CN108383703A - 一种3′-氯苯丙醇合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种3'‑氯苯丙醇合成工艺，具体步骤如下，向95%乙醇依次加入3’‑氯苯丙酮、左旋脯氨醇进行搅拌；待反应液完全溶解后进行冷却；将硼氢化钾分批加入反应液中，加入完毕后保温；将反应液加热回流反应后，将反应液减压浓缩；向反应液中加入正己烷，加热，再加入活性炭进行保温脱色；将反应液进行过滤，并将滤饼用正己烷淋洗，收集滤液；将滤液进行析晶、过滤，滤饼用正己烷淋洗一次，真空干燥，得3'‑氯苯丙醇；本发明中以3’‑氯苯丙酮为主原料，以95%乙醇为溶剂，硼氢化钾为还原剂，左旋脯氨醇为催化剂，合成最终产品右旋3’‑氯苯丙醇，本发明生产的3’‑氯苯丙醇为右旋产物，结晶温度高于混旋产物，无需特殊降温装置即可达到，减少了能耗，节约了成本。
Description
技术领域
本发明涉及一种3'-氯苯丙醇合成工艺，属于药物中间体制备领域。
背景技术
盐酸达泊西汀作为一款治疗早泄的有效药物，占据了很大的市场份额。关于盐酸达泊西汀的合成工艺，其主要路线中，R-3’-氯苯丙醇作为一个重要的中间体，对整个药物的成本、质量均起到关键性作用。
关于R-3’-氯苯丙醇的合成报道，主要集中于以3’-氯苯丙酮为原料，经还原剂，合成目标产物。（1）CN102584536，以四氢呋喃为溶剂，螺硼酯类化合物为催化剂，合成目标化合物，此工艺溶剂和催化剂成本较高。（2）CN101844966。以95%乙醇为溶剂，硼氢化钾为还原剂，成本较低。但合成的产物为混旋物，需要拆分后方可形成目标产物，最终总收率低，导致成本高。（3）CN101012147。以DMSO为溶剂，且手性催化剂不常见成本较高。后处理复杂，能耗较大。（4）CN1821212。以乙二醇二甲醚为溶剂，硼氢化钠为还原剂。溶剂成本较高，且产品为混旋物，需经过拆分。综上，在R-3’-氯苯丙醇的合成工艺中，普遍存在溶剂和还原剂成本高、后处理困难、反应进程不易控制、选择性不高、手性纯度不高等缺点。
综上，对R-3’-氯苯丙醇的合成工艺研究，开发一条成本较低、处理方便、产品质量较好的生产工艺，对上述药物的合成及相关疾病的治疗具有重要意义，同时具有很广的市场前景。
发明内容
本发明针对现有技术中存在的不足，提供了一种3'-氯苯丙醇合成工艺，以解决现有技术中存在的问题。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一种3'-氯苯丙醇合成工艺，具体步骤如下：
（1）向95%乙醇依次加入3’-氯苯丙酮、左旋脯氨醇进行搅拌；
（2）待反应液完全溶解后进行冷却；
（3）将硼氢化钾分批加入反应液中，加入完毕后保温；
（4）将反应液加热回流反应后，将反应液减压浓缩；
（5）向反应液中加入正己烷，加热，再加入活性炭进行保温脱色；
（6）将反应液进行过滤，并将滤饼用500-700ml正己烷淋洗，收集滤液；
（7）将滤液进行析晶、过滤，滤饼用300-500ml正己烷淋洗一次，真空干燥，得3'-氯苯丙醇。
作为本发明的一种改进，所述步骤（1）中反应的温度为35-40℃；所述步骤（1）中反应时间为10-20分钟。
作为本发明的一种改进，所述步骤（2）中冷却后的温度为25-30℃。
作为本发明的一种改进，所述步骤（3）中保温时间为0.5-1小时。
作为本发明的一种改进，所述步骤（4）中回流反应的时间为1-1.5小时。
作为本发明的一种改进，所述步骤（5）中反应液加热的温度为55-60℃，所述步骤（5）中反应液保温脱色的时间为0.5-1小时。
作为本发明的一种改进，所述步骤（7）中反应液析晶的温度为0-5℃，析晶的反应时间为1-1.5小时。
作为本发明的一种改进，所述步骤（1）中左旋脯氨醇的质量为3’-氯苯丙酮质量的0.35-0.45倍。
作为本发明的一种改进，所述步骤（3）中硼氢化钾的质量为步骤（1）中3’-氯苯丙酮质量的0.2-0.4倍；所述步骤（5）中活性炭的质量为步骤（1）中3’-氯苯丙酮质量的0.04-0.1倍。
作为本发明的一种改进，所述步骤（5）-（7）中所用的正己烷总的质量为步骤（1）中3’-氯苯丙酮质量的4.5-8倍。
本发明中以3’-氯苯丙酮为主原料，以95%乙醇为溶剂，硼氢化钾为还原剂，左旋脯氨醇为催化剂，合成最终产品右旋3’-氯苯丙醇。
由于采用了以上技术，本发明较现有技术相比，具有的有益效果如下：
本发明中以3’-氯苯丙酮为主原料，以95%乙醇为溶剂，硼氢化钾为还原剂，左旋脯氨醇为催化剂，合成最终产品右旋3’-氯苯丙醇，本发明生产的3’-氯苯丙醇为右旋产物，结晶温度高于混旋产物，无需特殊降温装置即可达到，减少了能耗，节约了成本。
具体实施方式
下面结合具体实施方式，进一步阐明本发明。
实施例1：
