CN106008166A - 一种手性2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇的工业化生产方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种手性2‑氯‑1‑(2,4‑二氯苯基)乙醇的工业化生产方法，其包括步骤：1)将硼烷络合物与手性二苯基脯氨醇在有机溶剂中反应以提供一种用于手性催化还原的混合溶液；2)将含2,2’,4’‑三氯苯乙酮和有机溶剂的溶液滴加至步骤1)的混合溶液中进行手性还原反应；3)将步骤2)的还原反应液用酸性溶液淬灭，经萃取和浓缩后得到手性2‑氯‑1‑(2,4‑二氯苯基)乙醇粗品；4)将步骤3)得到的粗品经碳氢溶剂洗涤得到手性2‑氯‑1‑(2,4‑二氯苯基)乙醇纯品。本发明适用于工业化生产手性2‑氯‑1‑(2,4‑二氯苯基)乙醇，具有收率高、成本低，工艺稳定、重现性好，产物光学纯度高、化学纯度高等优点，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种手性化合物的制备方法，具体地说涉及手性2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇的工业化生产方法。
背景技术
芳基手性醇是手性药物合成中重要的手性中间体。外消旋药物的两个对映体在体内以不同的途径吸收、活化或降解，不同构型的立体异构体往往表现出极不相同的生理效能，甚至是起到相反的作用。例如，人们熟知的药物反应停(Thalidomide)造成大量婴儿致畸的悲剧。随着人们对手性分子的认识不断的深入，人们对手性物质的需求量越来越大，对其光学纯度的要求也越来越高。
卢立康唑(luliconazole)，式(I)所示，最初是由日本农药(Nihon Nohyaku)株式会社研发的新型咪唑类外用抗真菌药物，于2005年7月20在日本上市，商品名为Lulicon，用于治疗皮肤真菌感染。2010年1月和2012年6月又分别在印度和中国上市。2013年11月14日美国FDA批准Medicis制药公司研制的卢立康唑乳膏上市，用于治疗足癣、股癣和体癣等皮肤真菌感染，商品名为
日本农药株式会社公开了卢立康唑作为抗真菌制剂的世界专利(WO1997002821)，对其制备方法和应用进行了保护；此后，还申请了欧洲专利(EP0839035)、中国专利(CN1194582)和美国专利(US5900488)。另外，WO2007102241、US8058303等多个专利对该药的药用组合物和剂型等也申请了保护。
式(II)所示的(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇是合成卢利康唑的关键中间体。可以使用催化剂催化还原2,2’,4’-三氯苯乙酮(IV)制备(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇。催化还原常用的催化还原方法有：Corey还原、二异松蒎基氯硼烷还原、手性金属络合物催化不对称还原、生物酶催化等。
日本农药株式会社在专利(US5900488)中报道了三种卢立康唑的合成路线，其中一种方法是采用硼烷四氢呋喃和一种手性催化剂立体选择性地还原起始物(V)得到中间体(VI)，中间体(VI)在甲磺酰氯和三乙胺作用下生成相应的甲磺酸酯(VII)，(VII)与中间体(VIII)在氢氧化钾、二甲亚砜条件下进行环合得到卢立康唑(I)。具体合成路线如下所示。
专利中采用(S)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷作为催化剂，硼烷四氢呋喃作为还原剂，以四氢呋喃做溶剂，在-20℃下，将2-溴-2',4'-二氯苯乙酮还原制备(S)-2-溴-1-(2,4-二氯苯基)乙醇，ee值仅有80％。
2005年，S.N.Bisaha等(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,2005,15,2749-2751)采用(+/-)-二异松蒎基氯硼烷还原制备(S)/(R)-2-溴-1-(2,4-二氯苯基)乙醇，该方案二异松蒎基氯硼烷的用量较大，产品收率低(手性还原剂使用1.0当量以上，成本高昂)。
2006年，Tsuneo Imamoto等(Tetrahedron:Asymmetry 17(2006)560–565)，使用重金属钌的配合物催化还原2,2’,4’-三氯苯乙酮，最优结果为82％收率，得到ee值99％的(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇。中国专利CN103044192中，也报道了使用重金属钌配合物做催化剂，在表面活性剂和相转移催化剂下，使用甲酸钠或甲酸铵做氢源，催化还原制备(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇，以≥90.0％的收率，得到ee值≥99.0％的(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇。该方案是实验室方法，未经工业化验证；采用重金属，不但价格高，而且也容易有重金属残留。
