcija je forma I.
121. Postupak prema zahtjevu 118 naznačen time da se suspenzija izlaže djelovanju ultrazvuka kroz period od oko 1 do oko 3 minute.
122. Postupak prema zahtjevu 118 naznačen time da se suspenzija izlaže djelovanju ultrazvuka pri sobnoj temperaturi.
123. Postupak za preparaciju atorvastatin hemikalcij forme IV naznačen time da obuhvaća korake:
a) suspendiranje atorvastatin hemikalcija forme I u 1-butanolu kroz period vremena dovoljan zar pretvaranje forme I u formu IV, i
b) izdvajanje forme IV iz suspenzije.
124. Postupak prema zahtjevu 123 naznačen time da se suspenzija održava na sobnoj temperaturi kroz period vremena u kojem se forma I pretvara u formu IV.
125. Postupak prema zahtjevu 123 naznačen time da je vrijeme dovoljno za pretvaranje forme I u formu IV oko 24 h.
126. Postupak za preparaciju atorvastatin hemikalcij forme IV naznačen time da obuhvaća korake:
a) suspendiranje atorvastatin hemikalcija forme V u smjesi etanola i vode kroz period vremena dovoljan za pretvaranje forme V u formu IV, i
b) izdvajanje forme IV iz suspenzije.
127. Postupak prema zahtjevu 126, naznačen time da se temperatura suspenzije povisi do oko 50°C prije izdvajanja forme IV iz suspenzije.
128. Postupak prema zahtjevu 126, naznačen time da je period vremena dovoljan za pretvaranje forme V u formu IV oko jedan sat.
129. Postupak prema zahtjevu 126, naznačen time da smjesa sadrži oko 15% vode.
130. Postupak za preparaciju atorvastatin hemikalcij forme IV naznačen time da obuhvaća korake:
a) suspendiranje atorvastatin hemikalcija forme V u metanolu kroz period vremena dovoljan za pretvaranje forme V u formu IV, i
b) izdvajanje forme IV iz suspenzije.
131. Postupak prema zahtjevu 130, naznačen time da se suspenzija održava na temperaturi od oko sobne temperature do temperature refluksa metanola kroz period vremena u kojem se forma V pretvara u formu IV.
132. Postupak prema zahtjevu 130, naznačen time da je period vremena dovoljan za pretvaranje druge forme u formu IV od oko 1 sat do oko 20 sati.
133. Postupak za preparaciju atorvastatin hemikalcij forme V naznačen time da obuhvaća korake:
a) suspendiranje estera [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorfenil)-β,δ-dioksan-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilaminokarbonil]-1H-pirol-1-terc-butilheptanske kiseline u etanolu,
b) skidanje zaštite s [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorfenil)-β,δ-dioksan-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilaminokarbonil]-1H-pirol-1-terc-butilheptanskog estera dodavanjem kloridne kiseline u suspenziju, uslijed čega nastaje otopina atorvastatin laktona i estera [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorfenil)-β,δ-dihidroksi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilaminokarbonil]-1H-pirol-1-terc-buti-lheptanske kiseline u etanolu,
c) dodavanje kalcijevog hidroksida u otopinu, uslijed čega nastaje otopina atorvastatin hemikalcija u etanolu,
d) taloženje atorvastatin hemikalcija iz otopine,
e) sušenje istaloženog atorvastatin hemikalcija da se dobije atorvastatin hemikalcij kao forma V.
134. Postupak za pročišćavanje atorvastatin hemikalcija forme V naznačen time da obuhvaća suspendiranje atorvastatin hemikalcij forme V u smjesi etanola i vode te izdvajanja forme V iz smjese uz veću čistoću.
135. Postupak prema zahtjevu 134 naznačen time da smjesa obuhvaća od oko 10% vode i oko 90 % etanola volumno.
136. Postupak za preparaciju amorfnog atorvastatin hemikalcija naznačen time da obuhvaća korake:
a) dovođenje bilo koje kristalne forme atorvastatin hemikalcija u kontakt s acetonom kroz period vremena dovoljan za pretvaranje kristalne forme u amorfni atorvastatin hemikalcij, i
b) izdvajanje čvrstog amorfnog atorvastatin hemikalcija iz suspenzije.
