CN102639489A - 通过克莱森缩合制备β-酮酸酯的连续式方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及制备具有通式(6)的化合物的连续式方法，其包括向反应区提供乙酸烷基酯的连续流和碱金属或碱土金属酰胺碱的连续流，并在所述反应区中使所述连续流接触在一起以产生烯醇化物，向所述反应区或所述单独的反应区提供通式(5)化合物的连续流，并在高于20°C的温度下，在所述反应区或所述单独的反应区中使化合物(5)的连续流与所述烯醇化物的连续流接触以产生中间体化合物，并使用酸处理所述通式(1)的中间体化合物以产生通式(6)的化合物。
Description
本发明涉及制备一些药物有用的中间体化合物，特别是(5R)-1,1-二甲基乙基-6-氰基-5-羟基-3-氧-己酸酯的方法。
(5R)-1,1-二甲基乙基-6-氰基-5-羟基-3-氧-己酸酯是有用的药物中间体，特别是在制备诸如以商品名LipitorTM销售的阿托伐他汀的他汀类药物中。
通常，通过乙酸叔丁酯(严格地说，乙酸叔丁酯的烯醇化物)和(3R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯之间的克莱森型反应来分批制备(5R)-1,1-二甲基乙基-6-氰基-5-羟基-3-氧-己酸酯。然而，烯醇化物在高于-30°C时不稳定。在0°C-5°C下，在浓度为约1.5M的THF中，化合物在小于1分钟内开始分解，并在约5分钟内基本分解。
烯醇化物的分解能根据下列方案进行：
乙酸叔丁酯烯醇化物(上述方案中的TBA)分解为烯酮，然后其与另一分子的乙酸叔丁酯烯醇化物反应以自身缩合，从而产生乙酰乙酸叔丁酯。乙酰乙酸叔丁酯是涉及TBA的所有克莱森型反应的主要杂质。由于制备乙酸叔丁酯烯醇化物，特别是氨基锂碱的试剂是昂贵的，因此乙酰乙酸叔丁酯的形成是昂贵低效的。由于在工业规模下分批操作/热传递耗费数小时而不是数分钟，因此为了制备和使用烯醇化物，必须使反应器温度尽可能低于-30°C或更低(如在EP-A-0643689中教导的)。因此，通常，为了获得好的试剂效率和产率而需要低温反应器。
例如在US 6,903,225和US 6,340,767中已经建议使用较高的温度，但是这些公开似乎通过在3小时内向乙酸乙酯滴加碱非常缓慢地形成烯醇化物，并通过在其它反应配体(reaction partner)4-氯-3-羟基丁酸乙酯的存在下进行烯醇化物形成反应来解决了烯醇化物自身缩合的问题，该条件看起来在工业规模上没有商业吸引力。该方法的另一明显缺点在于，在某些情况下，在其它反应配体(reaction partner)的存在下不可能进行烯醇化反应，特别是如果该反应配体(reaction partner)对诸如用于这类烯醇化的氨基锂的强碱敏感的情况下。
本发明的目的在于解决这些问题。
根据本发明，提供了制备具有通式(6)的化合物的连续式方法：
其中：
R为直链或支链烷基；
R1为被腈基、羟基或卤素原子取代的直链或支链烷基；
R2为羟基或酮基；并且
各个R3独立地为氢或者直链或支链烷基，
所述方法包括向反应区提供通式(3)化合物的连续流：
其中R和R3如前述定义，并且R4为氢或具有通式(7)：
其中R3如上述定义，
以及碱金属或碱土金属酰胺碱、烷基锂或格氏试剂的连续流；在所述反应区中使所述连续流接触在一起以产生通式(4)的烯醇化物：
其中R和R3如前述定义，X为碱金属或碱土金属，并且R5为氢或具有通式(8)：
其中R3和X如前述定义；
向所述反应区或所述单独的反应区提供通式(5)化合物的连续流：
其中R和R1如前述定义或一起确定环结构，R6为氢、羟基、烷氧基或酮基，并且n为0或1；
并且在高于20°C的温度下，在所述反应区或所述单独的反应区中使化合物(5)的连续流与烯醇化物(4)的连续流接触以产生通式(1)的化合物：
其中R1、R和X如前述定义，并使用酸处理通式(1)化合物以产生通式(6)化合物。