2011年，Juan Mangas-Sanchez等(J.Org.Chem.2011,76,2115–2122)报道了用不对称化学酶法制备(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇。该法最优的还原方法也只得到了53％的收率和90％ee值的(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇；2015年，Guo-Chao Xu等(RSCAdv.,2015,5,22703–22711)使用羰基还原酶合成了99％ee值的(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇。该方法缺陷是酶的用量较大，成本极高，且停留在实验室水平，同时对底物要求反应液浓度比较低，难以量产，工业应用性不理想。
廖永卫等(Yaoxue Xuebao,28(1),22-27；1993)在催化量的(S)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷存在下，用0.7当量的硼烷四氢呋喃，四氢呋喃做溶剂，在20℃的条件下，还原2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙酮，经过石油醚两次结晶，得到(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇，产率71％，光学纯度≥95％。
中国专利CN101747211公开了使用Corey还原制备手性2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇。在该方法中，首先将乙硼烷与四氢呋喃制成硼烷四氢呋喃络合物，再加入手性甲基恶唑硼烷，然后缓慢滴加2,2’,4’-三氯苯乙酮，反应结束后，使用甲醇淬灭，经过酸水洗、饱和碳酸氢钾洗、盐水洗，浓缩得到产品，产率90％，光学纯度达到98.6％。乙硼烷气体易燃，极不稳定，经工艺确认，这种方法难以重复ee值，工业上难以应用。
由此可知，现有的合成手性2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇的方法有如下缺点：①仅限于实验室规模，没有经过工业大生产的验证，缺乏实用性；②成本较高，如采用金属钌催化还原、酶催化还原、二异松蒎基氯硼烷还原时，由于催化剂或还原剂的成本较高，从成本方面推高了制剂产品的销售价格，给患者增加了经济负担。③光学纯度达不到药物合成要求，ee值不稳定，工艺难以重复。
在现有的文献报道中，使用Corey还原制备手性2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇的方案都还停留在实验室阶段，现有技术使用硼烷四氢呋喃为还原剂，恶唑硼烷类化合物作为催化剂，硼烷四氢呋喃还原活性高，与恶唑硼烷类化合物使用时手性选择性差，手性2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇的的ee值不稳定，得到产品的ee值均未达到99％，难以工业化应用。
随着卢利康唑的需求量越来越大，(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇的需求量快速增加，迫切需要开发出低成本、高光学纯度，特别是ee值达到99.0％以上的适合工业化大生产的工艺。
发明内容
针对现有技术的上述缺点，本发明所要解决的技术问题是提供一种手性2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇的工业化生产方法。该方法使用还原活性更加温和的硼烷络合物为还原剂，在手性二苯基脯氨醇的催化作用下，不对称催化还原2,2’,4’-三氯苯乙酮(IV)，得到化学纯度大于99.0％和光学纯度不小于99.0％的手性2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇，包括(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇和(R)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇。该工业化生产方法包括如下步骤：
1)将硼烷络合物与手性二苯基脯氨醇在有机溶剂中反应以提供一种用于手性催化还原的混合溶液；
2)将含2,2’,4’-三氯苯乙酮和有机溶剂的溶液滴加至步骤1)的混合溶液中以进行手性还原反应；
3)将步骤2)的还原反应液用酸性溶液淬灭，经萃取和浓缩后得到手性2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇粗品；
4)将步骤3)得到的粗品经碳氢溶剂洗涤得到手性2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇纯品。
