CN1942439A - 无定形形式的阿托伐他汀钙的制备方法 - Google Patents

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Abstract

提供了制备无定形阿托伐他汀钙和稳定的无定形阿托伐他汀钙的方法。

Description

无定形形式的阿托伐他汀钙的制备方法
                        发明领域
提供了用来制备无定形形式的高纯度阿托伐他汀钙的方法。
                        发明背景
已知阿托伐他汀(Atorvastatin)的化学名称是[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸。阿托伐他汀的半钙盐可有效地用作酶3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶)的抑制剂，因此可用作降血脂药和降血胆固醇药(hypocholesterolemicagent)。
美国专利第5,273,995；5,003,080；5,097,045；5,103,024；5,124,482；5,149,837；5,155,251；5,216,174；5,245,047；5,248,793；5,280,126；5,397,792；和5,342,952号揭示了各种用来制备阿托伐他汀的方法和中间体。在以下专利中已经报道了一些制备无定形态的阿托伐他汀钙的方法：美国专利第6,528,660号和第6,613,916号；美国专利申请公开第2002/183378号和第2003/109569号；以及国际(PCT)专利申请WO 01/2899，WO 02/57228，WO 02/83637，WO 02/83638，WO 03/18547和WO 03/68739。
                        发明简述
在一个实施方式中，提供了一种制备无定形阿托伐他汀钙的方法，该方法包括：
a)使(4R-顺)-1，1-二甲基乙基-6-{2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)-羰基]-1H-吡咯-1-基]乙基}-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-乙酸酯(流程1所示的化合物H)在水混溶性溶剂中的溶液与酸反应，制得[R-(R*，R*)]-1，1-二甲基乙基-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸酯(流程I所示的化合物I)；
b)用碱金属氢氧化物处理化合物I，以制备阿托伐他汀的碱金属盐；
c)用不混溶于水或微混溶于水的溶剂对阿托伐他汀的碱金属盐溶液进行洗涤；
d)用钙盐或氢氧化钙处理洗涤后的阿托伐他汀碱金属盐溶液，以制得阿托伐他汀钙；
e)分离粗阿托伐他汀钙；
f)通过将粗阿托伐他汀钙溶解在四氢呋喃和甲醇的混合物中，用水沉淀以进行纯化，制得晶体形式的纯阿托伐他汀钙；
g)将这样制得的纯阿托伐他汀钙晶体转化为无定形形式。
流程1
在另一个实施方式中，提供了一种纯化阿托伐他汀钙的方法，该方法包括将粗阿托伐他汀钙溶于四氢呋喃和甲醇的混合物中，并用水沉淀形成晶体形式的纯阿托伐他汀钙。
在另一实施方式中，提供了一种制备无定形形式的稳定的阿托伐他汀钙的方法，该方法包括：
a)将晶体阿托伐他汀钙和抗氧化剂溶解在溶剂中；
b)将阿托伐他汀钙和抗氧化剂的溶液加入反溶剂中；
c)从所得的悬浮体中分离沉淀的无定形阿托伐他汀钙。
在另一实施方式中，提供了一种制备无定形形式的阿托伐他汀钙的方法，该方法包括：
a)将晶体阿托伐他汀钙溶解在羟基溶剂中；
b)将制得的阿托伐他汀钙溶液加入非羟基反溶剂中，所述非羟基反溶剂的沸点高于羟基溶剂；
c)对这样制得的溶液进行浓缩，以除去羟基溶剂；
d)从制得的悬浮体中分离沉淀的无定形阿托伐他汀钙。
用来将化合物H解缩酮化(deketalization)制成化合物I的酸可以是无机酸。无机酸的例子包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和硝酸。适用于解缩酮化过程的水混溶性溶剂包括乙腈；醇类，例如甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇；环醚，例如二噁烷和四氢呋喃；酮类，例如丙酮，以及它们的混合物。
可以用氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂之类的碱金属氢氧化物使化合物I水解。所述反应混合物可保持在pH值至少为9，例如约为12，以进行有效的水解，以及使得形成的副产物最少。然后使用不混溶于水或微混溶于水的溶剂洗涤反应混合物，以除去未反应的化合物和其他杂质。适合用来进行洗涤的溶剂包括醚，例如甲基叔丁基醚，二乙醚，甲基乙基醚和二丁醚；酯，例如乙酸乙酯和乙酸异丙酯；以及烃类，例如甲苯和石油醚。