我们发现，通过在连续条件下进行该克莱森型反应，能以显著高于迄今认为可行的温度操作所述方法，同时获得良好的产率和纯度。因此，尽管操作温度相对高，但本发明的方法不需要低温冷却设备，并以良好的产率和纯度提供化合物(6)产物。
通常，由于它们的热不稳定性，因此在低温下制备通式(4)所表示类型的烯醇化物。由于类似的原因，通常还在低温下进行化合物(4)和化合物(5)之间的反应。这是因为在工业规模下，如果在-60°C下制备8000L批次的烯醇化物混合物，并意图在10°C下使用该烯醇化物溶液进行随后的反应，则不可能以比烯醇化合物分解更快的速率将该溶液升温至10°C。
本发明实现能在比常规温度高的温度下制备烯醇化物，并且还在比常规温度高的温度下立即使用它。在连续式方法的情况下，其允许操作者非常迅速地(优选在数分钟或数秒钟的时间内)将烯醇化物与反应配体(化合物(5))混合。在本发明的连续式方法中，烯醇化物能以比其分解(自身缩合)快的速率与其反应配体(例如，4-氰基-3-羟基丁酸乙酯)反应。因此，本发明的方法的重要优势是其允许在酯烯醇化物的合成和使用中采用非低温条件，并还允许在工业规模下快速制备化合物(6)。
优选地，在本发明的方法中，在烯醇化合物(4)与其反应配体化合物(5)接触之前，至少部分进行烯醇化反应。换言之，优选地，在本发明的方法中，向所述反应区提供通式(3)化合物的连续流以及碱金属或碱土金属酰胺碱、烷基锂或格氏试剂的连续流的步骤，以及向所述反应区或所述单独的反应区提供通式(5)化合物的连续流的步骤为依次的步骤。当化合物(5)本身在碱金属或碱土金属酰胺碱、烷基锂或格氏试剂的存在下不稳定时，发现本发明的该方面是特别有利的，如同例如当R1包含腈基时的情况。
我们发现在本发明方法的连续操作条件下，还能降低碱金属或碱土金属酰胺碱、烷基锂或格氏试剂与通式(5)化合物的化学计量比低于常规采用的水平，这是考虑到制备碱金属或碱土金属酰胺碱、烷基锂或格氏试剂的成本和/或难度的重要优势。
因此，在本发明的一个优选的方法中，向所述反应区和/或所述单独的反应区供给的碱金属或碱土金属酰胺碱、烷基锂或格氏试剂与化合物(5)的化学计量比小于约4.5:1，更优选小于约4.0:1，并且最优选小于约3.5:1。
不稳定化合物(4)的连续流制备允许在形成化合物时使用它，并允许使用非常高的热/质量传递流动设备，允许反应混合物优异的温度控制。
因此，可在高于间歇型反应器系统通常所观察的温度下而在本发明的方法中实现化合物(4)的合成和使用。
优选地，化合物(4)和化合物(5)一起反应的温度高于25°C，更优选高于30°C。
在化合物(4)和(5)之间的反应中使用相对高的温度的显著优势在于在同一反应区或所述单独的反应区中仅需要使用低的停留时间。
优选地，在所述反应区或所述单独的反应区中，化合物(4)和(5)接触的连续流的停留时间小于约5分钟，更优选小于约1分钟，还更优选小于约50秒，并且最优选小于约40秒，或者甚至小于30秒。
优选地，在反应区中，化合物(3)和碱金属或碱土金属酰胺碱、烷基锂或格氏试剂接触的连续流的停留时间小于约5分钟，更优选小于约4分钟，还更优选小于约3分钟，并且最优选小于约2分钟。
优选地，在第一反应区中，由化合物(3)和碱金属或碱土金属酰胺碱、烷基锂或格氏试剂的反应来制备烯醇化物(4)，并在第二反应区中，由化合物(4)和(5)之间的反应来制备通式(1)的化合物。我们发现对于产率和/或纯度，特别是当R1包含腈基时，使用单独的反应区是优选的，化合物(6)趋于具有由当同一反应区用于两个反应时的杂质产生的红色。然而，在本发明方法中，第一和第二反应区的使用是优选的，而不是必须，并且特别地，当R1包含氯原子时，未表现出过度危害产物的纯度。
用酸处理化合物(1)可在相同或不同的反应区中发生，因为其中进行化合物(4)和(5)之间的反应，并且本方法的该步骤不必为连续式的，尽管其能够为连续式的。
优选地，“连续式的”是指只要涉及化合物(3)和碱金属或碱土金属酰胺碱、烷基锂或格氏试剂之间的反应和/或化合物(4)和(5)之间的反应，则在所述反应区或所述单独的反应区中稳态反应条件占优势。然而，可以向所述反应区或所述单独的反应区供给试剂流，并可以一致的连续流形式或以间歇流或脉冲流形式从其中回收产物流。
