CN108033899A - 一种(r)-6-氰基-5-羟基-3-羰基己酸叔丁酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种(R)‑6‑氰基‑5‑羟基‑3‑羰基己酸叔丁酯的制备方法。在氮气保护下，将乙酸叔丁酯和1,8‑二氮杂二环十一碳‑7‑烯加入到2‑甲基四氢呋喃中制备得到A溶液。将(R)‑4‑氰基‑3‑羟基丁酸乙酯溶解于2‑甲基四氢呋喃中，得到B溶液；将A溶液、B溶液同时滴加到少量2‑甲基四氢呋喃中，控制反应温度20‑30℃、A溶液、B溶液同时滴完，滴完后搅拌反应1‑5小时。在反应体系中滴加水，静止分层。有机相减压浓缩得到R)‑6‑氰基‑5‑羟基‑3‑羰基己酸叔丁酯，同时回收溶剂，水相浓缩回收1,8‑二氮杂二环十一碳‑7‑烯。本发明不需要低温液氮，能耗低，不使用金属锂、钠等危险试剂，工艺安全，反应后溶剂、试剂都能回收，绿色环保。
Description
技术领域
本发明属阿托伐他汀钙中间体的制备领域，具体涉及一种(R)-6-氰基-5-羟基-3-羰基己酸叔丁酯的制备方法。
背景技术
(R)-6-氰基-5-羟基-3-羰基己酸叔丁酯，英文名：Hexanoic acid,6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-,1,1-dimethylethyl ester,(5R)-，CAS No.：125988-01-4,结构式如下：
(R)-6-氰基-5-羟基-3-羰基己酸叔丁酯是合成HMG-CoA还原抑制剂阿托伐他汀钙的关键中间体。现有的合成技术主要有：
CN105567655公开了重组的卤醇脱卤酶催化合成。
此合成方法原料不容易得到。
CN103420871公开了通过溴乙酸叔丁酯制备成锌试剂进一步反应得到(R)-6-氰基-5-羟基-3-羰基己酸叔丁酯。
CN102766072公开了乙酸叔丁酯与钠氢或钠反应，进一步与(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯反应制备(R)-6-氰基-5-羟基-3-羰基己酸叔丁酯。
IN2009CH00540公开了乙酸叔丁酯与(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯在六甲基硅胺锂作用下制备(R)-6-氰基-5-羟基-3-羰基己酸叔丁酯的方法，反应在-70-80℃下进行。
WO2008042876、EP1659110、US20090216029，Stach,Jan(Collection ofCzechoslovak Chemical Communications,73(2),229-246；2008)用异丙基胺锂作为强碱，作用于乙酸叔丁酯，再与(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯反应。
反应首先在-40℃形成乙酸叔丁酯的烯醇结构，再在-78℃发生Claisen缩合反应制备(R)-6-氰基-5-羟基-3-羰基己酸叔丁酯。WO2011048425为解决上述反应低温控制的难点，采用了连续化的制备工艺，将反应时间控制在2.4秒。上述方法的低温需要采用液氮来冷却，液氮在使用过程中难以回收，导致能耗很高；无论是金属锂还是金属钠、钠氢，遇水即燃，工艺非常危险；以上工艺都存在产生大量盐的废弃物，后续处理困难，环境污染大。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明公开了一种(R)-6-氰基-5-羟基-3-羰基己酸叔丁酯的制备方法，该方法能耗低、操作安全、环境友好。
在氮气保护下，将乙酸叔丁酯和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯加入到2-甲基四氢呋喃中，升温到回流状态，搅拌反应1-5小时，缓慢降温到25-30℃，制备得到A溶液。乙酸叔丁酯与1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯的摩尔比为1:1-1.05；2)将(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯溶解于2-甲基四氢呋喃中，得到B溶液；3)将A溶液、B溶液同时滴加到少量2-甲基四氢呋喃中，控制反应温度20-30℃、A溶液、B溶液同时滴完，滴完后搅拌反应1-5小时；4)在反应体系中滴加水，水的体积百分数为2-甲基四氢呋喃的5-10％，静止分层；5)有机相减压浓缩得到R)-6-氰基-5-羟基-3-羰基己酸叔丁酯，同时回收溶剂，水相浓缩回收1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯。
具体实施方式
一种(R)-6-氰基-5-羟基-3-羰基己酸叔丁酯的制备方法如下：
在氮气保护下，将乙酸叔丁酯和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯加入到2-甲基四氢呋喃中，升温到回流状态，搅拌反应1-5小时，缓慢降温到25-30℃，制备得到A溶液。乙酸叔丁酯与1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯的摩尔比为1:1-1.05；2)将(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯溶解于2-甲基四氢呋喃中，得到B溶液；3)将A溶液、B溶液同时滴加到少量2-甲基四氢呋喃中，控制反应温度20-30℃、A溶液、B溶液同时滴完，滴完后搅拌反应1-5小时；4)在反应体系中滴加水，水的体积百分数为2-甲基四氢呋喃的5-10％，静止分层；5)有机相减压浓缩得到R)-6-氰基-5-羟基-3-羰基己酸叔丁酯，同时回收溶剂，水相浓缩回收1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯。
