CN110573488A - 制备戊烯酸酯的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备式(1)化合物的方法其中R1独立地选自C1‑C6烷基、环烷基、芳烷基和芳基，且R2、R3和R4独立地选自氢和C1‑C6烷基、环烷基、芳烷基和芳基；所述方法包含以下步骤：a)使式(2)化合物其中R1和R2如上，且M+为单价金属离子，与式(3)化合物接触其中R3和R4如上，以形成式(4)化合物和b)随后使所述式(4)化合物与酸接触以得到式(1)化合物，其中步骤(a)和/或步骤(b)以连续模式进行。
Description
本发明涉及制备戊烯酸酯和戊烯酸酯类化合物的方法。本发明另外提供一种制备丙烯醛的方法。
制备戊烯酸酯和戊烯酸酯类化合物的合成途径为本领域中已知的。Kelly等人(在《四面体通讯(Tetrahedron Letters)》中,第40卷,Iss.16(1999),第3251-3254页)公开通过使乙酸溴衍生物和丙烯醛衍生物在基于锌的催化剂存在下反应来合成戊烯酸酯。另一合成使用如Dewi-Wuelfling等人(在《合成快报(Synlett)》中，nb.3(2006),第487-489页)所描述的乙酸酯衍生物的缩合。这些反应放热且因此难以控制和获得高产率。此外，丙烯醛(propenal)，具体地说丙烯醛(acrolein)，有聚合的倾向，使这些化合物难以储存和/或运输而所需丙烯醛无显著变质。使用产生戊烯酸酯或戊烯酸酯类化合物的所述丙烯醛导致甚至更低的产率和(更多)不理想副产物的存在。
本发明的目标为提供一种制备戊烯酸酯和戊烯酸酯类化合物的新颖方法和改良方法。
本发明涉及一种制备式(1)化合物的方法
其中R1独立地选自C1-C6烷基、环烷基、芳烷基和芳基，且R2、R3和R4独立地选自氢和C1-C6烷基、环烷基、芳烷基和芳基；
所述方法包含以下步骤：
a)使式(2)化合物
其中R1和R2如上，且M+为单价金属离子，
与式(3)化合物接触
其中R3和R4如上，
以形成式(4)化合物
和
b)随后使式(4)化合物与酸接触以得到式(1)化合物，
其中步骤(a)和/或步骤(b)以连续模式进行。
所述方法具有优点：安全，且可制备具有良好产率和良好选择性的式(1)化合物。通过以连续模式进行步骤(a)和/或(b)，且尤其在这些步骤在微反应器或管反应器中进行时，可更好地控制所述方法条件，且显著提高安全性。另一优点为与通常需要低温温度的分批类方法相比，这些程序步骤通常可在较高温度下进行。此外，本发明方法的生产率通常较高。
取代基R1、R2、R3和R4存在于化合物(1)至(4)中的任一种中，其中R1独立地选自C1-C6烷基、环烷基、芳烷基和芳基，且R2、R3和R4独立地选自氢和C1-C6烷基、环烷基、芳烷基和芳基。这些取代基可为相同的或不同的。优选地，取代基R1、R2、R3和R4为氢和/或C1-C4烷基。甚至更优选地，取代基R1为烷基，优选为乙基、仲丁基或叔丁基，且R2、R3和R4为氢或甲基。甚至更优选地，取代基R1为烷基，优选为乙基、仲丁基或叔丁基，且R2、R3和R4为氢。
M+表示单价金属离子。金属离子M+可为可适用于式(2)化合物和式(4)化合物的任何金属离子。适合金属离子的实例包括Na+、Li+和K+。优选地，金属离子为Li+和K+。最优选地，金属离子为Li+。
在本发明方法的步骤(a)中，使式(2)化合物和式(3)化合物接触以形成式(4)化合物。优选地，式(2)化合物为乙酸叔丁酯、乙酸乙酯和乙酸仲丁酯，且式(3)化合物为丙烯醛、2-甲基丙烯-2-醛和4-甲基丁烯-2-醛。更优选地，式(2)化合物为乙酸叔丁酯且式(3)化合物为丙烯醛。