取95%乙醇4000ml，加入10L反应瓶中，开启搅拌。依次取3’-氯苯丙酮800g、左旋脯氨醇280g，加入反应瓶中，并在35℃下搅拌20分钟，待反应液几乎全溶，再冷却至25℃。取硼氢化钾160g，分批加入反应液中，注意加入速度，防止气体大量产生导致反应液膨胀溢出，加毕并进行保温反应1小时，将反应液进行回流反应1小时，反应液减压浓缩至1.2L，加入正己烷4250ml，并加热至55-60℃，溶解后加入活性炭32g，保温脱色1小时，趁热过滤，滤饼500ml正己烷淋洗，收集滤液，将滤液在0-5℃下进行析晶1小时，过滤，将滤饼用正己烷300ml淋洗一次，真空干燥，得白色絮状固体3’-氯苯丙醇670g，收率82.8%，HPLC含量98%，ee值99%。
实施例2：
取95%乙醇3200ml，加入10L反应瓶中，开启搅拌。依次取3’-氯苯丙酮800g、左旋脯氨醇320g，加入反应瓶中，并在35-40℃下搅拌10分钟，待反应液几乎全溶，再冷却至30℃。取硼氢化钾240g，分批加入反应液中，注意加入速度，防止气体大量产生导致反应液膨胀溢出。加毕并进行保温反应0.5小时，将反应液进行回流反应1.5小时，反应液减压浓缩至1.2L，加入正己烷5760ml，并加热至55-60℃，溶解后加入活性炭40g，保温脱色0.5小时，趁热过滤，滤饼600ml正己烷淋洗，收集滤液，将滤液在0-5℃下进行析晶1.5小时，过滤，滤饼用正己烷400ml淋洗一次，真空干燥，得白色絮状固体3’-氯苯丙醇656g，收率81%，HPLC含量98%，ee值99%。
实施例3：
取95%乙醇5600ml，加入10L反应瓶中，开启搅拌。依次取3’-氯苯丙酮800g、左旋脯氨醇360g，加入反应瓶中，并在35-40℃下搅拌15分钟，待反应液几乎全溶，再冷却至27℃。取硼氢化钾320g，分批加入反应液中，注意加入速度，防止气体大量产生导致反应液膨胀溢出。加毕并进行保温反应0.8小时，将反应液进行回流反应1.2小时，反应液减压浓缩至1.2L，加入正己烷7870ml，并加热至55-60℃，溶解后加入活性炭80g，保温脱色0.6小时，趁热过滤，滤饼700ml正己烷淋洗，收集滤液，将滤液在0-5℃下进行析晶1.3小时，过滤，滤饼用正己烷500ml淋洗一次，真空干燥，得白色絮状固体3’-氯苯丙醇677g，收率83.1%。HPLC含量98%，ee值99%。
上述实施例仅为本发明的优选技术方案，而不应视为对于本发明的限制，本发明的保护范围应以权利要求记载的技术方案，包括权利要求记载的技术方案中技术特征的等同替换方案为保护范围，即在此范围内的等同替换改进，也在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种3'-氯苯丙醇合成工艺，其特征在于，具体步骤如下：
（1）向95%乙醇依次加入3’-氯苯丙酮、左旋脯氨醇进行搅拌；
（2）待反应液完全溶解后进行冷却；
（3）将硼氢化钾分批加入反应液中，加入完毕后保温；
（4）将反应液加热回流反应后，将反应液减压浓缩；
（5）向反应液中加入正己烷，加热，再加入活性炭进行保温脱色；
（6）将反应液进行过滤，并将滤饼用500-700ml正己烷淋洗，收集滤液；
（7）将滤液进行析晶、过滤，滤饼用300-500ml正己烷淋洗一次，真空干燥，得3'-氯苯丙醇。
2.根据权利要求1所述的一种3'-氯苯丙醇合成工艺，其特征在于：所述步骤（1）中反应的温度为35-40℃；所述步骤（1）中反应时间为10-20分钟。
3.根据权利要求1所述的一种3'-氯苯丙醇合成工艺，其特征在于：所述步骤（2）中冷却后的温度为25-30℃。
4.根据权利要求1所述的一种3'-氯苯丙醇合成工艺，其特征在于：所述步骤（3）中保温时间为0.5-1小时。
5.根据权利要求1所述的一种3'-氯苯丙醇合成工艺，其特征在于：所述步骤（4）中回流反应的时间为1-1.5小时。
6.根据权利要求1所述的一种3'-氯苯丙醇合成工艺，其特征在于：所述步骤（5）中反应液加热的温度为55-60℃，所述步骤（5）中反应液保温脱色的时间为0.5-1小时。
7.根据权利要求1所述的一种3'-氯苯丙醇合成工艺，其特征在于：所述步骤（7）中反应液析晶的温度为0-5℃，析晶的反应时间为1-1.5小时。
8.根据权利要求1所述的一种3'-氯苯丙醇合成工艺，其特征在于：所述步骤（1）中左旋脯氨醇的质量为3’-氯苯丙酮质量的0.35-0.45倍。
9.根据权利要求1所述的一种3'-氯苯丙醇合成工艺，其特征在于：所述步骤（3）中硼氢化钾的质量为步骤（1）中3’-氯苯丙酮质量的0.2-0.4倍；所述步骤（5）中活性炭的质量为步骤（1）中3’-氯苯丙酮质量的0.04-0.1倍。
10.根据权利要求1所述的一种3'-氯苯丙醇合成工艺，其特征在于：所述步骤（5）-（7）中所用的正己烷总的质量为步骤（1）中3’-氯苯丙酮质量的4.5-8倍。
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