CN102127060A - 一种阿托伐他汀钙中间体的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种阿托伐他汀钙中间体式(I)化合物的制备方法，其结构式如下所示，本发明式(I)化合物的制备方法采用与水不互溶的适宜沸点的混合溶剂和恒温回流分水的方式，使反应时间大为缩短，收率较高。

Description

一种阿托伐他汀钙中间体的制备方法

技术领域

本发明涉及一种阿托伐他汀钙中间体的制备方法，具体涉及(4R-顺)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-乙酸叔丁酯的制备方法。

背景技术

阿托伐他汀钙是全合成、高选择性的抑制HMG-CoA还原酶的药物。由辉瑞公司研制而成，为第三代他汀类药物。主要用于治疗高胆固醇血症、高血脂以及冠心病和脑中风的防治。

阿托伐他汀钙的中间体式(I)化合物的结构如下所示，

有关文献报道了其制备方法：美国专利第5,003,080；5,097,045；5,103,024；5,273,995；5,124,482；5,149,837；5,397,792和5,342,952号详述了制备阿托伐他汀钙及其中间体的方法。其中对中间体式(I)化合物的合成可以总结如下：将M4和ATS-9反应物溶解在甲苯、正庚烷和四氢呋喃的混合溶剂中，在新戊酸的催化下，经回流反应约40h，HPLC监控反应。

中国专利申请CN1942439A、CN101429195A详述了式(I)化合物的合成。其基本方法是前者使用了上述美国专利的基本方法，即在甲苯、正庚烷和四氢呋喃的混合溶剂中，经弱酸催化剂催化合成而得；后者是使用1-8个碳原子的羧酸、无机酸或酸性树脂作为催化剂，催化合成而得。上述方法经验证反应时间都较长，需要22-24h方可反应完成，反应速率较慢。

发明内容

为了解决上述技术问题，提高反应速率和收率，本发明公开一种制备阿托伐他汀钙中间体式(I)化合物的方法。

本发明制备式(I)化合物的方法包括如下步骤：将反应物式(II)化合物和式(III)化合物在由甲苯和正庚烷组成的溶剂中反应，以新戊酸为催化剂，恒温回流分水，反应12-14小时，反应液经处理后进行重结晶，得到式(I)化合物；该反应方程式如下：

式(I)化合物的化学名称为：(4R-顺)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-乙酸叔丁酯；

式(II)化合物的化学名称为：4-氟-α-[2-甲基-1-氧丙基]-γ-氧代-N，β-二苯基苯丁酰胺(简称M4)；

式(III)化合物的化学名称为：(4R-cis)6-氨乙基-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯(简称ATS-9)。

本发明的制备方法中，所述溶剂中甲苯与正庚烷的体积比为1∶3-5，优选地，所述溶剂中甲苯与正庚烷的体积比为1∶4。

所述反应物中式(II)化合物与式(III)化合物的摩尔比为：1∶1.3-1.7，优选为1∶1.5。

本发明的反应中，反应物(式II和式III)∶溶剂(甲苯和正庚烷)∶催化剂(新戊酸)的质量比为：1∶7.0-7.5∶0.12-0.14，优选1∶7.3∶0.13。

反应开始时加入45-55％重量百分比的新戊酸，反应6-7小时(反应进行约50％左右)加入余下的新戊酸；反应9.5-11.5小时(反应进行约80％左右)，蒸去38-42％体积百分比的溶剂，然后重新补加38-42％体积百分比的新混合溶剂。

反应的温度为110-120℃。

所述反应液经处理后进行重结晶的操作步骤如下：将反应液蒸干，加入乙酸乙酯溶解剩余物，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤至水相呈碱性，分层，用饱和的氯化钠洗涤有机层，分层，有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液用活性炭脱色，将脱色后的滤液蒸干，剩余物加入异丙醇溶解后降温结晶。