使制得的阿托伐他汀碱金属盐的溶液与氢氧化钙或钙盐(例如乙酸钙、氯化钙、硫酸钙、硝酸钙和磷酸钙)反应。该反应可以在约45-55℃的温度下进行。可以在加入钙盐之前，用酸将阿托伐他汀碱金属盐溶液的pH值降至约7.8-8.2，以促进粗阿托伐他汀钙的分离。
可以在减压条件下除去反应混合物中任何残余的不混溶于水或微混溶于水的溶剂，以促进沉淀。可以使用水作为反溶剂，以良好的产率沉淀粗阿托伐他汀钙。可以在大约55-65℃的温度下加入水，以免迅速沉淀，还可以向该混合物中加入阿托伐他汀钙晶种。通过将反应混合物冷却至大约20-35℃，并在相同温度下搅拌几小时，然后进行过滤或离心，可以高产率地分离粗阿托伐他汀钙。
使用四氢呋喃和甲醇作为溶剂，用水作为反溶剂对粗阿托伐他汀钙进行结晶，以对其进行纯化。纯化包括除去未反应的化合物、副产物和其他杂质。所用四氢呋喃，甲醇和水的体积比可为1∶1∶4，以制得高纯度的阿托伐他汀钙。可以在大约60-65℃的温度下加入水。可以加入晶体阿托伐他汀钙的晶种以促进沉淀。在特殊的实施方式中，在大约50℃加入晶体阿托伐他汀钙的晶种。可以通过将所述混合物冷却至约30-35℃，在相同温度下搅拌数小时，然后进行过滤或离心，从而分离晶体阿托伐他汀钙。
可通过本领域已知的方法将纯阿托伐他汀钙晶体转化为无定形形式，例如参见美国专利第6,528,660号和第6,613,916号；国际(PCT)专利申请WO01/28999，WO 03/99785，WO 03/78379，WO 03/18547和WO 02/57228；以及美国专利申请公开第2002/183378号，这些专利参考结合入本文中。
可通过另外的步骤制得无定形阿托伐他汀钙，在这些步骤中，将步骤f)之后制得的纯阿托伐他汀钙晶体(″纯″是就化学纯度而言)悬浮在甲醇和水的混合物(体积比1∶5)中，与晶型I的晶种一起搅拌，制得晶型I的阿托伐他汀钙。搅拌可以在大约10-65℃的温度下进行，例如在大约30-45℃下进行。
或者，将步骤f)之后制得的纯阿托伐他汀钙晶体(″纯″是就化学纯度而言)悬浮在甲醇和水的混合物(体积比3∶2)中，与晶型II的晶种一起搅拌，制得晶型II的阿托伐他汀钙。所述甲醇和水的混合物的体积可约为将要悬浮的阿托伐他汀钙重量的15-25倍，例如约为20倍。搅拌可以在大约10-65℃的温度下进行，例如在大约25-45℃下进行。
在另一变化形式中，可进行另外的步骤，在此步骤中，将上文中制得的晶型I的阿托伐他汀钙悬浮在甲醇和水的混合物(体积比3∶2)中，与晶型II的晶种一起搅拌，制得晶型II的阿托伐他汀钙。所述甲醇和水的混合物的体积可约为将要悬浮的阿托伐他汀钙重量的15-25倍，例如约为20倍。搅拌可以在大约10-65℃的温度下进行，例如在大约25-45℃下进行。
可以通过将晶体阿托伐他汀钙溶解在溶剂中，并将所得的溶液加入反溶剂中，从而制得无定形阿托伐他汀钙。反溶剂是不能溶解阿托伐他汀钙的液体。溶剂的例子包括酮类，例如丙酮和甲基异丁基酮；酯类，例如乙酸乙酯和乙酸异丙酯；氯代烃，例如二氯甲烷和1，2-二氯乙烷；环醚，例如二噁烷和四氢呋喃；醇类，例如甲醇、乙醇和异丙醇；腈类，例如乙腈；偶极非质子溶剂，例如二甲基亚砜和二甲基甲酰胺；以及它们与水的混合物。反溶剂的例子包括烃类，例如环己烷、己烷、庚烷、石油醚、甲苯、二甲苯等；二烷基醚，例如二乙醚、二异丙基醚等；本领域普通技术人员可以很容易地决定。
可将抗氧化剂加入阿托伐他汀钙溶液中以制备稳定的无定形阿托伐他汀钙。合适的抗氧化剂的例子包括丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯和叔丁基化氢醌。
                        发明详述
术语“稳定的阿托伐他汀钙”表示具有高纯度的阿托伐他汀半钙盐，该化合物通过使用抗氧化剂提供和保持。
例如当通过高效液相色谱(HPLC)分析进行测量时，制得的稳定的无定形阿托伐他汀钙的纯度可至少为97％。通常，可制得纯度至少为99％的稳定的无定形阿托伐他汀钙。在一些具体实施方式中，可制得纯度至少为99.5％的稳定的无定形阿托伐他汀钙。
可以对阿托伐他汀钙溶液进行干燥(除去水分)，然后将其加入不溶性液体中。这可通过例如用干燥分子筛过滤来完成。可以用以下方法替代上述方法或者在上述方法的基础上进行以下方法来干燥溶液，在此方法中，使用过量的溶剂制备溶液，然后浓缩该溶液，从溶液中除去水分。
可用来溶解阿托伐他汀钙的羟基溶剂的例子包括醇类，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、以及它们与水的混合物。可具有高于羟基溶剂的沸点的非羟基反溶剂的例子包括烃类，例如环己烷、己烷、庚烷、石油醚、甲苯、二甲苯等；二烷基醚，例如二异丙基醚等；本领域普通技术人员可以很容易地决定。
对包含所需羟基溶剂和非羟基反溶剂的阿托伐他汀钙溶液进行浓缩，以部分或完全地除去羟基溶剂，从而沉淀无定形阿托伐他汀钙。通过与上面详述类似的方式，可以在所述阿托伐他汀钙的羟基溶液中加入抗氧化剂，以制得稳定的无定形阿托伐他汀钙。类似的，还可依照上文详述处理阿托伐他汀钙的羟基溶液，以除去水分。