137. Postupak za preparaciju amorfnog atorvastatin hemikalcija prema zahtjevu 136 naznačen time da se kristalna forma atorvastatin hemikalcija otapa u acetonu tako da se dobije praktički bistra otopina i dalje da se kruti amorfni atorvastatin hemikalcij taloži iz praktički bistre otopine.
138. Postupak prema zahtjevu 136 naznačen time da je kristalna forma atorvastatin hemikalcija forma V.
139. Postupak prema zahtjevu 136 naznačen time da se kristalna forma atorvastatin hemikalcija i aceton dovode u kontakt pri sobnoj temperaturi.
140. Postupak prema zahtjevu 136 naznačen time da je period vremena dovoljan za prevođenje kristalne forme u amorfni atorvastatin hemikalcij oko 16 sati.
141. Postupak za preparaciju amorfnog atorvastatin hemikalcija naznačen time da se provodi kugličnim mljevenjem bilo koje kristalne forme atorvastatin hemikalcija.
142. Postupak prema zahtjevu 141 naznačen time da se kristalna forma atorvastatin hemikalcija izabere iz skupine koja se sastoji od forme I, forme V i forme VIII.
143. Farmaceutska kompozicija naznačena time da obuhvaća atorvastatin hemikalcij forme VI, VIII, IX, X, XI, XII ili njihovu smjesu.
144. Primjena atorvastatin forme VI, VIII, IX, X, XI, XII ili njihove smjese naznačena time da je za preparaciju farmaceutske forme doziranja.
145. Farmaceutska forma doziranja naznačena time da obuhvaća atorvastatin hemikalcij forme VI, VIII, IX, X, XI, XII ili njihove smjese.
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US25007200P | 2000-11-30 | 2000-11-30 | |
| US26789701P | 2001-02-09 | 2001-02-09 | |
| US28187201P | 2001-04-05 | 2001-04-05 | |
| US31214401P | 2001-08-13 | 2001-08-13 | |
| US32652901P | 2001-10-01 | 2001-10-01 | |
| PCT/US2001/044636 WO2002043732A1 (en) | 2000-11-30 | 2001-11-29 | Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20130545A2 true HRP20130545A2 (hr) | 2013-11-08 |
Family
ID=27540285
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20030523A HRP20030523A2 (en) | 2000-11-30 | 2003-06-26 | Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| HRP20130545AA HRP20130545A2 (hr) | 2000-11-30 | 2013-06-17 | Nove kristalne forme atorvastatin hemi-kalcija i postupci za njihovu preparaciju kao i novi postupci za preparaciju drugih formi |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20030523A HRP20030523A2 (en) | 2000-11-30 | 2003-06-26 | Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (15) | US20020183378A1 (hr) |
| EP (5) | EP2192113A1 (hr) |
| JP (2) | JP2004514694A (hr) |
| KR (1) | KR100765871B1 (hr) |
| CN (1) | CN1489463A (hr) |
| AU (1) | AU2002217927A1 (hr) |
| BG (1) | BG107856A (hr) |
| BR (1) | BR0115892A (hr) |
| CA (3) | CA2689915A1 (hr) |
| CZ (1) | CZ20031766A3 (hr) |
| DE (1) | DE01998348T1 (hr) |
| ES (2) | ES2215495T1 (hr) |
| HR (2) | HRP20030523A2 (hr) |
| HU (1) | HUP0600538A3 (hr) |
| IL (2) | IL156055A0 (hr) |
| IS (1) | IS6829A (hr) |
| MX (1) | MXPA03004844A (hr) |
| NO (1) | NO20032425L (hr) |
| PL (1) | PL363228A1 (hr) |
| SK (1) | SK8062003A3 (hr) |
| TR (1) | TR200400815T3 (hr) |
| WO (1) | WO2002043732A1 (hr) |
| YU (1) | YU42803A (hr) |
Families Citing this family (80)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| USRE36268E (en) * | 1988-03-15 | 1999-08-17 | Boehringer Mannheim Corporation | Method and apparatus for amperometric diagnostic analysis |
| US7411075B1 (en) | 2000-11-16 | 2008-08-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic form of atorvastatin calcium |
| US6605636B2 (en) * | 2000-11-03 | 2003-08-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Atorvastatin hemi-calcium form VII |
| SK7212003A3 (en) * | 2000-11-16 | 2004-03-02 | Teva Pharma | Hydrolysis of [R(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy- 5-(1-methylethyl)-3-fenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1- heptanoic acid esters with calcium hydroxide |