为了更好的实现本发明的技术效果，本发明还公开一种用于制备阿托伐他汀钙中间体式(I)化合物的恒温回流分水装置，该装置包括反应瓶、分水器，还包括玻璃精馏管。其中，所述玻璃精馏管的构造为在常用直型冷凝管中填加玻璃耳环，如图1所示。

所述装置的安装顺序从下至上依次为：反应瓶、玻璃精馏管、分水器、冷凝管，如图2所示。

本发明旨在提供一种式(I)化合物的改进的合成方法，改进后的合成工艺可以在12-14h内以较快的反应速率使反应完全。经HPLC检测产物含量达99.0％以上。本发明的具体改进如下：

1.对反应溶剂进行了改进。现有技术的文献报道的使用溶剂为甲苯、正庚烷和四氢呋喃的混合溶剂。由于四氢呋喃与水互溶，不利于对反应中产生的水进行分离，因此为了使反应向正反应进行，易于分水，必须使用与水不能互溶的溶剂，而这一点是本领域技术人员不容易想到的。

本发明采用甲苯和正庚烷作为溶剂，不含有四氢呋喃，避免使用与水互溶的溶剂，不仅能使反应顺利进行，而且还能提高反应速率，使反应完全，同时降低了生产成本。

2.对反应装置进行了改进，为便于将反应生成的水分及时移除出反应体系，加快反应进度，本发明采用精馏回流分水装置。在反应瓶上方安装新型的玻璃精馏管，玻璃精馏管上方安装回流分水器。将反应生成的水分不停地移出反应体系，以便进一步打破反应平衡，使其向正反应反向进行。

本发明的新型的玻璃精馏管的构造为在常用直型冷凝管中加入玻璃耳环，使溶剂蒸汽在玻璃精馏管中充分交换热量，使与反应水不形成共沸蒸汽压的溶剂在玻璃精馏管中进行部分分离，剩余的共沸蒸汽再经冷凝后由分水器分去反应水，使反应平衡正向移动，加快反应进度。

附图说明

图1为玻璃精馏管结构图；

图2为整套装置安装示意图；

图3为所得产物的核磁谱图。

具体实施方式

下面结合实施例，对本发明作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

实施例1

向三口反应瓶中加入正庚烷160ml、M4 19.28g、ATS-9 19.1g、新戊酸2.4g，甲苯40ml。搅拌加热至回流(外温110-120℃)，用分水器分水。

采用TLC法监测反应进度，展开剂为乙酸乙酯∶石油醚∶三乙胺＝1∶4∶0.2，原料M4斑点在下，产物斑点在上。当反应约50％左右时，即产物斑点和原料斑点几乎等大时，补加2.47g新戊酸。反应约80％左右时(TLC法监测，同上)，用分水器蒸去反应溶剂80ml，重新补加新混合溶剂80ml(甲苯∶正庚烷＝1∶4)，14h反应完全。反应液呈红色。

采用TLC监测反应终点，展开剂为乙酸乙酯∶石油醚∶三乙胺＝1∶5∶0.2，原料M4斑点在下，产物式(I)化合物的斑点在上。

反应完全后，将反应液真空蒸干，加入乙酸乙酯150ml将剩余物溶解，用饱和碳酸氢钠水溶液60ml洗涤至水相呈碱性，分层，然后用饱和氯化钠水溶液40ml洗涤有机层，分层，有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液用活性炭脱色一次，将脱色后的滤液真空蒸干，剩余物加入100ml异丙醇溶解后降温结晶。得到淡黄色粉末状固体。经异丙醇重结晶后得类白色粉末状固体。

收重：28.5g，熔点：132.5-134.0℃，含量：98.6％(气相色谱归一化法)，收率92.9％。产物的核磁谱如图3所示。

实施例2

按实施例1同样操作，仅将第一步反应中使用的正庚烷160ml改为正庚烷200ml，重新补加的新混合溶剂的组成为甲苯∶正庚烷＝1∶5，回流温度为115-120℃，其他条件不变，反应时间为13h。