(4R-顺)-1，1-二甲基乙基-6-{2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)-羰基]-1H-吡咯-1-基]乙基}-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-乙酸酯(流程I所示的化合物H)可通过本领域已知的方法制得，例如美国专利第5,003,080号；第5,103,024号；第5,155,251号和Tetrahedron Lett.，33(17)，2279-82(1992)中所述的方法，这些文献都参考结合入本文。
在一个特殊实施方式中，化合物H可通过反应流程I所述制得
a)在正丁基锂和二异丙基胺的存在下用乙酸-1，1-二甲基乙酯(流程I所示的化合物B)处理(R)-乙基4-氰基-3-羟基丁酸酯(流程I所示的化合物A)，以制备(R)-1，1-二甲基乙基-6-氰基-5-羟基-3-氧代己酸酯(流程I所示的化合物C)；
b)用二乙基甲氧基硼烷和硼氢化钠处理化合物C，以制得[R-(R*，R*)]-1，1-二甲基乙基-6-氰基-3，5-二羟基己酸酯(流程I所示的化合物D。
c)用2，2-二甲氧基丙烷和甲磺酸处理化合物D，以制得(4R-顺)-1，1-二甲基乙基-[6-氰基-甲基-2，2-二甲基-1，3-二噁烷]-4-乙酸酯(流程I所示的化合物E)；
d)在还原性条件下处理化合物E，制得(4R-顺)-1，1-二甲基乙基-[6-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基]乙酸酯(流程I所示的化合物F)；
e)用(±)-4-氟-α-(2-甲基-1-氧代丙基)-γ-氧代-N，β-二苯基苯丁酰胺(流程I所示的化合物G)与化合物F缩合，制得(4R-顺)-1，1-二甲基乙基-6-{2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-基]乙基}-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-乙酸酯(流程I所示的化合物H)。
用作晶种的晶体形式的阿托伐他汀钙可通过本领域已知的方法制得，例如美国专利第2002/183378号所述的方法，该专利参考结合入本文，或通过本文所列举的方法制备。
在下文中，通过实施例的形式描述了实施方式，以说明本文所揭示的方法。但是本发明的范围并不限于此。
实施例1：无定形[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸，钙盐(2∶1)(无定形阿托伐他汀钙)的制备。
(4R-顺)-1，1-二甲基乙基-6-{2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)-羰基]-1H-吡咯-1-基]乙基}-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-乙酸酯(化合物H)
将(4R-顺)-1，1-二甲基乙基-6-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷]-4-乙酸酯(9千克，32.96摩尔)、(±)-4-氟-α-(2-甲基-1-氧代丙基)-γ-氧代-N，β-二苯基苯丁酰胺(13.33千克，31.93摩尔)，正庚烷(90升)，四氢呋喃(22.5升)，甲苯(22.5升)和新戊酸(2.18千克，21.30摩尔)的混合物加热至回流温度，在此温度下加热约40小时。通过HPLC监控该反应，使其反应完全。冷却反应物料并用甲苯稀释。然后，首先用氢氧化钠水溶液(0.5N)洗涤反应混合物，然后用盐酸溶液(0.5N)洗涤，然后用盐水(10％)洗涤。有机层用活性碳处理，并用hyflo过滤器过滤。将有机层真空浓缩至总体积的10％。然后加入异丙醇(34升)，真空回收溶剂，然后重复进行加入异丙醇和真空回收溶剂的操作。将残余物溶解在异丙醇中，并加入去离子水(45升)直至出现混浊。再逐渐地进一步加入去离子水(60升)。过滤沉淀的产物，用异丙醇和去离子水的混合物(2∶1)洗涤并干燥，制得标题化合物(16.2千克，24.77摩尔，HPLC测得含量为94％)。通过在50-55℃将粗产物溶解在异丙醇(128升)中，浓缩溶液并在搅拌下缓慢冷却残余物料以纯化该粗产物。对制得的固体进行过滤，用冷却的异丙醇洗涤，并在40-45℃干燥，以制得纯化合物H(13.2千克，20.20摩尔，HPLC测得纯度为99％)。
[R-(R*，R*)]-1，1-二甲基乙基-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸酯(化合物I)
在20-26℃，在15分钟内向化合物H(10千克，15.29摩尔)的甲醇(217升)溶液中加入1N的盐酸溶液(21升，16.04摩尔)。反应混合物在相同温度下搅拌，直至反应完成(约6小时，通过HPLC监控)。
[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)-羰基]-1H-吡咯-1-庚酸，钠盐(阿托伐他汀钠)