R1优选为取代的甲基。当R1被卤素原子取代时，卤素原子优选为氯。
R优选为叔丁基。
X优选为锂，并且碱金属或碱土金属酰胺碱优选为氨基锂碱，例如六甲基二硅氮烷锂或二异丙酰胺锂、二环己酰胺锂或氨基锂。
在下列表1中概述制备本发明方法的特定化合物(6)的本发明的优选方法，其中在第一列中示出各个特别优选起始材料(3)，在第二列中示出各个碱金属或碱土金属酰胺碱、烷基锂或格氏试剂(由词语“碱”表示)，在第三列中示出各个生成的烯醇化物(4)，在第四列中示出各个反应配体(5)，并在第五列中示出各个目标化合物(6)。
表1
其中，上述表详细说明了立体化学，应当理解本发明方法还涉及所有立体异构体和对映异构体。
本发明还提供了制备化合物(7)的方法：
所述方法包括通过上述方法获得化合物(6)，并使该化合物经历还原条件以获得化合物(7)。优选地，由一种或多种酶至少部分提供还原条件。
本发明还提供了制备化合物(8)的方法：
所述方法包括通过上述方法获得化合物(7)，并且使该化合物在酸催化剂存在下经历缩醛化条件以获得化合物(8)。
本发明还提供了制备上述化合物(8)并将化合物(8)进一步转化为有用的药物化合物的方法。
现在参考下列实施例来更具体地描述本发明。
实施例
合成顺序
乙酸叔丁酯烯醇化物的制备
通过将两种溶液泵送至1.016mm内径的不锈钢毛细管来制备乙酸叔丁酯烯醇化合物。
1.53.02ml/min流速下的六甲基二硅氮烷锂溶液(24.36%w/w的THF溶液)
2.19.77ml/min流速下的乙酸叔丁酯溶液(50%w/w的THF溶液)
这产生两种溶液非常快速和均匀的混合以及26.5秒的停留时间。通过将整个毛细管反应器浸没在Huber加热器/设定值为0°C的冷却器装置来控制反应温度。
(R)-6-氰基-5-羟基-3-氧-己酸叔丁酯的制备
然后，将乙酸叔丁酯烯醇化物流立即与(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯(50%w/w的THF溶液)流(流速为6.15ml/min)混合，并且在另一个不锈钢1.016mm内径的毛细管中反应，停留时间为2.4秒。这产生两种溶液非常快速和均匀的混合。通过将整个毛细管反应器浸没在设定值为55°C的水浴中来控制反应温度。然后，在通过流经1.76mm内径的不锈钢毛细管淬灭之前冷却产物流，其中通过将反应器浸没在冰/水浴中来控制反应温度，停留时间为3.6秒。
反应淬灭/处理
然后，在夹套搅拌玻璃反应器中，在盐酸溶液(1.7Lts，10%w/w)中淬灭该混合物，其中使用Huber加热器/冷却器装置保持温度处于<25°C。不允许pH高于2。当完成时，停止搅拌器并使反应混合物分离，并分离下层的水层(3650g)，并用二氯甲烷(2×250ml)萃取。将上层的有机层(3683g)与有机萃取物合并，并用水(2×250ml)洗涤。通过旋转膜蒸发仪(浴温35°C)浓缩有机萃取物以产生黄/褐色油状物形式的粗(R)-6-氰基-5-羟基-3-氧-己酸叔丁酯(304.3g)。将十三烷用作内标准，通过1HNMR分析测定的反应产率为72%。
(1HNMR分析步骤：将未淬灭产物流的10秒样品添加至二氯甲烷(5ml)、十三烷(450μl)和盐酸(10%w/w,5ml)的混合物。在暂短摇动之后，使混合物分离，并将下层有机层分离并在硫酸镁上干燥。使用氮气喷淋浓缩样品以产生油状物，使用CDCl3将其稀释并分析。
该实施例仅旨在说明本发明，本发明在下列权利要求中更具体地限定。
Claims (20)
1.制备具有通式(6)的化合物的连续式方法：
其中：
R为直链或支链烷基；
R1为被腈基、羟基或卤素原子取代的直链或支链烷基；
R2为羟基或酮基；并且
各个R3独立地为氢或者直链或支链烷基，
所述方法包括向反应区提供通式(3)化合物的连续流：
其中R和R3如前述定义，并且R4为氢或具有通式(7)：