| IL156055A0 (en) | 2000-11-30 | 2003-12-23 | Teva Pharma | Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| US7501450B2 (en) * | 2000-11-30 | 2009-03-10 | Teva Pharaceutical Industries Ltd. | Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| CN1273449C (zh) * | 2000-12-27 | 2006-09-06 | 特瓦制药工业有限公司 | 阿伐他汀的晶型 |
| NZ529557A (en) * | 2001-06-29 | 2005-05-27 | Warner Lambert Co | Crystalline forms of `R-(R*,R*)!-2-(4-fluorophenyl)- beta, delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4- 'phenylamino)carbonyl!-1H-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) (atorvastatin) |
| US7074818B2 (en) | 2001-07-30 | 2006-07-11 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline forms VI and VII of Atorvastatin calcium |
| BR0211488A (pt) * | 2001-07-30 | 2004-08-17 | Reddys Lab Ltd Dr | Formas cristalinas vi e vii de atorvastina cálcica |
| IL160077A0 (en) * | 2001-08-16 | 2004-06-20 | Teva Pharma | Processes for preparing calcium salt forms of statins |
| CZ296967B6 (cs) * | 2002-02-01 | 2006-08-16 | Zentiva, A.S. | Zpusob výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) |
| ES2241507T1 (es) * | 2002-02-15 | 2005-11-01 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Nuevas formas de cristal de atorvastatina semicalcica y procedimientos para su preparacion, asi como nuevos procedimientos para la preparacion de las formas i, viii y ix de atorvastatina semicalcica. |
| PL372241A1 (en) | 2002-02-19 | 2005-07-11 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for desolvating solvates of atorvastatin hemi-calcium and atorvastatin hemi-calcium essentially free of organic solvent |
| WO2003099785A1 (en) * | 2002-05-28 | 2003-12-04 | Cadila Healthcare Limited | Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
| GB0218781D0 (en) | 2002-08-13 | 2002-09-18 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| US20060122403A1 (en) * | 2002-09-03 | 2006-06-08 | Sanjay Suri | Atorvastatin calcium form vi or hydrates thereof |
| EP1424324A1 (en) * | 2002-11-28 | 2004-06-02 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | Crystalline form F of Atorvastatin hemi-calcium salt |
| EP1572643A2 (en) * | 2002-11-28 | 2005-09-14 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline form f of atorvastatin hemi-calcium salt |
| MXPA05012900A (es) * | 2003-05-30 | 2006-02-22 | Ranbaxy Lab Ltd | Derivados de pirrol sustituidos. |
| GB0312896D0 (en) | 2003-06-05 | 2003-07-09 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| US7790197B2 (en) | 2003-06-09 | 2010-09-07 | Warner-Lambert Company Llc | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| US7655692B2 (en) | 2003-06-12 | 2010-02-02 | Pfizer Inc. | Process for forming amorphous atorvastatin |
| US20050271717A1 (en) | 2003-06-12 | 2005-12-08 | Alfred Berchielli | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| UY28501A1 (es) | 2003-09-10 | 2005-04-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Compuestos químicos |
| GB0324791D0 (en) | 2003-10-24 | 2003-11-26 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| ITMI20032144A1 (it) * | 2003-11-07 | 2005-05-08 | Alfa Wassermann Spa | Forme polimorfe di rifaximina, processi per ottenerle e |
| CA2456430A1 (en) * | 2004-01-28 | 2005-07-28 | Brantford Chemicals Inc. | Improved process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
| ATE545629T1 (de) | 2004-03-17 | 2012-03-15 | Ranbaxy Lab Ltd | Verfahren zur herstellung von atorvastatin- calcium in amorpher form |
| EP1745020A2 (en) | 2004-05-05 | 2007-01-24 | Pfizer Products Incorporated | Salt forms of atorvastatin |
| US20080262074A1 (en) * | 2004-05-24 | 2008-10-23 | Pfizer, Inc. | Salt Forms of [R-(R*,R*)]-2-(4-Fluorophenyl)-Beta,Delta-Dihydroxy-5-(1-Methylethyl)-3-(Phenyl-4-[(Phenylamino)Carbonyl]-1H-Pyrrole-1-Heptanoic Acid |
| CA2573969C (en) * | 2004-07-16 | 2014-02-04 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Oxidative degradation products of atorvastatin calcium |