其中，当合成的手性2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇为(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇时，所述手性二苯基脯氨醇是(S)-(-)-α,α-二苯基脯氨醇；当合成的手性2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇是(R)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇时，所述二苯基脯氨醇是(R)-(+)-α,α-二苯基脯氨醇。
在一优选例中，所述硼烷络合物是硼烷N,N-二乙基苯胺或硼烷二甲硫醚或两种硼烷络合物的混合物。
在另一优选例中，2,2’,4’-三氯苯乙酮、硼烷络合物和手性二苯基脯氨醇的摩尔比为1:(0.7～1.2):(0.01～0.2)。
在另一更优选例中，2,2’,4’-三氯苯乙酮、硼烷络合物和手性二苯基脯氨醇的摩尔比为1:0.95:0.1。
在另一优选例中，步骤1)和2)中所述有机溶剂是醚类有机溶剂，其中步骤1)中有机溶剂和硼烷络合物的用量比为0.2～0.3L有机溶剂：1mol硼烷络合物，步骤2)中有机溶剂和2,2’,4’-三氯苯乙酮的用量比为0.5～0.7L有机溶剂：1mol 2,2’,4’-三氯苯乙酮。
在另一更优选例中，所述的醚类有机溶剂是甲基叔丁基醚或四氢呋喃或其混合物。
在另一优选例中，步骤1)的反应温度为10～35℃，反应时间为0.5～1.0小时。
在另一优选例中，步骤2)中，含2,2’,4’-三氯苯乙酮和有机溶剂的溶液滴加至步骤1)的还原混合溶液时，滴加时间为8～30小时，滴加过程中还原反应的温度维持在0℃～40℃，滴加完毕后，反应在0℃～40℃搅拌0.5～3.0小时；进一步优选的反应条件是滴加时间为12～20小时，滴加过程中维持反应混合液温度25～35℃，滴加完毕后，反应在30℃～40℃搅拌0.5～1.5小时。
在另一优选例中，步骤3)中淬灭所用酸性溶液选自盐酸、硫酸和磷酸中的一种或多种混合物的水溶液，或者选自一种上述酸或多种上述酸与N,N-二甲基甲酰胺的混合物，淬灭过程中反应液的温度维持在0℃～40℃，所述酸性溶液滴加完毕继续搅拌10～60分钟。
在另一优选例中，步骤4)中所用碳氢溶剂是C5～C9碳氢溶剂，优选的是石油醚、己烷或庚烷。洗涤的温度优选0℃～40℃，洗涤时间优选1～6小时。
在另一优选例中，所得手性2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇的化学纯度大于99％，光学纯度不小于99％。
附图说明
图1是实施例1制备的(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇的色谱图，该产品的ee值为99.4％。
图2是实施例2制备的(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇的色谱图，该产品的ee值为99.2％。
图3是实施例5制备的(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇的色谱图，该产品的ee值为85.8％。
具体实施方式
针对现有技术中合成手性2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇中存在的缺陷，本发明人经过深入的研究，对现有的合成工艺进行改进，如：
(1)硼烷络合物采用硼烷N,N-二乙基苯胺或硼烷二甲硫醚，而非现有文献报道的硼烷四氢呋喃，经过验证，采用硼烷N,N-二乙基苯胺或硼烷二甲硫醚要比硼烷四氢呋喃效果好；
(2)催化剂采用更加廉价的手性二苯基脯氨醇，经过验证，手性二苯基脯氨醇与硼烷N,N-二乙基苯胺或硼烷二甲硫醚搭配使用，ee值有明显提升。
使用发明人改进后的工艺方案，可以工业化大批量生产化学纯度大于99％，ee值不小于99％的手性2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇。本发明公开的方法成本低，工艺可靠，合成的最终产品的收率高(例如使用N,N-二乙基苯胺作为还原剂时，收率可达93％)。在此基础上完成了本发明。因此，本发明提供了一种手性2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇的工业化生产方法，其包括如下步骤：
1)将硼烷络合物与手性二苯基脯氨醇在有机溶剂中反应以提供一种用于手性催化还原的混合溶液；
2)将含2,2’,4’-三氯苯乙酮溶液和有机溶剂的溶液滴加至步骤1)的混合溶液中进行手性还原反应；
3)将步骤2)的还原反应液用酸性溶液淬灭，经萃取和浓缩后得到手性2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇粗品；
4)将步骤3)得到的粗品经碳氢溶剂洗涤得到手性2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇纯品。
