CN102766136A

CN102766136A - 一种制备阿托伐他汀钙中间体的方法

Info

Publication number: CN102766136A
Application number: CN2012102784103A
Authority: CN
Inventors: 张智岳; 梅光耀; 方真荣; 孟校威; 武进国
Original assignee: ZHEJIANG HONGYUAN PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: ZHEJIANG HONGYUAN PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2012-08-07
Filing date: 2012-08-07
Publication date: 2012-11-07

Abstract

一种制备阿托伐他汀钙中间体的方法，属于药物有机合成技术领域。其包括以下步骤：1）将化合物A和化合物B按重量比1∶1.5～2.0混合；2）在步骤1）得到的物料中按化合物A∶四氢呋喃∶正丁醚重量比为1∶6～10∶6～10加入四氢呋喃和正丁醚，搅拌均匀；3）在步骤2）得到的物料中加入占化合物A重量15～25%的三甲基乙酸，并在温度94～96℃下进行回流反应，得到化合物C；4）反应过程中检测化合物C的浓度，并分两批等量加入三乙胺或叔丁胺，三乙胺的总加入量为化合物A重量的7～13%，叔丁胺的总加入量为化合物A重量的12.8～24%。本发明能够显著提高产品的转化率，显著降低反应中产生的污染物。

Description

一种制备阿托伐他汀钙中间体的方法

技术领域

本发明属于药物有机合成技术领域，具体涉及一种制备阿托伐他汀钙中间体的方法。

背景技术

阿托伐他汀钙是制药巨头美国辉瑞原发的药物，该药物是一种新型的HMG-CoA还原酶的抑制剂，能够高效地降低血脂的药物，由于它具有高效低毒副作用的优点,倍受人们的青睐，因此该药物前景极其广阔。

现有技术中阿托伐他汀钙关键中间体化合物C的合成路线如下：

其中化合物A的化学名称为：(4R,Cis)-6-氨乙基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-乙酸叔丁酯；化合物B的化学名称为：4-氟-a-(2-甲基-1-氧丙基)-γ-氧-N，β-二苯基-苯丁酰胺；化合物C化学名为：(4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-乙酸叔丁酯。

上述合成反应中催化剂是一个非常关键因素，诸多文献报道催化剂优选采用三甲基乙酸，且三甲基乙酸和化合物A的摩尔比例为0.6～0.8之间。

本发明人通过对上述缩合反应研究后发现，反应催化剂随着化合物A和化合物B反应转化为化合物C的同时，三甲基乙酸和化合物A的摩尔比例将会越来越大，尤其是反应到后期，三甲基乙酸的摩尔量大大高于化合物A，这将会对该缩合反应带来一定的抑制作用而不利于反应，最终导致缩合反应的收率降低。

另外，现有的合成反应中反应溶剂也限制了收率，这是因为化合物B在甲苯和己烷或者正庚烷中的溶解性不好，导致了反应处于非均相体系。

发明内容

针对现有技术存在的问题，本发明的目的在于设计提供一种制备阿托伐他汀钙中间体的方法的技术方案，该方法能够显著提高产品的转化率，显著降低反应中产生的污染物。

所述的一种制备阿托伐他汀钙中间体的方法，其特征在于包括以下工艺步骤：

1）氮气保护下，将化合物A和化合物B按重量比1：1.5～2.0混合；

2）在步骤1）得到的物料中按化合物A：四氢呋喃：正丁醚重量比为1:6～10:6～10加入四氢呋喃和正丁醚，搅拌均匀；

3）在步骤2）得到的物料中加入占化合物A重量15～25%的三甲基乙酸，并在温度94～96℃下进行回流反应，得到化合物C；

4）反应过程中检测化合物C的浓度，并分两批等量加入三乙胺或叔丁胺，三乙胺的总加入量为化合物A重量的7～13%，叔丁胺的总加入量为化合物A重量的12.8～24%，然后充分反应直至结束；

上述反应式如下：

。

所述的一种制备阿托伐他汀钙中间体的方法，其特征在于所述的步骤1）中化合物A与化合物B的投料重量比为1：1.6～1.8。

所述的一种制备阿托伐他汀钙中间体的方法，其特征在于所述的步骤2）中化合物A、四氢呋喃和正丁醚的投料重量比为1:7～9:7～8。

所述的一种制备阿托伐他汀钙中间体的方法，其特征在于所述的步骤2）中搅拌10～20分钟。

所述的一种制备阿托伐他汀钙中间体的方法，其特征在于所述的步骤2）中四氢呋喃和正丁醚投料重量比为1:1。

所述的一种制备阿托伐他汀钙中间体的方法，其特征在于所述的步骤3）中加入占化合物A重量18～22%的三甲基乙酸。

所述的一种制备阿托伐他汀钙中间体的方法，其特征在于所述的步骤3）中在温度94.5～95.5℃下进行回流反应。

所述的一种制备阿托伐他汀钙中间体的方法，其特征在于所述的步骤3）中回流反应4～8小时。

所述的一种制备阿托伐他汀钙中间体的方法，其特征在于所述的步骤4）中三乙胺的总加入量为化合物A重量的8～12%，叔丁胺的总加入量为化合物A重量的15～22%。

所述的一种制备阿托伐他汀钙中间体的方法，其特征在于所述的步骤4）中当检测化合物C纯度50～75%时，加入第一批三乙胺或叔丁胺，然后继续回流反应；当检测化合物C纯度大于75%时，加入第二批三乙胺或叔丁胺，然后继续回流反应。