通过在25-30℃加入10％(重量/体积)的氢氧化钠水溶液，将上面制得的反应混合物的pH值调节到大约12，并将制得的混合物在25-30℃搅拌约6小时。反应过程通过HPLC监控。在反应过程中，监控反应混合物的pH值，并通过加入10％(重量/体积)的氢氧化钠水溶液将pH值保持在大约12。反应完成之后，过滤物料并浓缩至大约84升。
粗[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)-羰基]-1H-吡咯-1-庚酸，钙盐(2∶1)(粗阿托伐他汀钙)
在持续搅拌下将去离子水(89升)，甲醇(19升)和甲基叔丁基醚(60升)加入上文制得的浓缩的反应物料中。分离各层。水层用甲基叔丁基醚洗涤，并用sparkler过滤器过滤。将滤液收集在反应器中，用6N的盐酸将其pH值调节到7.9-8.1。将该混合物加热到48℃。
向该混合物中缓慢地加入乙酸钙(1.33千克，8.41摩尔)在水(48升)中形成的水溶液，并加热至51℃。该物料在51-54℃搅拌，直至制得澄清溶液。加入晶型I的阿托伐他汀钙晶种(77克)，并进行搅拌。减压回收甲基叔丁基醚。将温度升高到58℃，加入去离子水(11升)。将物料冷却至50℃，加入第二批晶型I的阿托伐他汀钙晶种(33克)。在3-4小时内将该物料进一步缓慢冷却至30℃并过滤。用甲醇和去离子水的混合物洗涤湿滤饼。该材料在45-50℃干燥，以制得8千克的阿托伐他汀钙，由HPLC测得其纯度为97.5％。
纯阿托伐他汀钙晶体
将上文制得的粗产物加入包含甲醇(16升)和四氢呋喃(40升)的反应器中。搅拌该物料以制得澄清溶液，用sparkler过滤器过滤，然后在hyflo床上用甲醇(32升)洗涤。将滤液加热至65℃，回流30-60分钟。在1-2小时内向其中缓慢加入去离子水(约120升)，直至出现混浊。当开始出现混浊的时候，加入晶型I的阿托伐他汀钙晶种(8克)。这些物料在68-72℃搅拌30分钟，加入去离子水(约40升)。将此物料冷却至50℃，在持续搅拌下加入晶型I的阿托伐他汀钙晶种(24克)。将该物料进一步冷却至35℃，并在33-35℃搅拌5小时，然后过滤。用四氢呋喃，甲醇和去离子水的混合物(体积比1∶1∶4)洗涤湿滤饼，然后在50-55℃减压干燥，制得7.36千克晶体阿托伐他汀钙。
晶体阿托伐他汀钙(晶型I)的制备
将上述干燥的产物加入包含去离子水(108.8升)和甲醇(19.2升)的反应器中。该物料搅拌10分钟，加热至45℃。向其中加入晶型I的阿托伐他汀钙晶种(730克)，该混合物在40-45℃搅拌，直至样品的红外谱与晶种的红外谱相同。过滤该物料，并用去离子水和甲醇的混合物(体积比6∶1)洗涤。湿滤饼在50-55℃干燥，制得7.2千克晶体阿托伐他汀钙，由HPLC测得，其纯度为99.7％。
无定形阿托伐他汀钙
将四氢呋喃(16.38升)加入上文制得的晶型I的阿托伐他汀钙(6.3千克，5.2摩尔)中，然后加入丁基化羟基苯甲醚(63克，0.5摩尔)。该物料在20-25℃搅拌30分钟，以制得溶液。该溶液用hyflo床过滤，然后用四氢呋喃(2.52升)洗涤hyflo床，收集滤液。在25℃、4-5小时内将滤液缓慢地加入环己烷(189升)中。该物料搅拌60分钟，离心并用环己烷洗涤。该材料在60-70℃真空干燥12小时，制得5.67千克的无定形阿托伐他汀钙，由HPLC测得，其纯度为99.54％。
实施例2：无定形阿托伐他汀钙的制备
将四氢呋喃(10升)加入以上实施例1制得的晶型I的阿托伐他汀钙(1千克)中，然后加入丁基化羟基苯甲醚(3克)。该物料在20-25℃搅拌15分钟，以制得溶液。用hyflo床过滤该溶液，然后用四氢呋喃(0.4升)洗涤hyflo床，收集滤液，在62-70℃浓缩至约3升。将该溶液冷却至20℃，在20-23℃下，在4-5小时内缓慢地加入环己烷(30升)中。该物料搅拌60分钟并过滤。用环己烷洗涤湿滤饼。该材料在60-70℃下真空干燥12小时，以制得0.9千克无定形阿托伐他汀钙，由HPLC测得其纯度为99.45％。
晶体阿托伐他汀钙(晶型II)的制备
实施例3
在室温下向晶型I的阿托伐他汀钙(15克)中添加甲醇(180毫升)和去离子水(120毫升)的混合物。将温度升至25℃，加入晶型II的阿托伐他汀钙晶种(1.5克)，在25℃搅拌该悬浮体。大约24小时之后，该悬浮体变得非常稠，加入甲醇(90毫升)和去离子水(60毫升)的混合物以恢复搅拌。该悬浮体在25℃再搅拌24小时，然后过滤。过滤得到的固体在70℃减压干燥48小时，制得14.7克晶体阿托伐他汀钙。所得产物的XRD谱与晶型II的阿托伐他汀钙的谱图相符合。
实施例4
在室温下向晶型I的阿托伐他汀钙(100克)中添加甲醇(1.2升)和去离子水(800毫升)的混合物。将温度缓慢升高到45℃，加入晶型II的阿托伐他汀钙晶种(10克)，该悬浮体在45℃进行搅拌。约24小时之后，该悬浮体变得非常稠，加入甲醇(600毫升)和去离子水(400毫升)的混合物以恢复搅拌。再将该悬浮体升温至45℃，在相同温度下再搅拌24小时，然后过滤。过滤得到的固体在70℃减压干燥48小时，得到98克晶体阿托伐他汀钙。所得产物的XRD谱与晶型II的阿托伐他汀钙的谱图相符合。
实施例5：阿托伐他汀钙的纯化(不加入晶种)