使用本发明的方法得到的手性-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇包括(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇(Ⅱ)和(R)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇(III)，化学纯度大于99％，光学纯度不小于99％，收率较高。例如在使用硼烷N,N-二乙基苯胺作为还原剂时，产率可达93.2％，化学纯度可达99.5％，光学纯度可达99.4％。
作为本发明的优选方式，步骤1)优选将硼烷络合物加入到手性二苯基脯氨醇和有机溶剂的混合物中进行络合反应以提供一种用于手性催化还原的混合溶液，加入过程中体系保持温度为10℃～35℃，加完之后继续在该温度下搅拌0.5～1.0小时。该步骤优选在惰性气体氛围下进行，所述惰性气体优选氮气。该步骤中当合成的手性2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇为(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇时，催化剂手性二苯基脯氨醇是(S)-(-)-α,α-二苯基脯氨醇；当合成的手性2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇为(R)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇时，催化剂手性二苯基脯氨醇是(R)-(+)-α,α-二苯基脯氨醇，该催化剂的用量优选为其与原料2,2’,4’-三氯苯乙酮的摩尔比为(0.01～0.2):1，更优选地摩尔比为0.1:1。还原剂硼烷络合物的用量优选为其与原料2,2’,4’-三氯苯乙酮的摩尔比为(0.7～1.2):1，更优选地摩尔比为0.95:1。该步骤所用有机溶剂优选任何基本上不干扰所希望的反应的有机溶剂，优选醚类有机溶剂。所述醚类有机溶剂优选为甲基叔丁基醚或四氢呋喃。该步骤中有机溶剂的用量为1mol硼烷络合物使用0.2～0.3升有机溶剂。
作为本发明的优选方式，步骤2)中将2,2’,4’-三氯苯乙酮与有机溶剂的混合物滴加到步骤1)的还原混合溶液中，滴加过程中反应液温度优选维持在0℃～40℃，更优选地，25～35℃。滴加时间优选为8～30小时，更优选地12～20小时。滴加完毕后，继续搅拌反应液，反应温度优选为30℃～40℃，反应时间优选为0.5～3.0小时，更优选地0.5～1.5小时。该步骤优选在惰性气体氛围下进行，所述惰性气体优选氮气。该步骤所用有机溶剂同步骤1)一致，优选任何基本上不干扰所希望的反应的有机溶剂，优选醚类有机溶剂。所述醚类有机溶剂优选为甲基叔丁基醚或四氢呋喃。该步骤中优选1mol 2,2’,4’-三氯苯乙酮使用0.5～0.7升有机溶剂。
作为本发明的优选方式，步骤3)中将酸性溶液加入到反应液中将反应淬灭，淬灭过程中反应混合液温度维持在0℃～40℃；酸性溶液加完后，继续搅拌10～60分钟以充分淬灭。该步骤优选在惰性气体氛围下进行，所述惰性气体优选氮气。将充分淬灭的反应液静置，待有机相和水相充分分层后，分液，水相用常规方法萃取。例如，用有机溶剂，优选甲基叔丁基醚萃取提取2～3次，合并有机相，依次用水和盐水洗涤之后用无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂即得到手性2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇粗品。
作为本发明的优选方式，步骤3)中所用酸性溶液选自盐酸、硫酸和磷酸中的一种或多种混合物的水溶液，或者选自一种上述酸或多种上述酸与N,N-二甲基甲酰胺的混合物，更优选地，酸性溶液是盐酸(1mol/L)与N,N-二甲基甲酰胺的混合溶液，其中盐酸与N,N-二甲基甲酰胺的体积比为1:1。该酸性溶液的用量为其中的H+与2,2’,4’-三氯苯乙酮的摩尔比为(0.2～0.6):1，更优选地(0.5～0.6):1。
作为本发明的优选方式，步骤4)中所用碳氢溶剂是C5～C9碳氢溶剂，优选的是石油醚、己烷或庚烷。洗涤的温度优选0℃～40℃，洗涤时间优选1～6小时。碳氢溶剂优选为粗品1～2倍重量。晶体经过滤、干燥，即得到手性2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇。优选地，洗涤的温度为0℃～40℃，先搅拌3～4小时，再静置0.5～1.5小时。更优选地，在0℃～20℃下先搅拌4小时，再静置1小时。搅拌速度优选为30～180转/分钟。过滤优选通过压滤装置或抽滤装置或离心装置使固液分离。
术语“高光学纯度”意指一对对映体之比至少为99.0:1.0，其中，比例大者为所需要的对映体，优选为至少99.5:0.5，比例大者为所需要的对映体。