在本发明的一个实施例中，式(2)化合物与式(3)化合物的摩尔比为至少0.1，优选为至少0.5，更优选为至少0.8，且最优选为至少1，且通常为至多10，优选为至多8，更优选为至多6且最优选为至多5。
任选地，催化剂在此方法步骤期间存在。适合催化剂的实例包括本领域中已知的手性催化剂。
在本发明的一个实施例中，催化剂与式(2)化合物的摩尔比为至少0.001，优选为至少0.002，更优选为至少0.005，且最优选为至少0.01，且通常为至多1，优选为至多0.5，更优选为至多0.2且最优选为至多0.1。
任选地，溶剂在此方法步骤期间存在。适合溶剂的实例包括烷烃，如戊烷、己烷和庚烷；和醚，如叔丁基甲基醚和四氢呋喃(THF)。还涵盖两种或更多种溶剂的组合。优选地，溶剂选自烷烃，具体地说己烷和庚烷和THF。最优选地，溶剂为THF。
在一个实施例中，按反应混合物的总重量计，反应混合物以至少50重量％(wt％)的量包含溶剂。优选地，按反应混合物的总重量计，溶剂以至少55重量％、更优选至少60重量％、甚至更优选至少65重量％、且最优选至少70重量％、且优选至多99重量％、更优选至多95重量％、甚至更优选至多90重量％、且最优选至多85重量％的量存在。反应混合物包括将式(2)化合物和式(3)化合物转化为式(4)化合物所必要的所有成分，即，其包括式(2)化合物和式(3)化合物、(任选的)催化剂、(任选的)溶剂和存在的任何其它成分。
在一个方面中，此方法步骤在至少-100℃、优选至少-50℃、更优选至少-20℃、且最优选至少-10℃、且优选至多30℃、更优选至多20℃、且最优选至多10℃的温度下进行。
在本发明方法的步骤(b)中，使式(4)化合物与酸接触以形成式(1)化合物。酸可为适用于本发明方法的任何酸。所述酸的实例包括硫酸、乙酸、柠檬酸、盐酸、对甲苯磺酸(pTsOH)和甲磺酸。优选地，所述酸为柠檬酸和乙酸。最优选地，所述酸为乙酸。
在本发明的一个实施例中，酸与式(4)化合物的摩尔比为至少0.1，优选为至少0.3，更优选为至少0.5，且最优选为至少1.0，且通常为至多5，优选为至多2，更优选为至多1.5，且最优选为至多1.1。
任选地，溶剂在此方法步骤期间存在。适合溶剂的实例包括醇，如甲醇、乙醇或异丙醇；亚烷基二醇，如乙二醇和丙二醇；和水。还涵盖两种或更多种溶剂的组合。优选地，溶剂为水或醇，具体地说甲醇、乙醇和异丙醇。最优选地，溶剂为水或甲醇。
在一个实施例中，按反应混合物的总重量计，反应混合物以至少50重量％(wt％)的量包含溶剂。优选地，按反应混合物的总重量计，溶剂以至少55重量％、更优选至少60重量％、甚至更优选至少65重量％、且最优选至少70重量％、且优选至多99重量％、更优选至多95重量％、甚至更优选至多90重量％、且最优选至多85重量％的量存在。反应混合物包括将式(4)化合物转化为式(1)化合物所必要的所有成分，即，其包括式(4)化合物、酸、(任选的)溶剂和存在的任何其它成分。
在一个方面中，此方法步骤在至少-40℃、优选至少-20℃、且最优选至少-10℃、且优选至多50℃、更优选至多20℃、且最优选至多10℃的温度下进行。
本发明方法可进一步包含以下步骤，其中式(2)化合物由以下步骤形成：
(c)使式(5)化合物
与碱接触。
优选地，此方法步骤(c)可进一步以连续模式进行。以连续模式进行此步骤的优点为所形成的式(2)化合物可连续向上文所述的本发明方法步骤(a)进料而无需分离和/或纯化步骤、或储存和/或运输式(2)化合物。
