CN108033899A - 一种(r)-6-氰基-5-羟基-3-羰基己酸叔丁酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种(R)‑6‑氰基‑5‑羟基‑3‑羰基己酸叔丁酯的制备方法。在氮气保护下,将乙酸叔丁酯和1,8‑二氮杂二环十一碳‑7‑烯加入到2‑甲基四氢呋喃中制备得到A溶液。将(R)‑4‑氰基‑3‑羟基丁酸乙酯溶解于2‑甲基四氢呋喃中,得到B溶液;将A溶液、B溶液同时滴加到少量2‑甲基四氢呋喃中,控制反应温度20‑30℃、A溶液、B溶液同时滴完,滴完后搅拌反应1‑5小时。在反应体系中滴加水,静止分层。有机相减压浓缩得到R)‑6‑氰基‑5‑羟基‑3‑羰基己酸叔丁酯,同时回收溶剂,水相浓缩回收1,8‑二氮杂二环十一碳‑7‑烯。本发明不需要低温液氮,能耗低,不使用金属锂、钠等危险试剂,工艺安全,反应后溶剂、试剂都能回收,绿色环保。
Description
技术领域
本发明属阿托伐他汀钙中间体的制备领域,具体涉及一种(R)-6-氰基-5-羟基-3-羰基己酸叔丁酯的制备方法。
背景技术
(R)-6-氰基-5-羟基-3-羰基己酸叔丁酯,英文名:Hexanoic acid,6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-,1,1-dimethylethyl ester,(5R)-,CAS No.:125988-01-4,结构式如下:
(R)-6-氰基-5-羟基-3-羰基己酸叔丁酯是合成HMG-CoA还原抑制剂阿托伐他汀钙的关键中间体。现有的合成技术主要有:
CN105567655公开了重组的卤醇脱卤酶催化合成。
此合成方法原料不容易得到。
CN103420871公开了通过溴乙酸叔丁酯制备成锌试剂进一步反应得到(R)-6-氰基-5-羟基-3-羰基己酸叔丁酯。
CN102766072公开了乙酸叔丁酯与钠氢或钠反应,进一步与(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯反应制备(R)-6-氰基-5-羟基-3-羰基己酸叔丁酯。
IN2009CH00540公开了乙酸叔丁酯与(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯在六甲基硅胺锂作用下制备(R)-6-氰基-5-羟基-3-羰基己酸叔丁酯的方法,反应在-70-80℃下进行。
WO2008042876、EP1659110、US20090216029,Stach,Jan(Collection ofCzechoslovak Chemical Communications,73(2),229-246;2008)用异丙基胺锂作为强碱,作用于乙酸叔丁酯,再与(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯反应。
反应首先在-40℃形成乙酸叔丁酯的烯醇结构,再在-78℃发生Claisen缩合反应制备(R)-6-氰基-5-羟基-3-羰基己酸叔丁酯。WO2011048425为解决上述反应低温控制的难点,采用了连续化的制备工艺,将反应时间控制在2.4秒。上述方法的低温需要采用液氮来冷却,液氮在使用过程中难以回收,导致能耗很高;无论是金属锂还是金属钠、钠氢,遇水即燃,工艺非常危险;以上工艺都存在产生大量盐的废弃物,后续处理困难,环境污染大。
发明内容
针对现有技术存在的问题,本发明公开了一种(R)-6-氰基-5-羟基-3-羰基己酸叔丁酯的制备方法,该方法能耗低、操作安全、环境友好。
在氮气保护下,将乙酸叔丁酯和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯加入到2-甲基四氢呋喃中,升温到回流状态,搅拌反应1-5小时,缓慢降温到25-30℃,制备得到A溶液。乙酸叔丁酯与1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯的摩尔比为1:1-1.05;2)将(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯溶解于2-甲基四氢呋喃中,得到B溶液;3)将A溶液、B溶液同时滴加到少量2-甲基四氢呋喃中,控制反应温度20-30℃、A溶液、B溶液同时滴完,滴完后搅拌反应1-5小时;4)在反应体系中滴加水,水的体积百分数为2-甲基四氢呋喃的5-10%,静止分层;5)有机相减压浓缩得到R)-6-氰基-5-羟基-3-羰基己酸叔丁酯,同时回收溶剂,水相浓缩回收1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯。
具体实施方式
一种(R)-6-氰基-5-羟基-3-羰基己酸叔丁酯的制备方法如下:
在氮气保护下,将乙酸叔丁酯和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯加入到2-甲基四氢呋喃中,升温到回流状态,搅拌反应1-5小时,缓慢降温到25-30℃,制备得到A溶液。乙酸叔丁酯与1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯的摩尔比为1:1-1.05;2)将(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯溶解于2-甲基四氢呋喃中,得到B溶液;3)将A溶液、B溶液同时滴加到少量2-甲基四氢呋喃中,控制反应温度20-30℃、A溶液、B溶液同时滴完,滴完后搅拌反应1-5小时;4)在反应体系中滴加水,水的体积百分数为2-甲基四氢呋喃的5-10%,静止分层;5)有机相减压浓缩得到R)-6-氰基-5-羟基-3-羰基己酸叔丁酯,同时回收溶剂,水相浓缩回收1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯。