术语“高化学纯度”意指，如生产手性2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇，则产品中包括2,2’,4’-三氯苯乙酮、手性二苯基脯氨醇在内的化学杂质含量少于1.0％。2,2’,4’-三氯苯乙酮是非手性的酮类物质，在反应阶段监控，剩余量已小于0.5％；手性二苯基脯氨醇是作为催化剂参与反应，本发明公开的方法，因为经过萃取、水洗、碳氢溶剂洗涤，手性二苯基脯氨醇含量小于0.5％。
本发明采用更加温和的硼烷络合物为还原剂，将其与2,2’,4’-三氯苯乙酮在手性二苯基脯氨醇类催化剂的催化下反应，得到高光学纯度的手性-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇。本发明的有益之处有以下五点：
1、合成的手性-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇光学纯度高、化学纯度高，不需要进一步纯化，可直接用于药物合成反应，特别是光学纯度要求极高的原料药，例如康唑类的抗真菌药；
2、合成获得的手性2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇无重金属残留，可直接作为药物的原辅料使用；
3、制备两个不同构型的手性2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇光学纯度基本一致，本方法所采用的反应条件温和符合绿色化学的要求，工艺稳定，重现性好，适用于工业化生产；
4、具备规模化生产的能力，具有良好的市场效益，适用于工业大生产。如当选取300升的搪玻璃反应釜，手性2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇单批次产量不少于50公斤；
5、所采用的工艺收率高，催化剂廉价，成本低，适用于工业化生产。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。另外，以下实施例中涉及的试剂如未特别说明，则为商业化产品，如硼烷N,N-二乙基苯胺为5.0～5.5mol/L的硼烷N,N-二乙基苯胺溶液，硼烷四氢呋喃为1.0mol/L的硼烷四氢呋喃溶液，硼烷二甲硫醚为9.8～10.2mol/L的硼烷二甲硫醚溶液，(S)-(-)-α,α-二苯基脯氨醇/(R)-(+)-α,α-二苯基脯氨醇为光学纯度大于99.5％的固体。
以下实施例中测定手性2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇ee值的仪器为高效液相色谱色谱仪，色谱柱为：CHIRALCEL OJ-H(0.46cm I.D.*25cm L*5um)，流动相为正己烷和异丙醇。
实施例1(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇的工业化生产
用硼烷N,N-二乙基苯胺、(S)-(-)-α,α-二苯基脯氨醇和2,2’,4’-三氯苯乙酮为原料，使用甲基叔丁基醚做溶剂，在300L反应釜内进行工业化生产(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇，步骤如下：
1、洁净无水的300L搪玻璃反应釜，配备100L搪玻璃滴加罐、6平方米的石墨冷凝器、减压蒸馏溶剂储罐。
2、上述300L反应釜氮气置换两次，并抽真空至0.08Mpa以下，然后氮气保护下向反应釜内抽入甲基叔丁基醚50kg。
3、打开反应釜搅拌，转速为160转/分钟。
4、向反应釜内加入(S)-(-)-α,α-二苯基脯氨醇6.2kg，加毕10～35℃下搅拌30～60分钟。
5、通过加料管向反应釜内氮气压入硼烷N,N-二乙基苯胺43.8kg，压入过程中有少量气体放出，若为正压，需要泄压。加毕，氮气保护下降温至10～35℃。
6、氮气保护下，反应釜内温25～35℃向反应釜内滴加55.9kg 2,2’,4’-三氯苯乙酮与112.5kg甲基叔丁基醚的溶液，12～20小时滴毕。
7、滴加完毕，维持30℃～40℃继续搅拌反应1小时。
8、另一500L搪玻璃反应釜，氮气置换2次，加入1N盐酸水溶液80kg和N,N-二甲基甲酰胺80kg，氮气保护下降温至0～30℃。
9、300L反应釜反应完毕，控温0～30℃将反应液通过500L反应釜配套滴加罐滴加至500L反应釜内，滴加过程中有气体放出，注意排空。滴加完毕，搅拌30分钟，静置15～30分钟。
10、分出下层水相，水相用20kg甲基叔丁基醚萃取，合并至500L反应釜内。
11、向500L反应釜内加入水80kg，搅拌15分钟，静置15～30分钟。
12、分出下层水相，水相用15kg甲基叔丁基醚萃取，合并至500L反应釜内。
13、向500L反应釜内加入饱和盐水80kg，搅拌15分钟，静置15～30分钟。
14、分出下层水相。
15、向500L反应釜内加入20kg无水硫酸钠，搅拌干燥3～5小时。
16、采用离心机滤除硫酸钠，有机相转至已清洁干燥的300L搪玻璃反应釜内减压浓缩。
17、浓缩至内温35℃，真空度0.093MPa，出馏速度小于1L/小时，停止蒸馏，得到产物粗品。