其中R3如上述定义，
以及碱金属或碱土金属酰胺碱、烷基锂或格氏试剂的连续流；在所述反应区中使所述连续流接触在一起以产生通式(4)的烯醇化物：
其中R和R3如前述定义，X为碱金属或碱土金属，并且R5为氢或具有通式(8)：
其中R3和X如前述定义；
向所述反应区或所述单独的反应区提供通式(5)化合物的连续流：
其中R和R1如前述定义或可一起形成环结构，R6为氢、羟基、烷氧基或酮基，并且n为0或1；
并在高于20°C的温度下，在所述反应区或所述单独的反应区中使化合物(5)的连续流与所述烯醇化物(4)的连续流接触以产生通式(1)化合物：
其中R1、R和X如前述定义，并使用酸处理通式(1)化合物以产生通式(6)化合物。
2.如权利要求1所述的方法，其中向所述反应区和/或所述单独的反应区供给的所述碱金属或碱土金属酰胺碱、烷基锂或格氏试剂与化合物(5)的化学计量比小于约4.5:1。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中向所述反应区提供通式(3)化合物的连续流以及碱金属或碱土金属酰胺碱、烷基锂或格氏试剂的连续流的步骤和向所述反应区或所述单独的反应区提供通式(5)化合物的连续流的步骤为依次的步骤。
4.如权利要求1至3中任一权利要求所述的方法，其中所述化合物(4)和(5)一起反应的温度高于25°C。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述化合物(4)和(5)一起反应的温度高于30°C。
6.如权利要求1至5中任一权利要求所述的方法，其中在所述反应区或所述单独的反应区中，所述化合物(4)和(5)接触的连续流的停留时间小于约5分钟。
7.如权利要求6所述的方法，其中在所述反应区或所述单独的反应区中，所述化合物(4)和(5)接触的连续流的停留时间小于约1分钟。
8.如权利要求7所述的方法，其中在所述反应区或所述单独的反应区中，所述化合物(4)和(5)接触的连续流的停留时间小于约50秒。
9.如权利要求8所述的方法，其中在所述反应区或所述单独的反应区中，所述化合物(4)和(5)接触的连续流的停留时间小于约40秒。
10.如权利要求1至9中任一权利要求所述的方法，其中在所述反应区中，所述化合物(3)和所述碱金属或碱土金属酰胺碱、烷基锂或格氏试剂接触的连续流的停留时间小于约5分钟。
11.如权利要求1至10中任一权利要求所述的方法，其中在第一反应区中，由所述化合物(3)和所述碱金属或碱土金属酰胺碱、烷基锂或格氏试剂的反应制备所述烯醇化物，并且在第二反应区中，由所述化合物(4)和(5)之间的反应制备所述通式(1)的化合物。
12.如权利要求1至11中任一权利要求所述的方法，其中对于所述化合物(3)和所述碱金属或碱土金属酰胺碱、烷基锂或格氏试剂之间的反应和/或所述化合物(4)和(5)之间的反应，在所述反应区或所述单独的反应区中的稳态反应条件占优势。
13.如权利要求1至12中任一权利要求所述的方法，其中R1为腈基或氯原子。
14.如权利要求1至13中任一权利要求所述的方法，其中R为叔丁基。
15.如权利要求1至14中任一权利要求所述的方法，其中R1为取代的甲基。
16.如权利要求1至15中任一权利要求所述的方法，其中X为锂，并且所述碱金属或碱土金属酰胺碱为氨基锂碱。
17.制备化合物(7)的方法：
其包括通过权利要求1至16中任一权利要求所述的方法获得化合物(6)，并使所述化合物经历还原条件以获得化合物(7)。
18.如权利要求17所述的方法，其中由一种或多种酶至少部分提供所述还原条件。
19.制备化合物(8)的方法：
其包括通过权利要求17或18所述的方法获得化合物(7)，并使所述化合物在酸催化剂存在下经历缩醛化条件以获得化合物(8)。
20.制备权利要求19所述的化合物(8)并将所述化合物(8)进一步转化为有用的药物化合物的方法。
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