将以上实施例1制得的粗阿托伐他汀钙加入包含甲醇(16升)和四氢呋喃(40升)的反应器中。搅拌该物料制得澄清溶液，用sparkler过滤器过滤，然后在hyflo床上用甲醇(32升)洗涤。将滤液加热至65℃，回流30-60分钟。在1-2小时内向其中缓慢加入去离子水(约120升)，直至出现混浊。该物料在68-72℃搅拌30分钟，加入去离子水(约40升)。该物料冷却至35℃，在33-35℃搅拌5小时，然后过滤。湿滤饼用四氢呋喃、甲醇和去离子水(体积比1∶1∶4)的混合物洗涤，然后在50-55℃减压干燥，制得7.33千克晶体阿托伐他汀钙。
实施例6：无定形阿托伐他汀钙的制备
向以上实施例5制得的晶体阿托伐他汀钙(60克)中添加四氢呋喃(480毫升)，然后加入丁基化羟基苯甲醚(0.6克)。对该物料进行搅拌，加入去离子水(24毫升)，该混合物在20-25℃搅拌15分钟，制得澄清溶液。向溶液中加入分子筛(240克，Siliporite NK30 AP，粉末状)，该混合物在20-25℃搅拌2小时。用分子筛床过滤该溶液，然后用四氢呋喃(120毫升)洗涤该分子筛床。收集滤液并在60-70℃浓缩至体积约为210毫升。将浓缩的溶液冷却至25℃，并在22-25℃、中等转速搅拌的条件下，在2小时内缓慢地加入环己烷(1800毫升)中。该物料在相同温度下剧烈搅拌30分钟并过滤。用环己烷(60毫升)洗涤湿滤饼。该材料在60-70℃减压干燥6小时，制得54克无定形阿托伐他汀钙。
Siliporite NK30 AP是法国CECA的注册商标。
实施例7：晶体阿托伐他汀钙(晶型II)的制备
在室温下，向以上实施例5制得的晶体阿托伐他汀钙(100克)中添加甲醇(1.2升)和去离子水(800毫升)的混合物。将温度缓慢升高到45℃，加入晶型II的阿托伐他汀钙晶种(10克)，在45℃对该悬浮体进行搅拌。约24小时后，该悬浮体变得非常稠，加入甲醇(600毫升)和去离子水(400毫升)的混合物，以恢复搅拌。再使该悬浮体的温度升高到45℃，在相同温度下再搅拌24小时，然后过滤。过滤得到的固体在70℃减压干燥48小时，制得98克晶体阿托伐他汀钙。所得产物的XRD谱与晶型II的阿托伐他汀钙的谱图相符合。
实施例8：无定形阿托伐他汀钙的制备
向晶型II的阿托伐他汀钙(1千克)中添加四氢呋喃(10升)，然后加入丁基化羟基苯甲醚(3克)。该物料在20-25℃搅拌15分钟，制得溶液。用hyflo床过滤该溶液，然后用四氢呋喃(0.4升)洗涤该hyflo床，收集滤液，在62-70℃浓缩至体积约为3升。将该溶液冷却至20℃，在20-23℃，在4-5小时内缓慢地加入环己烷(30升)中。该物料搅拌60分钟，并进行过滤。用环己烷洗涤湿滤饼。该材料在60-70℃真空干燥12小时，制得0.9千克的无定形阿托伐他汀钙，由HPLC测得，其纯度为99.5％。
实施例9：无定形阿托伐他汀钙
向晶型II的阿托伐他汀钙(10克)中添加甲醇(100毫升)。在20-25℃对该物料搅拌40分钟，制得澄清溶液。然后加入丁基化羟基苯甲醚(0.1克)，该混合物搅拌30分钟。然后在40℃减压处理30分钟，以回收甲醇(50毫升)。将该溶液冷却至20-25℃，在20-30℃下，在1小时内缓慢地将其加入环己烷(300毫升)中。该溶液在25℃搅拌1小时。在60-70℃将制得的澄清溶液浓缩至体积约为300升(蒸馏除去约50毫升甲醇)。然后在搅拌下，在30分钟内将制得的悬浮体冷却至20-25℃，并进行过滤。用环己烷洗涤湿滤饼。该材料在60-70℃真空干燥1小时，制得9.0克无定形阿托伐他汀钙。
实施例10：(4R-顺)-1，1-二甲基乙基-[6-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基]乙酸酯(化合物F)的制备
(R)-1，1-二甲基乙基-6-氰基-5-羟基-3-氧代己酸酯(化合物C)
在-40℃将正丁基锂和二异丙基胺相混合，形成二异丙基胺锂。然后在-50℃加入溶于四氢呋喃的乙酸-1，1-二甲基乙酯(化合物B)，然后该混合物在-20℃至25℃搅拌1小时。该反应混合物进一步冷却至-50℃，在将温度保持在-20℃至-25℃的情况下加入(R)-乙基-4-氰基-3-羟基丁酸酯，在相同温度下保持2小时。用薄层色谱法监控该反应使其进行完全。使用2N的盐酸溶液使该反应猝灭，产物用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗涤，然后完全蒸发除去溶剂，制得标题化合物，该化合物不经进一步纯化，直接进行下一步反应。
[R-(R*，R*)]-1，1-二甲基乙基-6-氰基-3，5-二羟基己酸酯，化合物D
在-80℃至-90℃下向包含(R)-1，1-二甲基乙基-6-氰基-5-羟基-3-氧代己酸酯(化合物C)的四氢呋喃和甲醇的混合物中缓慢加入二乙基甲氧基硼烷，并在相同温度下搅拌30分钟。在将温度保持在-80℃至-90℃的前提下，分多次加入硼氢化钠，并在-80℃至-90℃搅拌5小时。反应完成之后，在2小时内缓慢升温至0℃，然后升至室温，在将温度保持在0-40℃的前提下，在30分钟内用冰醋酸缓慢地使反应猝灭。将该混合物浓缩至总体积的大约20％。加入甲醇，并回收甲醇，以除去硼烷衍生物。用乙酸乙酯萃取产物，用水洗涤，然后用盐水洗涤。将有机层浓缩至初始体积的大约20％。然后加入四氢呋喃，并在减压条件下完全回收，以制备浓缩物质状态的标题化合物，该产物用于下一步反应。