18、向反应釜内加入130kg正己烷。
19、将反应釜夹套热水压空，改为冷冻盐水降温至0～20℃。继续搅拌4小时，然后静置1小时。
20、将反应液放至离心机离心，固体用正庚烷淋洗，得白色固体湿重57.5kg。
21、将湿品转移至真空干燥箱内35℃真空干燥4～6小时。得白色固体(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇52.6kg，产率为93.2％。
22、取少量样品，检测熔点62-64℃，GC纯度99.5％，ee值99.4％。
(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇的核磁数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59-7.30(m,3H),5.26(m,1H),3.87(dd,J＝11.3,2.8Hz,1H)，3.52(dd,J＝11.3,8.5Hz,1H)，2.78(d,J＝3.5Hz,1H)。
实施例2(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇的工业化生产
用硼烷N,N-二乙基苯胺、(S)-(-)-α,α-二苯基脯氨醇和2,2’,4’-三氯苯乙酮为原料，使用四氢呋喃做溶剂，在300L反应釜内进行工业化生产(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇，步骤如下：
1、洁净无水的300L搪玻璃反应釜，配备100L搪玻璃滴加罐、6平方米的石墨冷凝器、减压蒸馏溶剂储罐。
2、上述300L反应釜氮气置换两次，并抽真空至0.08Mpa以下，然后氮气保护下，向反应釜内抽入四氢呋喃50kg。
3、打开反应釜搅拌，转速为160转/分钟。
4、向反应釜内加入(S)-(-)-α,α-二苯基脯氨醇6.2kg，加毕10～35℃下搅拌30～60分钟。
5、通过加料管向反应釜内氮气压入硼烷N,N-二乙基苯胺43.8kg，压入过程中有少量气体放出，若为正压，需要泄压。加毕，氮气保护下降温至10～35℃。
6、氮气保护下，反应釜内温25～35℃向反应釜内滴加55.9kg 2,2’,4’-三氯苯乙酮与112.5kg四氢呋喃的溶液，12～20小时滴毕。
7、滴加完毕，维持30℃～40℃继续搅拌反应1小时。
8、另一500L搪玻璃反应釜，氮气置换2次，加入1N盐酸水溶液80kg和N,N-二甲基甲酰胺80kg，氮气保护下降温至0～30℃。
9、300L反应釜反应完毕，控温0～30℃将反应液通过500L反应釜配套滴加罐滴加至500L反应釜内，滴加过程中有气体放出，注意排空。滴加完毕，搅拌30分钟，静置15～30分钟。
10、分出下层水相，水相用20kg甲基叔丁基醚萃取，合并至500L反应釜内。
11、向500L反应釜内加入水80L，搅拌15分钟，静置15～30分钟。
12、分出下层水相，水相用15kg甲基叔丁基醚萃取，合并至500L反应釜内。
13、向500L反应釜内加入饱和盐水80L，搅拌15分钟，静置15～30分钟。
14、分出下层水相。
15、向500L反应釜内加入20kg无水硫酸钠，搅拌干燥3～5小时。
16、采用离心机滤除硫酸钠，有机相转至已清洁干燥的300L搪玻璃反应釜内减压浓缩。
17、浓缩至内温35℃，真空度0.093MPa，出馏速度小于1L/小时，停止蒸馏，得到产物粗品。
18、向反应釜内加入130kg正庚烷。
19、将反应釜夹套热水压空，改为冷冻盐水降温至0～20℃。继续搅拌4小时，然后静置1小时。
20、搅拌下将反应液放至离心机离心，得白色固体58.2kg。
21、将湿品转移至真空干燥箱内35℃真空干燥4～6小时。得白色固体(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇52.5kg，产率为93.1％。
22、取少量样品，检测熔点62-64℃，GC纯度99.4％，ee值99.2％。
实施例3(R)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇的工业化生产
用硼烷N,N-二乙基苯胺、(R)-(+)-α,α-二苯基脯氨醇和2,2’,4’-三氯苯乙酮为原料，使用甲基叔丁基醚做溶剂，在300L反应釜内进行工业化生产(R)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇，步骤如下：
1、洁净无水的300L搪玻璃反应釜，配备100L搪玻璃滴加罐、6平方米的石墨冷凝器、减压蒸馏溶剂储罐。
2、上述300L反应釜氮气置换两次，并抽真空至0.08Mpa以下，然后氮气保护下向反应釜内抽入甲基叔丁基醚50kg。
3、打开反应釜搅拌，转速为160转/分钟。
4、向反应釜内加入(R)-(+)-α,α-二苯基脯氨醇6.2kg，加毕10～35℃下搅拌30～60分钟。
5、通过加料管向反应釜内氮气压入硼烷N,N-二乙基苯胺43.8kg，压入过程中有少量气体放出，若为正压，需要泄压。加毕，氮气保护下降温至10～35℃。