使式(5)化合物与碱接触以形成式(2)化合物。式(2)化合物可随后用于本发明方法步骤(a)以形成式(4)化合物。碱可为可适用于本发明的方法的任何碱。所述碱的实例包括二异丙氨基锂、二异丙氨基钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、六甲基二硅氮烷锂和六甲基二硅氮烷钾。优选地，碱选自二异丙氨基锂和六甲基二硅氮烷锂。最优选地，碱为二异丙氨基锂。应注意，二异丙氨基锂可按原样添加至反应混合物中或可在原位形成。在一个优选实施例中，将二异丙氨基与正丁基锂的组合添加至反应混合物中以在原位形成二异丙氨基锂。
在本发明的一个实施例中，碱与式(5)化合物的摩尔比为至少0.1，优选为至少0.5，更优选为至少0.8，且最优选为至少1，且通常为至多10，优选为至多8，更优选为至多6，且最优选为至多5。
任选地，催化剂在此方法步骤期间存在。在本发明的一个实施例中，催化剂为非外消旋催化剂。适合催化剂的实例包括手性双(噁唑啉)铜(II)络合物和手性氨基酸衍生的催化剂，如衍生自L-脯氨酸和噻唑啶鎓-4-羧酸5,5-二甲酯(DMTC)的催化剂。
在本发明的一个实施例中，催化剂与式(5)化合物的摩尔比为至少0.001，优选为至少0.002，更优选为至少0.005，且最优选为至少0.01，且通常为至多1，优选为至多0.5，更优选为至多0.2，且最优选为至多0.1。
任选地，溶剂在此方法步骤期间存在。适合溶剂的实例包括烷烃，如戊烷、己烷和庚烷；和醚，如叔丁基甲基醚和四氢呋喃(THF)。还涵盖两种或更多种溶剂的组合。优选地，溶剂选自烷烃，具体地说己烷和庚烷和THF。最优选地，溶剂为THF。
在一个实施例中，按反应混合物的总重量计，反应混合物以至少50重量％(wt％)的量包含溶剂。优选地，按反应混合物的总重量计，溶剂以至少55重量％、更优选至少60重量％、甚至更优选至少65重量％、且最优选至少70重量％、且优选至多99重量％、更优选至多95重量％、甚至更优选至多90重量％、且最优选至多85重量％的量存在。反应混合物包括将式(5)化合物转化为式(2)化合物所必要的所有成分，即，其包括式(5)化合物、碱、(任选的)溶剂和存在的任何其它成分。
在一个方面中，此方法步骤在至少-100℃、优选至少-50℃、更优选至少-20℃、且最优选至少-10℃、且优选至多30℃、更优选至多20℃、且最优选至多10℃的温度下进行。
本发明方法可或者或另外包含以下步骤，其中式(3)化合物由以下步骤形成：
(d)使式(6)化合物脱水
在酸催化剂存在下。
优选地，此方法步骤(c)可进一步以连续模式进行。以连续模式进行此步骤的优点为所形成的式(3)化合物可连续向上文所述的本发明方法步骤(a)进料而无需储存和/或运输式(3)化合物。如丙烯醛的式(3)化合物通常为危险的和有毒的，使其运输和储存的成本高。此外，所述储存和运输增大式(3)化合物的聚合产物的存在，其继而降低本方法的产率，且需要纯化步骤。立即和/或连续将式(3)化合物用于方法步骤(a)克服这些问题，且另外使方法控制更好且增大方法安全性和稳定性。
使式(6)化合物与能够使式(6)化合物脱水的酸催化剂接触以形成式(3)化合物。式(3)化合物可随后用于本发明方法步骤(a)以形成式(4)化合物。酸催化剂可为可适用于本发明的方法的任何酸。所述酸的实例包括硫酸、磷酸、硫酸氢钾/硫酸钾混合物、盐酸、对甲苯磺酸(pTsOH)和甲磺酸。优选地，酸为硫酸。
在本发明的一个实施例中，酸催化剂与式(6)化合物的摩尔比为至少0.001，优选为至少0.003，更优选为至少0.005，且最优选为至少0.01，且通常为至多1，优选为至多0.5，更优选为至多0.3，且最优选为至多0.2。
任选地，溶剂在此方法步骤期间存在。适合溶剂的实例包括：醇，具体地说沸点高于180℃、优选高于200℃的醇，如亚烷基二醇，如四乙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇；和醚，如二苯醚。还涵盖两种或更多种溶剂的组合。优选地，溶剂为醇，具体地说聚乙二醇。