实施例1:
在氮气保护下将116克乙酸叔丁酯和160克1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯加入到500mL 2-甲基四氢呋喃中,升温到回流状态,搅拌反应5小时,缓慢降温到30℃,制备得到A溶液,将150克(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯溶解于100mL 2-甲基四氢呋喃中,制备得到B溶液,将A溶液和B溶液通过两个恒流泵滴加到100mL 2-甲基四氢呋喃中,强烈搅拌,控制A溶液的滴加速度是B溶液的5倍左右,通过滴加速率控制反应温度在20℃,同时滴完,滴完后搅拌反应1小时,滴加水35mL,静止分层。有机相浓缩得到R)-6-氰基-5-羟基-3-羰基己酸叔丁酯220克,液相色谱检测其光学纯度为99.5%(Chiracel OD column)。1H-NMR(CDCl3,ppm)δ4.40-4.42(m,1H,CHO),3.58(s,1H,OH),3.40(s,2H,COCH2CO),2.86-2.88(d,2H,NCCH2),2.60-2.62(m,2H,CHCH2CO),1.49(s,9H,C(CH3)3)。同时回收溶剂680ml,水相浓缩回收1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯135克。
实施例2:
在氮气保护下将116克乙酸叔丁酯和152克1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯加入到500mL 2-甲基四氢呋喃中,升温到回流状态,搅拌反应1小时,缓慢降温到25℃,制备得到A溶液,将157克(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯溶解于100mL 2-甲基四氢呋喃中,制备得到B溶液,将A溶液和B溶液通过两个恒流泵滴加到100mL 2-甲基四氢呋喃中,强烈搅拌,控制A溶液的滴加速度是B溶液的5倍左右,通过滴加速率控制反应温度在30℃,同时滴完,滴完后搅拌反应5小时,滴加水70mL,静止分层。有机相浓缩得到R)-6-氰基-5-羟基-3-羰基己酸叔丁酯214克,同时回收溶剂680ml,水相浓缩回收1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯138克。
实施例3:
在氮气保护下将116克乙酸叔丁酯和152克回收的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯加入到500mL回收的2-甲基四氢呋喃中,升温到回流状态,搅拌反应1小时,缓慢降温到25℃,制备得到A溶液,将157克(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯溶解于100mL回收的2-甲基四氢呋喃中,制备得到B溶液,将A溶液和B溶液通过两个恒流泵滴加到100mL回收的2-甲基四氢呋喃中,强烈搅拌,控制A溶液的滴加速度是B溶液的5倍左右,通过滴加速率控制反应温度在30℃,同时滴完,滴完后搅拌反应3小时,滴加水70mL,静止分层。有机相浓缩得到R)-6-氰基-5-羟基-3-羰基己酸叔丁酯195克,同时回收溶剂630ml,水相浓缩回收1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯127克。
Claims (3)
1.一种(R)-6-氰基-5-羟基-3-羰基己酸叔丁酯的制备方法,其特征在于包括以下工艺步骤:
1)在氮气保护下,将乙酸叔丁酯和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯加入到2-甲基四氢呋喃中反应,升温到回流状态,搅拌反应1-5小时,缓慢降温到25-30℃,制备得到A溶液;
2)将(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯溶解于2-甲基四氢呋喃中,得到B溶液;
3)将A溶液、B溶液同时滴加到2-甲基四氢呋喃中,通过滴加速率控制反应温度在20-30℃,A溶液、B溶液同时滴完,滴完后搅拌反应1-5小时;
4)在反应体系中滴加水,水的体积百分数为2-甲基四氢呋喃的5-10%,静止分层;
5)有机相减压浓缩得到R)-6-氰基-5-羟基-3-羰基己酸叔丁酯,同时回收溶剂,水相浓缩回收1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯。
2.如权利要求1所述的(R)-6-氰基-5-羟基-3-羰基己酸叔丁酯的制备方法,其特征在于,所述步骤1)中乙酸叔丁酯与1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯的摩尔比为1:1-1.05。
3.如权利要求1所述的(R)-6-氰基-5-羟基-3-羰基己酸叔丁酯的制备方法,其特征在于,所述步骤2)中(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯与乙酸叔丁酯的摩尔比为1:1-1.1。