由于化合物B在四氢呋喃中溶解性远大于甲苯和正庚烷，四氢呋喃自身的沸点只有66℃，但是该温度的反应速度非常慢，不利于本反应，因此本发明采用正丁醚来提高四氢呋喃和正丁醚共沸后的反应温度；本发明在反应一开始加入一定量的三甲基乙酸进行酸性催化，当反应进行到后期的时候，分两批等量加入一定量的三乙胺或叔丁胺，进行碱性催化缩合，使得本发明最终产物的摩尔收率从现有的75.2%提高到95%以上，并且由于转化率的提高，原料利用率大大提高，一次精制后就能达到较高的品质，精制后有机残液（下脚料）大大减少，降低了污染物的排放，节约了污染物处理成本。

具体实施方式

以下结合实施例来进一步说明本发明。本发明中所涉及的百分比均为重量百分比。

本发明中化合物A的化学名称为：(4R,Cis)-6-氨乙基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-乙酸叔丁酯，化学式为

；

化合物B的化学名称为：4-氟-a-(2-甲基-1-氧丙基)-γ-氧-N，β-二苯基-苯丁酰胺，化学式为

；

化合物C化学名为：(4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-乙酸叔丁酯，化学式为

。

化合物A、化合物B和化合物C均为现有产品。

实施例1

氮气保护下，将10g 化合物A和18g 化合物B投入到四口瓶里，加入80g的四氢呋喃和80g的正丁醚，室温下搅拌15分钟后，加入2g三甲基乙酸，慢慢升温到回流，在95℃下搅拌回流反应6小时后，检测化合物C纯度为50%，加入0.65g三乙胺或1.2g叔丁胺继续搅拌回流反应6小时，然后继续检测化合物C纯度，检测化合物C纯度为78%，再加入0.65g或1.2g叔丁胺三乙胺，继续回流反应6小时，此时检测纯度大于98%，终止反应。

控制温度于60～90℃和-0.08～-0.096Mpa下减压浓缩至不滴为止，加入120ml乙酸乙酯和40ml水，搅拌溶解后静置分层，水层再用30ml乙酸乙酯反提一次，合并有机层，用1M的稀盐酸25ml洗涤一次，再每次用25ml的水洗涤三次，将有机层控制温度于40～60℃和-0.08～-0.096Mpa下减压浓缩至不滴为止，加入45ml乙醇溶解，冷却到-10～-15℃搅拌结晶12小时，析出白色固体，过滤抽干，70～80℃和-0.08～-0.096Mpa下减压烘干得到类白色粉末22.8g即为化合物C，化合物C摩尔收率95.4%。

实施例2

氮气保护下，将10g 化合物A和15g 化合物B投入到四口瓶里，加入60g的四氢呋喃和60g的正丁醚，室温下搅拌10分钟后，加入1.5g三甲基乙酸，慢慢升温到回流，在94℃下搅拌回流反应8小时后，检测化合物C纯度为60%，加入0.35g三乙胺或0.64g叔丁胺继续搅拌回流反应4小时，然后继续检测化合物C纯度，检测化合物C纯度为80%，再加入0.35g三乙胺或0.64g叔丁胺，继续回流反应4小时，此时检测纯度大于98%，终止反应。

控制温度于60～90℃和-0.08～-0.096Mpa下减压浓缩至不滴为止，加入120ml乙酸乙酯和40ml水，搅拌溶解后静置分层，水层再用30ml乙酸乙酯反提一次，合并有机层，用1M的稀盐酸25ml洗涤一次，再每次用25ml的水洗涤三次，将有机层控制温度于40～60℃和-0.08～-0.096Mpa下减压浓缩至不滴为止，加入45ml乙醇溶解，冷却到-10～-15℃搅拌结晶12小时，析出白色固体，过滤抽干，70～80℃和-0.08～-0.096Mpa下减压烘干得到类白色粉末23g即为化合物C，化合物C摩尔收率96.1%。

实施例3

氮气保护下，将10g 化合物A和20g 化合物B投入到四口瓶里，加入100g的四氢呋喃和100g的正丁醚，室温下搅拌20分钟后，加入2.5g三甲基乙酸，慢慢升温到回流，在96℃下搅拌回流反应4小时后，检测化合物C纯度为55%，加入0.5g三乙胺或0.75g叔丁胺继续搅拌回流反应6小时，然后继续检测化合物C纯度，检测化合物C纯度为76%，再加入0.5g三乙胺或0.75g叔丁胺，继续回流反应6小时，此时检测纯度大于98%，终止反应。