(4R-顺)-1，1-二甲基乙基-[6-氰基甲基-2，2-二甲基-1，3-二噁烷]-4-乙酸酯(化合物E)
在29-30℃，对包含[R-(R*，R*)]-1，1-二甲基乙基-6-氰基-3，5-二羟基己酸酯(化合物D)的2，2-二甲氧基丙烷、丙酮和甲磺酸的混合物搅拌3-4小时，用薄层色谱法监控该反应，使其完全进行。然后用5％(重量/体积)的碳酸氢钠水溶液使反应猝灭，将pH值调节至大约为7，并用乙酸乙酯萃取。然后浓缩有机层，在减压条件下完全回收溶剂。残余物用己烷结晶，制得标题化合物的粗产物，该粗产物用甲醇和水重结晶，制得纯化合物。
(4R-顺)-1，1-二甲基乙基-[6-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基]乙酸酯(化合物F)
通过在活性阮内镍的存在下，在室温和搅拌的条件下施以4.5-5千克/厘米2的氢气压力处理4-12小时，使溶解在氨饱和的甲醇中的纯(4R-顺)-1，1-二甲基乙基-[6-氰基甲基-2，2-二甲基-1，3-二噁烷]-4-乙酸酯(化合物E)氢化。用气相色谱法监控该反应，使其反应完全。用hyflo床过滤催化剂，并减压浓缩以完全回收甲醇，制得标题化合物。
实施例11：晶型I的阿托伐他汀钙晶种的制备
部分A-粗阿托伐他汀钙的制备
[R-(R*，R*)]-1，1-二甲基乙基-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸酯(化合物I)
在20-25℃，在15分钟内向化合物H(57克)的甲醇(1.71升)溶液中滴加1N的盐酸溶液(116毫升)。该反应混合物在相同温度下搅拌约5小时，用TLC(己烷∶乙醇＝6∶4)监控。然后加入1N的盐酸溶液(10毫升)，该反应混合物再搅拌约2.5小时。
[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)-羰基]-1H-吡咯-1-庚酸，钠盐(阿托伐他汀钠)
通过在25-30℃加入10％(重量/体积)的氢氧化钠水溶液将上面制得的反应混合物的pH值调节到大约12，在25-30℃搅拌制得的混合物约6小时。用HPLC监控该反应的过程。在反应过程中，监控反应混合物的pH值。并通过加入10％(重量/体积)的氢氧化钠水溶液，将反应混合物的pH值保持在约为12。反应完成之后，过滤物料，并进行浓缩，制得白色沉淀形式的标题化合物。
[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)-羰基]-1H-吡咯-1-庚酸，钙盐(2∶1)(阿托伐他汀钙)
将去离子水(500毫升)，甲醇(200毫升)和甲基叔丁基醚(200毫升)加入上面制得的阿托伐他汀钠中，并进行搅拌，制得溶液。分离各层。用甲基叔丁基醚(200毫升)洗涤水性层，并用hyflo床过滤。用甲醇(25毫升)和甲基叔丁基醚(25毫升)的混合物洗涤hyflo床。将滤液升温至50℃，用浓盐酸将其pH值调节到大约为10。在50℃，在1.5小时内向该混合物中缓慢加入乙酸钙(7.52克)的水(275毫升)溶液。在此阶段观察到一些混浊。加入甲基叔丁基醚(20毫升)。在此阶段同时蒸发一些甲基叔丁基醚。该混合物加热至80℃，制得澄清溶液。该物料在相同温度下搅拌20分钟，然后使其冷却1.5小时。该物料进一步冷却至25℃，并在相同温度下搅拌30分钟，然后过滤。该湿产物为浆液，用甲醇和去离子水的混合物(2∶1，100毫升)洗涤，然后进行过滤。该材料在45℃干燥8小时，制得43.38克阿托伐他汀钙。该产物的XRD谱图主要显示了两个很宽的峰。
部分B-晶型I的阿托伐他汀钙晶种的制备
步骤I
将上面制得的阿托伐他汀钙(2克)悬浮在去离子水(20毫升)中，并在大约30℃搅拌20小时。然后过滤该悬浮体，并在40-45℃减压干燥3小时，制得1.9克产物。该产物的XRD谱图相对于起始阿托伐他汀钙的谱图有所变化。观察到尖峰的增加，这说明结晶度增大。
步骤II
将阿托伐他汀钙(1.8克，与步骤I中用作起始化合物的相同)和阿托伐他汀钙(0.2克，由以上步骤I制得)悬浮在去离子水(34毫升)和甲醇(6毫升)的混合物中。使温度缓慢上升至38-40℃，该悬浮体在相同的温度下搅拌16小时。然后将悬浮体冷却至35℃，过滤，然后在40-45℃下减压干燥4小时，制得1.9克产物。该产物的XRD谱图相对于起始阿托伐他汀钙的谱图有所变化。该产物的XRD谱图与晶型I的阿托伐他汀钙的谱图相符。
实施例12：晶型II的阿托伐他汀钙晶种的制备
向无定形阿托伐他汀钙(15克)和晶型I的阿托伐他汀钙(15克)的混合物中添加甲醇(360毫升)和去离子水(240毫升)的混合物，该悬浮体缓慢升温至45℃，并在相同温度下搅拌。24小时后，该悬浮体变得非常稠，加入甲醇(180毫升)和去离子水(120毫升)的混合物，以恢复搅拌。使悬浮体的温度上升至45℃，在相同温度下再搅拌24小时，然后过滤。过滤得到的固体在70℃减压干燥48小时，制得27克晶体阿托伐他汀钙。该产物的XRD谱图与晶型II的阿托伐他汀钙的谱图相符。