| EP1771412A2 (en) | 2004-07-20 | 2007-04-11 | Warner-Lambert Company LLC | Crystalline forms of [r-(r*)]-2-(4-fluorophenyl)-bet a,gamma-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-hept anoic acid calcium salt (2:1) |
| CA2575243A1 (en) * | 2004-07-22 | 2006-02-02 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation |
| CN101124230A (zh) * | 2004-09-28 | 2008-02-13 | 特瓦制药工业有限公司 | 制备基本无杂质的阿托伐他汀钙形式的方法 |
| EP1793815A4 (en) * | 2004-09-30 | 2010-12-29 | Reddys Lab Ltd Dr | AMORPHES ATORVASTATINCALCIUM |
| TW200630335A (en) * | 2004-10-18 | 2006-09-01 | Teva Pharma | Processes for preparing amorphous atorvastatin hemi-calcium |
| RU2007115543A (ru) | 2004-10-28 | 2008-12-10 | Уорнер-Ламберт Компани Эл-Эл-Си (US) | Способ получения аморфного аторвастатина |
| WO2006048894A1 (en) * | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Morepen Laboratories Limited | Novel crystalline forms of atorvastatin calcium and processes for preparing them. |
| US20090208539A1 (en) * | 2004-11-22 | 2009-08-20 | Adel Penhasi | Stable atorvastatin formulations |
| SI1698630T1 (sl) * | 2005-03-03 | 2015-01-30 | Alfa Wassermann S.P.A. | Nove polimorfne oblike rifaksimina, postopki za njihovo pripravo in njihova uporaba v medicinskih pripravkih |
| EP1868993B1 (en) * | 2005-04-08 | 2014-04-30 | EGIS Gyógyszergyár Nyilvánosan Müködõ Részvénytársaság | Process for the preparation of a new crystalline atorvastatin hemicalcium salt polymorph form |
| US20070032665A1 (en) * | 2005-08-04 | 2007-02-08 | Srinivasulu Gudipati | Preparation of atorvastatin calcium form i |
| ES2270722B1 (es) * | 2005-09-15 | 2008-03-01 | Ercros Industrial, S.A. | Procedimiento para la obtencion de atorvastatina calcica amorfa. |
| US20090216029A1 (en) * | 2005-09-16 | 2009-08-27 | Yatendra Kumar | Process for the production of atorvastatin calcium in amorphous form |
| CA2547216A1 (en) * | 2005-09-21 | 2007-03-21 | Renuka D. Reddy | Process for annealing amorphous atorvastatin |
| JP2009514851A (ja) | 2005-11-08 | 2009-04-09 | ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド | （３ｒ，５ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の製法 |
| PT1957452E (pt) | 2005-11-21 | 2010-05-25 | Warner Lambert Co | Novas formas de ácido [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorofenil)-b,b--di-hidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)-carbonil]-1h-pirrole-1-heptanóico magnésico |
| EP1808162A1 (en) | 2005-11-21 | 2007-07-18 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Atorvastatin pharmaceutical formulation |
| EP1923057A1 (en) | 2005-11-21 | 2008-05-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Atorvastatin pharmaceutical formulation |
| BRPI0610344A2 (pt) * | 2005-12-13 | 2016-11-29 | Teva Pharma | forma cristalizada do atorvastatin hemi-calcium, processo para sua preparação, produto famacêutico derivado e seu uso medicinal |
| EP1810667A1 (en) | 2006-01-20 | 2007-07-25 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Pharmaceutical composition comprising amorphous atorvastatin |
| JP2007246514A (ja) * | 2006-02-14 | 2007-09-27 | Toyama Chem Co Ltd | ピペラシリンナトリウムの新規な結晶 |
| US20090240064A1 (en) * | 2006-02-22 | 2009-09-24 | Venkata Panakala Rao Gogulapati | Crystalline form of atorvastatin hemi-calcium |
| CN101395132A (zh) * | 2006-03-01 | 2009-03-25 | 特瓦制药工业有限公司 | 制备阿托伐他汀半钙的晶形的方法 |
| US20070265456A1 (en) * | 2006-05-09 | 2007-11-15 | Judith Aronhime | Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| CN100406438C (zh) * | 2006-06-30 | 2008-07-30 | 浙江新东港药业股份有限公司 | 一种无定型阿伐他汀钙的制备方法 |
| MX2009000439A (es) * | 2006-07-14 | 2009-02-04 | Ranbaxy Lab Ltd | Formas polimorficas de un inhibidor de hmg-coa reductasa y usos de las mismas. |
| AU2007300071A1 (en) * | 2006-09-27 | 2008-04-03 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Atorvastatin pharmaceutical compositions |