控制温度于60～90℃和-0.08～-0.096Mpa下减压浓缩至不滴为止，加入120ml乙酸乙酯和40ml水，搅拌溶解后静置分层，水层再用30ml乙酸乙酯反提一次，合并有机层，用1M的稀盐酸25ml洗涤一次，再每次用25ml的水洗涤三次，将有机层控制温度于40～60℃和-0.08～-0.096Mpa下减压浓缩至不滴为止，加入45ml乙醇溶解，冷却到-10～-15℃搅拌结晶12小时，析出白色固体，过滤抽干，70～80℃和-0.08～-0.096Mpa下减压烘干得到类白色粉末22.7g即为化合物C，化合物C摩尔收率95%。

实施例4

氮气保护下，将10g 化合物A和16.5g 化合物B投入到四口瓶里，加入65g的四氢呋喃和65g的正丁醚，室温下搅拌15分钟后，加入2.27g三甲基乙酸，慢慢升温到回流，在94.5℃下搅拌回流反应6小时后，检测化合物C纯度为50%，加入0.6g三乙胺或1g叔丁胺继续搅拌回流反应6小时，然后继续检测化合物C纯度，检测化合物C纯度为76%，再加入0.6g三乙胺或1g叔丁胺，继续回流反应6小时，此时检测纯度大于98%，终止反应。

控制温度于60～90℃和-0.08～-0.096Mpa下减压浓缩至不滴为止，加入120ml乙酸乙酯和40ml水，搅拌溶解后静置分层，水层再用30ml乙酸乙酯反提一次，合并有机层，用1M的稀盐酸25ml洗涤一次，再每次用25ml的水洗涤三次，将有机层控制温度于40～60℃和-0.08～-0.096Mpa下减压浓缩至不滴为止，加入45ml乙醇溶解，冷却到-10～-15℃搅拌结晶12小时，析出白色固体，过滤抽干，70～80℃和-0.08～-0.096Mpa下减压烘干得到类白色粉末23.1g即为化合物C，化合物C摩尔收率96.7%。

实施例5

氮气保护下，将10g 化合物A和18.5g 化合物B投入到四口瓶里，加入85g的四氢呋喃和85g的正丁醚，室温下搅拌15分钟后，加入1.85g三甲基乙酸，慢慢升温到回流，在95.5℃下搅拌回流反应6小时后，检测化合物C纯度为50%，加入0.45g三乙胺或0.9g叔丁胺继续搅拌回流反应6小时，然后继续检测化合物C纯度，检测化合物C纯度为76%，再加入0.45g三乙胺或0.9g叔丁胺，继续回流反应6小时，此时检测纯度大于98%，终止反应。

控制温度于60～90℃和-0.08～-0.096Mpa下减压浓缩至不滴为止，加入120ml乙酸乙酯和40ml水，搅拌溶解后静置分层，水层再用30ml乙酸乙酯反提一次，合并有机层，用1M的稀盐酸25ml洗涤一次，再每次用25ml的水洗涤三次，将有机层控制温度于40～60℃和-0.08～-0.096Mpa下减压浓缩至不滴为止，加入45ml乙醇溶解，冷却到-10～-15℃搅拌结晶12小时，析出白色固体，过滤抽干，70～80℃和-0.08～-0.096Mpa下减压烘干得到类白色粉末22.9g即为化合物C，化合物C摩尔收率95.8%。

Claims

1.一种制备阿托伐他汀钙中间体的方法，其特征在于包括以下工艺步骤：

上述反应式如下：

。

2.如权利要求1所述的一种制备阿托伐他汀钙中间体的方法，其特征在于所述的步骤1）中化合物A与化合物B的投料重量比为1：1.6～1.8。

3.如权利要求1所述的一种制备阿托伐他汀钙中间体的方法，其特征在于所述的步骤2）中化合物A、四氢呋喃和正丁醚的投料重量比为1:7～9:7～8。

4.如权利要求1所述的一种制备阿托伐他汀钙中间体的方法，其特征在于所述的步骤2）中搅拌10～20分钟。

5.如权利要求1所述的一种制备阿托伐他汀钙中间体的方法，其特征在于所述的步骤2）中四氢呋喃和正丁醚投料重量比为1:1。

6.如权利要求1所述的一种制备阿托伐他汀钙中间体的方法，其特征在于所述的步骤3）中加入占化合物A重量18～22%的三甲基乙酸。

7.如权利要求1所述的一种制备阿托伐他汀钙中间体的方法，其特征在于所述的步骤3）中在温度94.5～95.5℃下进行回流反应。

8.如权利要求1所述的一种制备阿托伐他汀钙中间体的方法，其特征在于所述的步骤3）中回流反应4～8小时。

9.如权利要求1所述的一种制备阿托伐他汀钙中间体的方法，其特征在于所述的步骤4）中三乙胺的总加入量为化合物A重量的8～12%，叔丁胺的总加入量为化合物A重量的15～22%。

10.如权利要求1所述的一种制备阿托伐他汀钙中间体的方法，其特征在于所述的步骤4）中当检测化合物C纯度50～75%时，加入第一批三乙胺或叔丁胺，然后继续回流反应；当检测化合物C纯度大于75%时，加入第二批三乙胺或叔丁胺，然后继续回流反应。