实施例1：
在氮气保护下将116克乙酸叔丁酯和160克1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯加入到500mL 2-甲基四氢呋喃中,升温到回流状态，搅拌反应5小时，缓慢降温到30℃，制备得到A溶液，将150克(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯溶解于100mL 2-甲基四氢呋喃中，制备得到B溶液，将A溶液和B溶液通过两个恒流泵滴加到100mL 2-甲基四氢呋喃中，强烈搅拌，控制A溶液的滴加速度是B溶液的5倍左右，通过滴加速率控制反应温度在20℃，同时滴完，滴完后搅拌反应1小时，滴加水35mL，静止分层。有机相浓缩得到R)-6-氰基-5-羟基-3-羰基己酸叔丁酯220克，液相色谱检测其光学纯度为99.5％(Chiracel OD column)。1H-NMR(CDCl3,ppm)δ4.40-4.42(m,1H,CHO),3.58(s,1H,OH),3.40(s,2H,COCH2CO),2.86-2.88(d,2H,NCCH2),2.60-2.62(m,2H,CHCH2CO),1.49(s,9H,C(CH3)3)。同时回收溶剂680ml，水相浓缩回收1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯135克。
实施例2：
在氮气保护下将116克乙酸叔丁酯和152克1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯加入到500mL 2-甲基四氢呋喃中,升温到回流状态，搅拌反应1小时，缓慢降温到25℃，制备得到A溶液，将157克(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯溶解于100mL 2-甲基四氢呋喃中，制备得到B溶液，将A溶液和B溶液通过两个恒流泵滴加到100mL 2-甲基四氢呋喃中，强烈搅拌，控制A溶液的滴加速度是B溶液的5倍左右，通过滴加速率控制反应温度在30℃，同时滴完，滴完后搅拌反应5小时，滴加水70mL，静止分层。有机相浓缩得到R)-6-氰基-5-羟基-3-羰基己酸叔丁酯214克，同时回收溶剂680ml，水相浓缩回收1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯138克。
实施例3：
在氮气保护下将116克乙酸叔丁酯和152克回收的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯加入到500mL回收的2-甲基四氢呋喃中,升温到回流状态，搅拌反应1小时，缓慢降温到25℃，制备得到A溶液，将157克(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯溶解于100mL回收的2-甲基四氢呋喃中，制备得到B溶液，将A溶液和B溶液通过两个恒流泵滴加到100mL回收的2-甲基四氢呋喃中，强烈搅拌，控制A溶液的滴加速度是B溶液的5倍左右，通过滴加速率控制反应温度在30℃，同时滴完，滴完后搅拌反应3小时，滴加水70mL，静止分层。有机相浓缩得到R)-6-氰基-5-羟基-3-羰基己酸叔丁酯195克，同时回收溶剂630ml，水相浓缩回收1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯127克。
Claims (3)
1.一种(R)-6-氰基-5-羟基-3-羰基己酸叔丁酯的制备方法，其特征在于包括以下工艺步骤：
1)在氮气保护下，将乙酸叔丁酯和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯加入到2-甲基四氢呋喃中反应，升温到回流状态，搅拌反应1-5小时，缓慢降温到25-30℃，制备得到A溶液；
2)将(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯溶解于2-甲基四氢呋喃中，得到B溶液；
3)将A溶液、B溶液同时滴加到2-甲基四氢呋喃中，通过滴加速率控制反应温度在20-30℃，A溶液、B溶液同时滴完，滴完后搅拌反应1-5小时；
4)在反应体系中滴加水，水的体积百分数为2-甲基四氢呋喃的5-10％，静止分层；
5)有机相减压浓缩得到R)-6-氰基-5-羟基-3-羰基己酸叔丁酯，同时回收溶剂，水相浓缩回收1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯。
2.如权利要求1所述的(R)-6-氰基-5-羟基-3-羰基己酸叔丁酯的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中乙酸叔丁酯与1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯的摩尔比为1:1-1.05。
3.如权利要求1所述的(R)-6-氰基-5-羟基-3-羰基己酸叔丁酯的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯与乙酸叔丁酯的摩尔比为1:1-1.1。
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