6、氮气保护下，反应釜内温25～35℃向反应釜内滴加55.9kg 2,2’,4’-三氯苯乙酮与112.5kg甲基叔丁基醚的溶液，12～20小时滴毕。
7、滴加完毕，维持30℃～40℃继续搅拌反应1小时。
8、另一500L搪玻璃反应釜，氮气置换2次，加入1N盐酸水溶液80kg和N,N-二甲基甲酰胺80kg，氮气保护下降温至0～30℃。
9、300L反应釜反应完毕，控温0～30℃将反应液通过500L反应釜配套滴加罐滴加至500L反应釜内，滴加过程中有气体放出，注意排空。滴加完毕，搅拌30分钟，静置15～30分钟。
10、分出下层水相，水相用20kg甲基叔丁基醚萃取，合并至500L反应釜内。
11、向500L反应釜内加入水80kg，搅拌15分钟，静置15～30分钟。
12、分出下层水相，水相用15kg甲基叔丁基醚萃取，合并至500L反应釜内。
13、向500L反应釜内加入饱和盐水80kg，搅拌15分钟，静置15～30分钟。
14、分出下层水相。
15、向500L反应釜内加入20kg无水硫酸钠，搅拌干燥3～5小时。
16、采用离心机滤除硫酸钠，有机相转至已清洁干燥的300L搪玻璃反应釜内减压浓缩。
17、浓缩至内温35℃，真空度0.093MPa，出馏速度小于1L/小时，停止蒸馏，得到产物粗品。
18、向反应釜内加入130kg正己烷。
19、将反应釜夹套热水压空，改为冷冻盐水降温至0～20℃。继续搅拌4小时，然后静置1小时。
20、将反应液放至离心机离心，固体用正庚烷淋洗，得白色固体湿重57.5kg。
21、将湿品转移至真空干燥箱内35℃真空干燥4～6小时。得白色固体(R)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇52.1kg，产率92.4％。
22、取少量样品，检测熔点61-63℃，GC纯度99.3％，ee值99.3％。
实施例4硼烷二甲硫醚作为还原剂制备(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇方法验证
干净、干燥的1000mL反应瓶A，配套恒压滴液漏斗，氮气置换两次，加入甲基叔丁基醚、11.1g(S)-(-)-α,α-二苯基脯氨醇，搅拌降温至10～35℃，加入36.0g硼烷二甲硫醚。加入完毕，在室温下反应30～60分钟。氮气保护下，控温25～35℃向反应瓶内滴加100.6g2,2’,4’-三氯苯乙酮与202.5g甲基叔丁基醚的溶液，5～8小时滴毕。滴加完毕，维持30℃～40℃继续搅拌反应1小时。
另一干净、干燥的1000mL反应瓶A，配套恒压滴液漏斗，氮气置换2次，加入1N盐酸水溶液144g和N,N-二甲基甲酰胺144g，氮气保护下降温至0～30℃。A瓶反应完毕，控温0～30℃将A瓶反应液通过恒压滴液漏斗滴加至反应瓶B内，滴加过程中有气体放出，注意排空。滴加完毕，分液，水相用甲基叔丁基醚萃取，有机相用水洗(水相萃取)，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋干，得粗品。向粗品内加入石油醚25～40℃洗涤，得白色固体81.7g，GC纯度99.1％，产率80.5％，ee值99.0％。
实施例5硼烷四氢呋喃作为还原剂制备(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇方法验证
干净、干燥的1000mL反应瓶A，配套恒压滴液漏斗，氮气置换两次，加入甲基叔丁基醚、11.1g(S)-(-)-α,α-二苯基脯氨醇，搅拌降温至10～35℃，加入400g硼烷四氢呋喃络合物。滴加完毕，在室温下反应30～60分钟。氮气保护下，控温25～35℃向反应瓶内滴加100.6g 2,2’,4’-三氯苯乙酮与202.5g甲基叔丁基醚的混合液，5～8小时滴毕。滴加完毕，维持30℃～40℃继续搅拌反应1小时。
另一干净、干燥的1000mL反应瓶A，配套恒压滴液漏斗，氮气置换2次，加入1N盐酸水溶液144g和N,N-二甲基甲酰胺144g，氮气保护下降温至0～30℃。A瓶反应完毕，控温0～30℃将A瓶反应液通过恒压滴液漏斗滴加至反应瓶B内，滴加过程中有气体放出，注意排空。滴加完毕，分液，水相用甲基叔丁基醚萃取，有机相用水洗(水相萃取)，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋干，得粗品。向粗品内加入正己烷洗涤，得白色固体81.3g，产率80％，GC纯度99.0％，ee值85.8％。
实施例6(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇合成卢立康唑的应用
干净、干燥的2000mL反应瓶A，配套恒压滴液漏斗，氮气置换两次，加入127g实施例1生产的(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇、650g二氯甲烷和63g三乙胺，搅拌降温至-5～5℃。-5～5℃下滴加71g甲磺酰氯的300g二氯甲烷溶液。滴加完毕，在室温下反应1～2h。加入水600g，搅拌15～20分钟，分出水层，有机相经无水硫酸镁干燥，浓缩后加入DMSO 400g。