Claims (47)

1.一种制备无定形阿托伐他汀钙的方法，该方法包括：
a)使(4R-顺)-1，1-二甲基乙基-6-{2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)-羰基]-1H-吡咯-1-基]乙基}-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-乙酸酯(化合物H)在可与水混溶的溶剂中形成的溶液与酸反应，制得[R-(R*，R*)]-1，1-二甲基乙基-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸酯(化合物I)；
b)用碱金属氢氧化物处理化合物I，以制备阿托伐他汀的碱金属盐；
c)用不混溶于水或微混溶于水的溶剂洗涤所述阿托伐他汀的碱金属盐的溶液；
d)用钙盐或氢氧化钙处理所述洗涤后的阿托伐他汀的碱金属盐溶液，以制备阿托伐他汀钙；
e)分离粗阿托伐他汀钙；
f)通过以下步骤提纯粗阿托伐他汀钙：将粗阿托伐他汀钙溶解于四氢呋喃和甲醇的混合物中，用水使其沉淀，制得晶体形式的纯阿托伐他汀钙；
g)将这样制得的晶体纯阿托伐他汀钙转化为无定形形式。
2.一种用来纯化阿托伐他汀钙的方法，该方法包括将粗阿托伐他汀钙溶解在四氢呋喃和甲醇的混合物中，并用水使其沉淀，制得晶体形式的纯阿托伐他汀钙。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所用的酸是无机酸。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和硝酸。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述可与水混溶的溶剂选自乙腈、醇、环醚、酮或它们的混合物。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，醇选自甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤b)的反应在pH值大约为12的条件下进行。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述碱金属氢氧化物选自氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述不混溶于水或微混溶与水的溶剂选自醚、酯或烃。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，醚选自甲基叔丁基醚、二乙醚、甲乙醚或二丁醚。
11.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在进行步骤d)之前，用酸将所述步骤c)的溶液的pH值降至大约7.8-8.2。
12.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤d)在大约45-55℃的温度下进行。
13.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述钙盐选自乙酸钙、氯化钙、硫酸钙、硝酸钙或磷酸钙。
14.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤d)之后，在减压条件下除去反应混合物中所有残余的不混溶于水或微混溶于水的溶剂。
15.如权利要求1所述的方法，其特征在于，通过加入水使粗阿托伐他汀钙沉淀。
16.如权利要求15所述的方法，其特征在于，在大约55-65℃的温度下加入水。
17.如权利要求1、15或16所述的方法，其特征在于，向所述反应混合物中加入阿托伐他汀钙晶种。
18.如权利要求1或15-17中任一项所述的方法，其特征在于，通过将所述反应混合物冷却至约20-35℃的温度来分离粗阿托伐他汀钙。
19.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，四氢呋喃、甲醇和水的体积比为1∶1∶4。
20.如权利要求1、2或19所述的方法，其特征在于，在大约60-65℃的温度下加入水。
21.如权利要求1、2、19或20所述的方法，其特征在于，加入阿托伐他汀钙晶种以促进沉淀。
22.如权利要求21所述的方法，其特征在于，阿托伐他汀钙晶种在大约50℃加入。
23.如权利要求1或19-22中的任一项所述的方法，其特征在于，通过将混合物冷却至大约30-35℃来分离纯阿托伐他汀钙。
24.如权利要求1所述的方法，其特征在于，该方法包括另外的步骤，在此步骤中，将步骤f)之后制得的纯阿托伐他汀钙晶体悬浮在体积比为1∶5的甲醇和水的混合物中，并在加入晶型I的晶种的情况下进行搅拌，制得晶型I的阿托伐他汀钙。
25.如权利要求24所述的方法，其特征在于，所述搅拌在大约30-45℃的温度下进行。
26.如权利要求1所述的方法，其特征在于，该方法包括另外的步骤，在此步骤中，将步骤f)之后制得的纯阿托伐他汀钙晶体悬浮在体积比为3∶2的甲醇和水的混合物中，并在加入晶型II的晶种的情况下进行搅拌，制得晶型II的阿托伐他汀钙，其中，所述混合物的体积为加入的阿托伐他汀钙的重量的15-25倍。