| WO2008053312A2 (en) * | 2006-11-02 | 2008-05-08 | Cadila Pharmaceuticals Limited | Process for preparing amorphous atorvastatin hemi calcium salt and its intermediate |
| US7834195B2 (en) * | 2007-01-24 | 2010-11-16 | Apotex Pharmachem Inc. | Atorvastatin calcium propylene glycol solvates |
| JP5173842B2 (ja) * | 2007-01-31 | 2013-04-03 | 富山化学工業株式会社 | ピペラシリンナトリウムの新規な結晶 |
| CA2679317A1 (en) * | 2007-03-02 | 2008-09-12 | Dong-A Pharm. Co., Ltd. | Novel crystal forms of pyrrolylheptanoic acid derivatives |
| WO2008129562A2 (en) * | 2007-04-20 | 2008-10-30 | Morepen Laboratories Limited | An improved process for the preparation of stable amorphous atorvastatin hemi calcium and their salts thereof |
| EP2182925A2 (en) * | 2007-07-27 | 2010-05-12 | Cipla Limited | Pharmaceutical compositions and process for making them |
| WO2009082362A1 (en) * | 2007-11-05 | 2009-07-02 | Ulkar Kimya San. Ve Tic. A.S. | A method for producing statins in pure form |
| EP2075246A1 (en) | 2007-12-27 | 2009-07-01 | M. J. Institute of Research | A process for preparation of amorphous form of atorvastatin hemi-calcium salt |
| CN101538237B (zh) * | 2008-05-30 | 2011-04-06 | 天津和美生物技术有限公司 | 阿伐他汀半钙盐丁酮共结晶物、其制备和作为HMG-CoA酶抑制剂的应用 |
| US8685173B2 (en) | 2008-07-17 | 2014-04-01 | Delaval Holding Ab | Method of cleaning food and beverage manufacturing and handling equipment |
| WO2011028309A1 (en) | 2009-09-04 | 2011-03-10 | University Of Toledo | PROCESSES FOR PRODUCING OPTICALLY PURE β-LACTONES FROM ALDEHYDES AND COMPOSITIONS PRODUCED THEREBY |
| US11473032B2 (en) | 2010-02-02 | 2022-10-18 | Fuchs Petrolub Se | Constant velocity joint having a boot |
| IT1398550B1 (it) | 2010-03-05 | 2013-03-01 | Alfa Wassermann Spa | Formulazioni comprendenti rifaximina utili per ottenere un effetto prolungato nel tempo |
| KR20120011249A (ko) | 2010-07-28 | 2012-02-07 | 주식회사 경보제약 | 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법 |
| ITBO20120368A1 (it) | 2012-07-06 | 2014-01-07 | Alfa Wassermann Spa | Composizioni comprendenti rifaximina e amminoacidi, cristalli di rifaximina derivanti da tali composizioni e loro uso. |
| CN102766136A (zh) * | 2012-08-07 | 2012-11-07 | 浙江宏元药业有限公司 | 一种制备阿托伐他汀钙中间体的方法 |
| JP2016537365A (ja) | 2013-11-15 | 2016-12-01 | アケビア セラピューティクス インコーポレイテッドＡｋｅｂｉａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ． | ｛［５−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボニル］アミノ｝酢酸の固体形態、組成物、及びその使用 |
| CN105111123A (zh) * | 2013-11-25 | 2015-12-02 | 李兴惠 | 阿托伐他汀钙及组合物 |
| CN104945300B (zh) * | 2015-06-17 | 2017-05-10 | 北京嘉林药业股份有限公司 | 一种ⅰ型阿托伐他汀钙的纯化方法 |
| CN104983690A (zh) * | 2015-08-18 | 2015-10-21 | 青岛蓝盛洋医药生物科技有限责任公司 | 一种治疗冠心病的药物阿托伐他汀钙组合物干混悬剂 |
| EP3272336A1 (de) * | 2016-07-19 | 2018-01-24 | Stada Arzneimittel Ag | Atorvastatin-zusammensetzung |
Family Cites Families (53)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US115709A (en) * | 1871-06-06 | Improvement in curriers slickers | ||
| US99224A (en) * | 1870-01-25 | Improvement in pocket-sates for friction-matches | ||
| US2598627A (en) * | 1949-10-11 | 1952-05-27 | Robert Gair Co Inc | Folding carton |
| US4137322A (en) * | 1976-11-02 | 1979-01-30 | Sankyo Company Limited | ML-236B carboxylic acid derivatives and their use as antihyperlipemic agents |
| US4681893A (en) | 1986-05-30 | 1987-07-21 | Warner-Lambert Company | Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5003080A (en) * | 1988-02-22 | 1991-03-26 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| FI94339C (fi) | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
| ES2133158T3 (es) * | 1993-01-19 | 1999-09-01 | Warner Lambert Co | Formulacion ci-981 oral, estable y proceso de preparacion del mismo. |
| US5298627A (en) * | 1993-03-03 | 1994-03-29 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| DE4411536A1 (de) * | 1994-04-02 | 1995-10-05 | Cassella Ag | Wasserquellbare hydrophile Polymere |