在一个实施例，按反应混合物的总重量计，反应混合物以至少1重量％(wt％)的量包含溶剂。优选地，按反应混合物的总重量计，溶剂以至少3重量％、更优选至少5重量％、甚至更优选至少8重量％、且最优选至少10重量％、且优选至多50重量％、更优选至多30重量％、甚至更优选至多25重量％、且最优选至多20重量％的量存在。反应混合物包括将式(6)化合物转化为式(3)化合物所必要的所有成分，即，其包括式(6)化合物、酸、(任选的)溶剂和存在的任何其它成分。
在一个方面中，此方法步骤在至少150℃、优选至少170℃、且最优选至少190℃、且优选至多250℃、更优选至多230℃、且最优选至多220℃的温度下进行。
本发明进一步涉及一种制备式(2)化合物的方法
其中R1独立地选自C1-C6烷基、环烷基、芳烷基和芳基，且R2独立地选自氢和C1-C6烷基、环烷基、芳烷基和芳基；且其中所述方法包含以下步骤
(a)使式(5)化合物与碱接触
其中步骤(a)以连续模式进行。
反应物和量如上所述。
本发明进一步涉及一种制备式(3)化合物的方法
其中R3和R4独立地选自氢和C1-C6烷基、环烷基、芳烷基和芳基；且其中所述方法包含以下步骤：
(a)在酸催化剂存在下使式(6)化合物脱水
且
其中步骤(a)以连续模式进行。
优选地，式(6)化合物为甘油，且式(3)化合物为丙烯醛。
反应物和量如上所述。
本发明的方法优选以连续模式进行。适合连续反应器包括连续操作的搅拌槽反应器、微反应器或毫反应器。这些中的每一种仅在常规尺寸反应器的反应信道结构的尺寸和构造方面不同。微反应器或毫反应器为具有以微米(微反应器)至毫米(毫反应器)为单位的特殊尺寸(信道宽度和深度、或板宽度)的小型化反应器。特殊尺寸为垂直于通过微反应器的反应混合物流的尺寸。特殊尺寸为例如0.1mm至20mm；通常1至10mm，例如2至5mm。在一个实施例中，本发明方法可在微反应器或毫反应器中进行，其中将式(6)化合物转化为式(3)化合物在连续操作的搅拌槽反应器中进行。
优选地，微反应器或毫反应器定义为具有水力直径为20mm或更小的通道的反应器。水力直径Dh定义为4A/U，其中A为反应器通道的横截面积，且U为所述横截面的周长。所述反应器在本领域中描述于例如以下中：V.Hessel和H.Lowe,“微流程工程：组件、系统设计、用户验收(Mikroverfahrenstechnik:Komponenten,Anlagen-konzeption,Anwenderakzeptanz)”,《化学工程师技术(Chem.Ing.Techn.)》74,2002,第17-30页,第185-207页和第381-400页.S.Lobbecke等人,“微反应器在合成含能材料中的潜力(ThePotential of Microreactors for the Synthesis of Energetic Materials)”,第31届信息与通信技术国际年会(31st Int.Annu.Conf.ICT)；《含能材料-分析、诊断和测试(Energetic Materials-Analysis,Diagnostics and Testing)》,33,2000年6月27-30日,Karlsruhe,德国(Germany)。微反应器、毫反应器、微热量交换器已开发出，例如在德国(即：IMM、Mainz和Forschungszentrum Karlsruhe)和在美国(即：MIT和DuPont)。