得类白色粉末状固体28.8g，熔点：132.5-134.0℃，气相色谱归一化检测纯度为96.8％，收率约92.0％。核磁谱数据同实施例1。

实施例3

按实施例1同样操作，仅将第一步反应中使用的正庚烷160ml改为正庚烷120ml，重新补加的新混合溶剂的组成为甲苯∶正庚烷＝1∶3，回流温度为115-120℃，其他条件不变，反应时间为13h。

得类白色粉末状固体26.5g，熔点：132.5-134.0℃，气相色谱归一化检测纯度为96.8％，收率约84.8％。核磁谱数据同实施例1。

实施例4

按实施例1同样操作。仅将使用的催化剂新戊酸的总用量由4.87g改为5.50g，第一次使3.0g，第二次使用余下的量，回流温度为110-115℃，其他条件不变，反应时间为12h。

得类白色粉末状固体29.2g，熔点：132.5-134.0℃，气相色谱归一化检测纯度为97.0％，收率约93.6％。核磁谱数据同实施例1。

实施例5

按实施例1同样操作，仅将第一步反应中使用的M4和ATS-9的量改为19.28和16.43，回流温度为115-120℃，其他条件不变，反应时间为12.5h。

得类白色粉末状固体27.0g，熔点：132.5-134.0℃，气相色谱归一化检测纯度为98.5％，收率约87.9％。核磁谱数据同实施例1。

实施例6

按实施例1同样操作，仅将第一步反应中使用的M4和ATS-9的量改为19.28g和21.5g，回流温度为110-115℃，其他条件不变，反应时间为12.5h。

得类白色粉末状固体28.5g，熔点：132.5-134.0℃，气相色谱归一化检测纯度为98.5％，收率约92.8％。核磁谱数据同实施例1。

由以上实施例可以看出，本发明制备阿托伐他汀钙的中间体式(I)化合物的方法中无苛刻的反应条件，反应速率明显增加，反应时间可以大为缩短，节省了能量消耗降低了成本，适合工业化生产。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种制备阿托伐他汀钙中间体式I化合物的方法，包括下述步骤：将反应物式II化合物和式III化合物在由甲苯和正庚烷组成的溶剂中反应，以新戊酸为催化剂，恒温回流分水，反应12-14小时，反应液经处理后进行重结晶，得到式I化合物；该反应方程式如下：

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述溶剂中甲苯与正庚烷的体积比为1∶3-5。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述溶剂中甲苯与正庚烷的体积比为1∶4。

4.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述反应物中式II化合物与式III化合物的摩尔比为1∶1.3-1.7，优选1∶1.5。

5.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述反应物式II化合物和式III化合物、所述溶剂甲苯和正庚烷、以及所述催化剂新戊酸的质量比为1∶7.0-7.5∶0.12-0.14，优选1∶7.3∶0.13。

6.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述反应的温度为110-120℃。

7.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，反应开始时加入45-55％重量百分比的新戊酸，反应6-7小时加入余下的新戊酸；反应9.5-11.5小时，蒸去38-42％体积百分比的溶剂，然后重新补加38-42％体积百分比的新混合溶剂。

8.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述反应液经处理后进行重结晶的操作步骤如下：将反应液蒸干，加入乙酸乙酯溶解剩余物，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤至水相呈碱性，分层，用饱和的氯化钠洗涤有机层，分层，有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液用活性炭脱色，将脱色后的滤液蒸干，剩余物加入异丙醇溶解后降温结晶。

9.一种用于制备阿托伐他汀钙中间体式I化合物的恒温回流分水装置，所述装置包括反应瓶、分水器，其特征在于，所述装置还包括玻璃精馏管，所述玻璃精馏管的构造为在直型冷凝管中加入玻璃耳环。

10.根据权利要求9所述的装置，其特征在于，所述装置的安装顺序从下至上依次为：反应瓶、玻璃精馏管、分水器、冷凝管。

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