| HRP960312B1 (en) | 1995-07-17 | 2001-10-31 | Warner Lambert Co | NOVEL PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMORPHOUS /R-(R*, R*)/-2-(4-FLUOROPHENYL)-"beta", "delta"-DIHYDROXY-5-PHENYL-4-/(PHENYLAMINO)CARBONYL/-1H-PYRROLE -1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2 : 1) |
| SK284202B6 (sk) | 1995-07-17 | 2004-10-05 | Warner-Lambert Company | Kryštalické formy I, II a IV atorvastatínu, to je semivápenatej soli kyseliny [R-(R*,R*)]-2-(4-fluórfenyl)-beta,delta-dihydroxy- 5-(1-metyletyl)-3-fenyl-4-(fenylamino)karbonyl]-1H-pyrol-1- heptánovej, alebo jeho hydrátu, farmaceutické kompozície obsahujúce uvedené kryštalické formy a kryštalické formy na použitie ako liečivo |
| HRP960313B1 (en) * | 1995-07-17 | 2002-08-31 | Warner Lambert Co | Form iii crystalline (r- (r*, r*)-2- (4-fluorophenyl) -beta-delta-hydroxy-5-(1-methylethyl) -3-phenyl-4- ((phenylamino) carbonyl -1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) |
| US6087511A (en) * | 1996-07-16 | 2000-07-11 | Warner-Lambert Company | Process for the production of amorphous [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl )-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid) calcium salt (2:1) |
| US6065729A (en) * | 1998-01-28 | 2000-05-23 | Prince Corporation | Slide-out container holder |
| US5959156A (en) | 1998-11-12 | 1999-09-28 | Bp Amoco Corporation | Preparation of polyoxymethylene dimethyl ethers by catalytic conversion of dimethyl ether with formaldehyde formed by oxy-dehydrogenation of dimethyl ether |
| IN191236B (hr) * | 1999-05-25 | 2003-10-11 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| HU226640B1 (en) * | 1999-10-18 | 2009-05-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Process for producing amorphous atorvastatin calcium salt |
| PL355805A1 (en) * | 1999-11-17 | 2004-05-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic form of atorvastatin calcium |
| US7411075B1 (en) * | 2000-11-16 | 2008-08-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic form of atorvastatin calcium |
| SI20425A (sl) * | 1999-12-10 | 2001-06-30 | LEK tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov d.d. | Priprava amorfnega atorvastatina |
| EP1584616A1 (en) | 1999-12-17 | 2005-10-12 | Pfizer Science and Technology Ireland Limited | Industrial process for the production of crystalline atorvastatin trihydrate hemi calcium salt |
| AU780247B2 (en) | 1999-12-17 | 2005-03-10 | Pfizer Science And Technology Ireland Limited | A process for producing crystalline atorvastatin calcium |
| US6605636B2 (en) * | 2000-11-03 | 2003-08-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Atorvastatin hemi-calcium form VII |
| SK7212003A3 (en) * | 2000-11-16 | 2004-03-02 | Teva Pharma | Hydrolysis of [R(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy- 5-(1-methylethyl)-3-fenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1- heptanoic acid esters with calcium hydroxide |
| US7501450B2 (en) * | 2000-11-30 | 2009-03-10 | Teva Pharaceutical Industries Ltd. | Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| IL156055A0 (en) | 2000-11-30 | 2003-12-23 | Teva Pharma | Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| CN1273449C (zh) * | 2000-12-27 | 2006-09-06 | 特瓦制药工业有限公司 | 阿伐他汀的晶型 |
| US6476235B2 (en) | 2001-01-09 | 2002-11-05 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2R,4R)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide |
| WO2002057228A1 (en) | 2001-01-17 | 2002-07-25 | Biocon India Limited | Atorvastatin calcium |
| WO2002057229A1 (en) | 2001-01-19 | 2002-07-25 | Biocon India Limited | FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN) |
| SI20814A (sl) | 2001-01-23 | 2002-08-31 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Priprava amorfnega atorvastatina |
| SI20848A (sl) * | 2001-03-14 | 2002-10-31 | Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemijskih Izdelkov, D.D. | Farmacevtska formulacija, ki vsebuje atorvastatin kalcij |