使用微反应器或毫反应器的优点为其具有至和自反应器的极有效热传递，使高放热反应受到良好控制。试剂和产物的体积也很低，意味着因为任何爆裂仅为小规模，所以安全性得到提高。
在一个实施例中，方法步骤(c)，即将化合物(5)转化为化合物(2)，和(d)，即将化合物(6)转化为化合物(3)，以连续模式进行，具体地说这些步骤在连续搅拌槽反应器、微反应器或毫反应器中进行，且后续产物流在另一微反应器或毫反应器中混合，其中式(2)化合物和式(3)化合物转化为式(4)化合物继续。混合可使用常规混合器进行，优选为常规搅拌器或静态混合器，如T-混合器。
图式的简单说明在下文给出。
图1：用于生产戊烯酸酯(1)的装备，其中R1＝叔丁基且R2＝R3＝R4＝H，包括泵的流动速率以及管的内径。
在以下实例中举例说明本发明。
实例
实例1：自甘油连续合成丙烯醛
在连续搅拌槽反应器中置放14g甘油、40g KHSO4和8g K2SO4。将混合物加热高达200-230℃。随后，在连续操作期间，以380μL/min的速率经90min添加甘油。在添加甘油期间，以390μl/min的恒定速率蒸馏出丙烯醛和水，其必须在搅拌槽反应器内保持体积恒定为1ml。在90min期间，蒸馏35.1ml。馏出物由水和丙烯醛组成。
实例2：自甘油连续合成丙烯醛
在连续搅拌槽反应器中置放28g甘油、80g KHSO4和16g K2SO4。将混合物加热高达200-230℃。随后，在连续操作期间，以1600μL/min的速率经300min添加甘油。在添加甘油期间，以1230μl/min的恒定速率蒸馏出丙烯醛和水。在300min期间，蒸馏365ml。馏出物由水和丙烯醛组成。
实例3：连续产生化合物(1)，其中R1＝叔丁基且R2＝R3＝R4＝H
在如图1中所描绘的装备中，以82％的粗产率(按乙酸叔丁酯计)和86％的纯度(通过1H-NMR测定，吡啶作为内标)，表明纯产物的产率为71％，使所指示组合物的所指示工艺流反应以形成化合物(1)，其中R1＝叔丁基且R2＝R3＝R4＝H。
Claims (7)
1.一种制备式(1)化合物的方法
其中R1独立地选自C1-C6烷基、环烷基、芳烷基和芳基，且R2、R3和R4独立地选自氢和C1-C6烷基、环烷基、芳烷基和芳基；
所述方法包含以下步骤：
a)使式(2)化合物
其中R1和R2如上，且M+为单价金属离子，
与式(3)化合物接触
其中R3和R4如上，
以形成式(4)化合物
和
b)随后使所述式(4)化合物与酸接触以得到式(1)化合物，其中步骤(a)和/或步骤(b)以连续模式进行。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(2)化合物由以下步骤形成：
(c)使式(5)化合物与碱接触
3.根据权利要求2所述的方法，其中步骤(c)以连续模式进行。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述式(3)化合物由以下步骤形成：
(d)在酸催化剂存在下使式(6)化合物脱水
5.根据权利要求4所述的方法，其中步骤(d)以连续模式进行。
6.一种制备式(2)化合物的方法
其中R1独立地选自C1-C6烷基、环烷基、芳烷基和芳基，且R2独立地选自氢和C1-C6烷基、环烷基、芳烷基和芳基；且其中所述方法包含以下步骤：
(a)使式(5)化合物与碱接触
其中步骤(a)以连续模式进行。
7.一种制备式(3)化合物的方法
其中R3和R4独立地选自氢和C1-C6烷基、环烷基、芳烷基和芳基；且其中所述方法包含以下步骤：
(a)在酸催化剂存在下使式(6)化合物脱水
且
其中步骤(a)以连续模式进行。
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