27.如权利要求24所述的方法，其特征在于，该方法包括另外的步骤，在此步骤中，将制得的晶型I的阿托伐他汀钙悬浮在体积比为3∶2的甲醇和水的混合物中，并在加入晶型II的晶种的情况下进行搅拌，制得晶型II的阿托伐他汀钙，所述混合物的体积为加入的阿托伐他汀钙的重量的15-25倍。
28.如权利要求26或27所述的方法，其特征在于，所述搅拌在大约10-65℃的温度下进行。
29.如权利要求1所述的方法，其特征在于，通过将纯阿托伐他汀钙晶体溶解在四氢呋喃中，并将所得溶液加入环己烷，制得无定形阿托伐他汀钙。
30.如权利要求29所述的方法，其特征在于，向四氢呋喃中加入水，以溶解纯阿托伐他汀钙晶体。
31.一种制备稳定的无定形阿托伐他汀钙的方法，该方法包括：
a)将晶体阿托伐他汀钙和抗氧化剂溶解在溶剂中；
b)将所述阿托伐他汀钙和抗氧化剂的溶液加入反溶剂中；
c)从所得的悬浮体中分离沉淀的无定形阿托伐他汀钙，从而制得稳定的无定形阿托伐他汀钙。
32.一种制备无定形阿托伐他汀钙的方法，该方法包括：
a)将晶体阿托伐他汀钙溶解在羟基溶剂中；
b)将制得的阿托伐他汀钙溶液加入非羟基反溶剂中，所述非羟基反溶剂的沸点高于羟基溶剂的沸点；
c)对这样制得的溶液进行浓缩，以除去羟基溶剂；
d)从所得的悬浮体分离出沉淀的无定形阿托伐他汀钙，从而制得无定形阿托伐他汀钙。
33.如权利要求32所述的方法，其特征在于，向所述阿托伐他汀钙溶于羟基溶剂的溶液中加入抗氧化剂。
34.如权利要求31或33所述的方法，其特征在于，所述抗氧化剂选自丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯或叔丁基化氢醌。
35.如权利要求1所述的方法，其特征在于，根据权利要求31、32或33所述的方法完成转化为无定形态的转化过程。
36.如权利要求30-33所述的方法，其特征在于，在沉淀无定形阿托伐他汀钙之前，对所述阿托伐他汀钙溶液进行干燥。
37.如权利要求36所述的方法，其特征在于，用干分子筛过滤所述溶液。
38.如权利要求36所述的方法，其特征在于，使用过量的溶剂制备所述溶液，然后进行浓缩，从而达到干燥。
39.如权利要求31所述的方法，其特征在于，所述溶剂选自酮、酯、氯代烃、环醚、醇、腈、偶极非质子溶剂或它们与水的混合物。
40.如权利要求39所述的方法，其特征在于，所述环醚选自二噁烷、四氢呋喃或它们的混合物。
41.如权利要求31所述的方法，其特征在于，所述反溶剂选自烃或二烷基醚。
42.如权利要求32所述的方法，其特征在于，所述羟基溶剂选自醇或它们与水的混合物。
43.如权利要求39或42所述的方法，其特征在于，所述醇选自甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇。
44.如权利要求32所述的方法，其特征在于，所述非羟基反溶剂选自烃或二烷基醚。
45.如权利要求41或44所述的方法，其特征在于，所述烃选自环己烷、己烷、庚烷、石油醚、甲苯或二甲苯。
46.如权利要求1所述的方法，其特征在于，(4R-顺)-1，1-二甲基乙基-6-{2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)-羰基]-1H-吡咯-1-基]乙基}-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-乙酸酯(化合物H)是通过以下步骤制得的：
a)在正丁基锂和二异丙基胺的存在下，用乙酸-1，1-二甲基乙酯(化合物B)处理(R)-乙基-4-氰基-3-羟基丁酸酯(化合物A)，以制备(R)-1，1-二甲基乙基-6-氰基-5-羟基-3-氧代己酸酯(即化合物C)，
b)用二乙基甲氧基硼烷和硼氢化钠处理化合物C，以制备[R-(R*，R*)]-1，1-二甲基乙基-6-氰基-3，5-二羟基己酸酯(化合物D)，
c)用2，2-二甲氧基丙烷和甲磺酸处理化合物D，以制备(4R-顺)-1，1-二甲基乙基-[6-氰基甲基-2，2-二甲基-1，3-二噁烷]-4-乙酸酯(化合物E)，
d)在还原性条件下处理化合物E，以制备(4R-顺)-1，1-二甲基乙基-[6-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基]乙酸酯(化合物F)，
e)使化合物F与(±)-4-氟-α-(2-甲基-1-氧代丙基)-γ-氧代-N，β-二苯基苯丁酰胺(化合物G)缩合，以制备(4R-顺)-1，1-二甲基乙基-6-{2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-基}乙基}-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-乙酸酯(化合物H)。
47.一种制备无定形阿托伐他汀钙的方法，该方法如本文的实施例所述和例举所述。
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