| IN190564B (hr) | 2001-04-11 | 2003-08-09 | Cadila Heathcare Ltd | |
| NZ529557A (en) | 2001-06-29 | 2005-05-27 | Warner Lambert Co | Crystalline forms of `R-(R*,R*)!-2-(4-fluorophenyl)- beta, delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4- 'phenylamino)carbonyl!-1H-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) (atorvastatin) |
| BR0211488A (pt) | 2001-07-30 | 2004-08-17 | Reddys Lab Ltd Dr | Formas cristalinas vi e vii de atorvastina cálcica |
| US7074818B2 (en) * | 2001-07-30 | 2006-07-11 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline forms VI and VII of Atorvastatin calcium |
| IL160077A0 (en) * | 2001-08-16 | 2004-06-20 | Teva Pharma | Processes for preparing calcium salt forms of statins |
| WO2003018547A2 (en) | 2001-08-31 | 2003-03-06 | Morepen Laboratories Ltd. | An improved process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium salt (2:1) |
| WO2004009759A2 (en) | 2001-11-30 | 2004-01-29 | University Of Maryland, Baltimore | Novel proteins in enteroaggregative escherichia coli (eaec) useful for diagnosis and therapy of eaec infections |
| UA77990C2 (en) * | 2001-12-12 | 2007-02-15 | Crystalline calcium salt of (2:1) [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-?,?-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrroleheptanic acid | |
| ES2241507T1 (es) | 2002-02-15 | 2005-11-01 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Nuevas formas de cristal de atorvastatina semicalcica y procedimientos para su preparacion, asi como nuevos procedimientos para la preparacion de las formas i, viii y ix de atorvastatina semicalcica. |
| PL372241A1 (en) | 2002-02-19 | 2005-07-11 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for desolvating solvates of atorvastatin hemi-calcium and atorvastatin hemi-calcium essentially free of organic solvent |
| EP1488315A2 (en) | 2002-03-28 | 2004-12-22 | Emc Corporation | Data storage system |
| WO2003099785A1 (en) * | 2002-05-28 | 2003-12-04 | Cadila Healthcare Limited | Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
| US20060122403A1 (en) * | 2002-09-03 | 2006-06-08 | Sanjay Suri | Atorvastatin calcium form vi or hydrates thereof |
| SI21302A (sl) | 2002-10-11 | 2004-04-30 | LEK farmacevtska dru�ba d.d. | Stabiliziran farmacevtski izdelek z amorfno aktivno učinkovino |
| EP1424324A1 (en) | 2002-11-28 | 2004-06-02 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | Crystalline form F of Atorvastatin hemi-calcium salt |
| EP1572643A2 (en) | 2002-11-28 | 2005-09-14 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline form f of atorvastatin hemi-calcium salt |
| US20040242670A1 (en) * | 2003-06-02 | 2004-12-02 | Sonny Sebastian | Process for preparation of amorphous atorvastatin calcium |
| CA2575243A1 (en) * | 2004-07-22 | 2006-02-02 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation |
| TW200630335A (en) * | 2004-10-18 | 2006-09-01 | Teva Pharma | Processes for preparing amorphous atorvastatin hemi-calcium |
| US20070032665A1 (en) * | 2005-08-04 | 2007-02-08 | Srinivasulu Gudipati | Preparation of atorvastatin calcium form i |
-
2001
- 2001-10-29 IL IL15605501A patent/IL156055A0/xx unknown
- 2001-11-29 EP EP10152443A patent/EP2192113A1/en not_active Withdrawn
- 2001-11-29 AU AU2002217927A patent/AU2002217927A1/en not_active Abandoned
- 2001-11-29 US US09/997,126 patent/US20020183378A1/en not_active Abandoned
- 2001-11-29 EP EP06024449A patent/EP1783113A3/en not_active Ceased
- 2001-11-29 CZ CZ20031766A patent/CZ20031766A3/cs unknown
- 2001-11-29 JP JP2002545702A patent/JP2004514694A/ja active Pending
- 2001-11-29 BR BR0115892-9A patent/BR0115892A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-11-29 CA CA2689915A patent/CA2689915A1/en not_active Abandoned
- 2001-11-29 SK SK806-2003A patent/SK8062003A3/sk unknown