另一干净、干燥的1000mL反应瓶B，加入DMSO 500g和氢氧化钾79g，15～25℃下分别滴加54g 1-氰甲基咪唑和38g二硫化碳，室温下搅拌得到二硫醇盐溶液。将二硫醇盐溶液滴加到反应瓶A中，室温下搅拌直至反应完全，15～25℃将反应液滴加至600mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后，得粗产品179g。再精制，得到卢立康唑72.2g，ee值99.9％，化学纯度99％(高效液相色谱法测定)。
经过验证，本发明公开的方法生产的(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇，适用于合成符合手性药物质量要求的高化学和光学纯度的卢立康唑。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考。此外应该理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (11)
1.一种手性2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇的工业化生产方法，其包括如下步骤：
1)将硼烷络合物与手性二苯基脯氨醇在有机溶剂中反应以提供一种用于手性催化还原的混合溶液；
2)将含2,2’,4’-三氯苯乙酮和有机溶剂的溶液滴加至步骤1)的混合溶液中进行手性还原反应；
3)将步骤2)的还原反应液用酸性溶液淬灭，经萃取和浓缩后得到手性2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇粗品；
4)将步骤3)得到的粗品经碳氢溶剂洗涤得到手性2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇纯品。
其中，当合成的手性2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇为(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇时，所述手性二苯基脯氨醇是(S)-(-)-α,α-二苯基脯氨醇；当合成的手性2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇是(R)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇时，所述手性二苯基脯氨醇是(R)-(+)-α,α-二苯基脯氨醇。
2.根据权利要求1所述的工业化生产方法，所述硼烷络合物是硼烷N,N-二乙基苯胺或硼烷二甲硫醚或两种硼烷络合物的混合物。
3.根据权利要求1所述的工业化生产方法，其中2,2’,4’-三氯苯乙酮、硼烷络合物和手性二苯基脯氨醇的摩尔比为1:(0.7～1.2):(0.01～0.2)。
4.根据权利要求3所述的工业化生产方法，其中优选的2,2’,4’-三氯苯乙酮、硼烷络合物和手性二苯基脯氨醇的摩尔比为1:0.95:0.1。
5.根据权利要求1所述的工业化生产方法，其中步骤1)和2)中所述有机溶剂是醚类有机溶剂，其中步骤1)中有机溶剂和硼烷络合物的用量比为0.2～0.3L有机溶剂：1mol硼烷络合物，步骤2)中有机溶剂和2,2’,4’-三氯苯乙酮的用量比为0.5～0.7L有机溶剂：1mol2,2’,4’-三氯苯乙酮。
6.根据权利要求5所述的工业化生产方法，其中所述的醚类有机溶剂是甲基叔丁基醚或四氢呋喃或其混合物。
7.根据权利要求1所述的工业化生产方法，其中步骤1)的反应温度为10～35℃，反应时间为0.5～1.0小时。
8.根据权利要求1所述的工业化生产方法，其中步骤2)中，含2,2’,4’-三氯苯乙酮和有机溶剂的溶液滴加至步骤1)的还原混合溶液时，滴加时间为8～30小时，滴加过程中还原反应的温度维持在0℃～40℃，滴加完毕后，反应在0℃～40℃搅拌0.5～3.0小时；进一步优选的反应条件是滴加时间为12～20小时，滴加过程中维持反应混合液温度25～35℃，滴加完毕后，反应在30℃～40℃搅拌0.5～1.5小时。
9.根据权利要求1所述的工业化生产方法，其中步骤3)中淬灭所用酸性溶液选自盐酸、硫酸和磷酸中的一种或多种混合物的水溶液，或者选自一种上述酸或多种上述酸与N,N-二甲基甲酰胺的混合物，淬灭过程中反应液的温度维持在0℃～40℃，所述酸性溶液滴加完毕继续搅拌10～60分钟。
10.根据权利要求1所述的工业化生产方法，其中步骤4)中所用碳氢溶剂是C5～C9碳氢溶剂，优选的是石油醚、己烷或庚烷。洗涤的温度优选0℃～40℃，洗涤时间优选1～6小时。
11.根据权利要求1-10任一项所述的工业化生产方法，其中所得手性2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇的化学纯度大于99％，光学纯度不小于99％。
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