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Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5155251A (en) * | 1991-10-11 | 1992-10-13 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of (5R)-1,1-dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate |
US6433213B1 (en) * | 1997-12-19 | 2002-08-13 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of 1,3-diols |
CN1610657A (zh) * | 2001-07-06 | 2005-04-27 | 西巴特殊化学品控股有限公司 | 制备用于合成他汀类衍生物、特别是7-氨基3,5-二羟基庚酸衍生物的中间体的方法,及其中间体 |
US20060040898A1 (en) * | 2002-02-25 | 2006-02-23 | Puthiaparampil Tom T | Novel boronate esters |
CN1942439A (zh) * | 2004-03-17 | 2007-04-04 | 兰贝克赛实验室有限公司 | 无定形形式的阿托伐他汀钙的制备方法 |
US20090216029A1 (en) * | 2005-09-16 | 2009-08-27 | Yatendra Kumar | Process for the production of atorvastatin calcium in amorphous form |
CN102639489A (zh) * | 2009-10-23 | 2012-08-15 | 菲尼克斯药品有限公司 | 通过克莱森缩合制备β-酮酸酯的连续式方法 |
CN102766072A (zh) * | 2012-08-07 | 2012-11-07 | 浙江宏元药业有限公司 | 一种制备阿托伐他汀钙手性侧链的方法 |
-
2017
- 2017-12-06 CN CN201711278206.0A patent/CN108033899B/zh active Active
Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5155251A (en) * | 1991-10-11 | 1992-10-13 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of (5R)-1,1-dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate |
US6433213B1 (en) * | 1997-12-19 | 2002-08-13 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of 1,3-diols |
CN1610657A (zh) * | 2001-07-06 | 2005-04-27 | 西巴特殊化学品控股有限公司 | 制备用于合成他汀类衍生物、特别是7-氨基3,5-二羟基庚酸衍生物的中间体的方法,及其中间体 |
US20060040898A1 (en) * | 2002-02-25 | 2006-02-23 | Puthiaparampil Tom T | Novel boronate esters |
CN1942439A (zh) * | 2004-03-17 | 2007-04-04 | 兰贝克赛实验室有限公司 | 无定形形式的阿托伐他汀钙的制备方法 |
US20090216029A1 (en) * | 2005-09-16 | 2009-08-27 | Yatendra Kumar | Process for the production of atorvastatin calcium in amorphous form |
CN102639489A (zh) * | 2009-10-23 | 2012-08-15 | 菲尼克斯药品有限公司 | 通过克莱森缩合制备β-酮酸酯的连续式方法 |
CN102766072A (zh) * | 2012-08-07 | 2012-11-07 | 浙江宏元药业有限公司 | 一种制备阿托伐他汀钙手性侧链的方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
BRUCE D. ROTH等: "The Synthesis of (4R-cis)-l,l-Dimethylethyl 6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate,a Key Intermediate for the Preparation of CI-981, a Highly Potent, Tissue Selective Inhibitor of HMG-CoA Reductase", 《TEAAHEDRON LEVERS》 * |
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