- 2001-11-29 DE DE0001363621T patent/DE01998348T1/de active Pending
- 2001-11-29 CA CA002429590A patent/CA2429590C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-29 TR TR2004/00815T patent/TR200400815T3/xx unknown
- 2001-11-29 ES ES01998348T patent/ES2215495T1/es active Pending
- 2001-11-29 PL PL01363228A patent/PL363228A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-11-29 MX MXPA03004844A patent/MXPA03004844A/es active IP Right Grant
- 2001-11-29 EP EP10151205.1A patent/EP2192112B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-29 CN CNA018223400A patent/CN1489463A/zh active Pending
- 2001-11-29 EP EP01998348A patent/EP1363621A4/en not_active Ceased
- 2001-11-29 ES ES10151205.1T patent/ES2437157T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-29 YU YU42803A patent/YU42803A/sh unknown
- 2001-11-29 CA CA002625277A patent/CA2625277A1/en not_active Abandoned
- 2001-11-29 KR KR1020037007298A patent/KR100765871B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-11-29 WO PCT/US2001/044636 patent/WO2002043732A1/en not_active Application Discontinuation
- 2001-11-29 HU HU0600538A patent/HUP0600538A3/hu unknown
- 2001-11-29 EP EP10151206A patent/EP2194041A1/en not_active Withdrawn
-
2003
- 2003-05-21 IL IL156055A patent/IL156055A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-05-27 IS IS6829A patent/IS6829A/is unknown
- 2003-05-28 NO NO20032425A patent/NO20032425L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-05-29 BG BG107856A patent/BG107856A/xx unknown
- 2003-06-26 HR HR20030523A patent/HRP20030523A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-07-28 US US10/901,845 patent/US6992194B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-11-19 US US10/994,142 patent/US7144916B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-07-29 US US11/192,672 patent/US7161012B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-07-29 US US11/193,112 patent/US7189861B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-07-29 US US11/192,674 patent/US7456297B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-07-29 US US11/193,089 patent/US7256212B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-07-29 US US11/192,707 patent/US7151183B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-10-24 US US11/257,979 patent/US7468444B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-10-24 US US11/257,828 patent/US7488750B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-10-24 US US11/257,821 patent/US7342120B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-10-24 US US11/257,815 patent/US20060106232A1/en not_active Abandoned
- 2005-10-24 US US11/257,808 patent/US20060106231A1/en not_active Abandoned
- 2005-10-24 US US11/257,886 patent/US20060100267A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-10-23 US US11/977,387 patent/US20080214650A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-03-11 JP JP2009058477A patent/JP2009120624A/ja active Pending
-
2013
- 2013-06-17 HR HRP20130545AA patent/HRP20130545A2/hr not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HRP20130545A2 (hr) | Nove kristalne forme atorvastatin hemi-kalcija i postupci za njihovu preparaciju kao i novi postupci za preparaciju drugih formi | |
| US20090143459A1 (en) | Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms | |
| US20060020137A1 (en) | Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms | |
| AU2007205725A1 (en) | Novel cyrstal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms | |
| ZA200303976B (en) | Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms. | |
| LT5196B (lt) | Naujos atorvastatino pusiau kalcio kristalinės formos ir jų gavimo būdai, taip pat ir nauji kitų formų gavimo būdai |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20131028 Year of fee payment: 13 |
|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| OBST | Application withdrawn |