CN105541951B - 一种奥贝胆酸的精制方法 - Google Patents
一种奥贝胆酸的精制方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105541951B CN105541951B CN201610049242.9A CN201610049242A CN105541951B CN 105541951 B CN105541951 B CN 105541951B CN 201610049242 A CN201610049242 A CN 201610049242A CN 105541951 B CN105541951 B CN 105541951B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- cholic acid
- shellfish cholic
- solvent
- understand
- dichloromethane
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
- C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
本发明属于药物合成领域，涉及一种高纯度奥贝胆酸的精制方法。本发明所述的奥贝胆酸的精制方法包含以下步骤：将奥贝胆酸粗品加入有机溶剂中，经过加热搅拌至完全溶解，活性炭脱色，自然冷却析晶，过滤干燥得到高纯度的奥贝胆酸。本发明的方法可将奥贝胆酸中异构体杂质的含量降低至0.15％以下，可将鹅去氧胆酸杂质的含量降低至0.1％以下，产品纯度99.5％以上，精制收率不低于85％。另外本发明的精致方法工艺过程简单、操作方便、生产成本低廉、产物纯度高、工艺稳定、适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种奥贝胆酸的精制方法。
背景技术
奥贝胆酸(Obeticholic Acid)，又名INT-747，化学名为6α-乙基-3α,7α-二羟基-5β-胆烷酸，分子式为C26H44O4，其结构式如下：
奥贝胆酸是一种半合成的初级胆汁酸鹅去氧胆酸的类似物，也是法尼酯衍生物X受体的特异性激动剂，临床前和临床研究提示，奥贝胆酸具有较好的抗胆汁淤积、抗炎症和抗纤维化的作用，证明其具有改善胰岛素抵抗和减轻肝脏脂肪含量的作用，可用于治疗原发性胆汁性肝硬化(PBC)和非酒精性脂肪性肝病(NASH)，是二十年来首个研发用于治疗胆汁淤积性肝病的药物。奥贝胆酸是由美国Intercept制药公司研制开发，目前处在临床III期，市场潜力巨大。
CN101203526涉及一种3α(β)-7α(β)-二羟基-6α(β)-烷基-5β-胆烷酸的制备方法，路线如下：
WO2013192097公开了一种奥贝胆酸的制备方法，以3α-羟基-7-酮基-5β-胆烷酸(KLCA)，为起始原料，经过甲酯化、羟基保护、亚乙基化、酯水解、催化氢化、羰基还原得到奥贝胆酸晶型C，再加入氢氧化钠水溶液，滴加盐酸，进一步转为奥贝胆酸晶型1。路线如下：
CN104926909公开了一种奥贝胆酸的制备方法，路线如下图：
从以上奥贝胆酸合成路线可以看出，奥贝胆酸杂质谱中含有多个异构体杂质及原料鹅去氧胆酸，其理化性质与成品非常相近，除去这些杂质较困难。经详尽的文献检索，我们发现有大多文献是对与奥贝胆酸合成路线的论述，而关于奥贝胆酸精制方法的报道较少。中国专利201380043964.8中提到以乙酸丁酯重结晶及“碱溶酸析”的处理方法，经乙酸丁酯重结晶的奥贝胆酸成品纯度可达到不低于98.5％，收率77.9％左右，此方法存在所用溶剂乙酸丁酯沸点较高后处理困难的缺点，且传统的“碱溶酸析”精制方法对异构体杂质并无明显除杂效果。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供一种工艺过程简单、操作方便、生产成本低廉、产物纯度高、工艺稳定、适合工业化生产的精制奥贝胆酸的方法。
本发明涉及一种高纯度奥贝胆酸的精制方法，其包括以下步骤：
(1)第一步溶解，将奥贝胆酸溶于有机溶剂中，加热搅拌至溶解；
(2)第二步脱色，加入活性炭回流，热过滤收集滤液；
(3)第三步冷却析晶，滤液加热至回流，自然冷却至析出白色固体，搅拌析晶；
(4)第四步过滤干燥，过滤滤饼用非极性溶剂洗涤，抽干减压干燥。
优选的，步骤(1)中所述的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿中的一种；或二氯甲烷与醇类混合溶剂，所述醇类溶剂优选异丙醇、叔丁醇；或二氯甲烷与酮类混合溶剂，所述酮类溶剂选自甲基叔丁基甲酮、丙酮，优选丙酮。
优选的，步骤(1)中所述溶剂二氯甲烷与奥贝胆酸的质量比为5:1～50:1，优选29～31:1。
优选的，步骤(1)中所述加热溶清温度为40～60℃。
优选的，步骤(2)中所述脱色方法为活性炭脱色，保持回流0.1～1h，活性炭用量为奥贝胆酸的质量的1％-10％。
优选的，步骤(3)中所述冷却析晶温度为-5～10℃，析晶时间为5～24h。
优选的，步骤(4)中所述过滤干燥过程为：过滤，滤饼用2～5倍于奥贝胆酸质量的正己烷或正庚烷洗涤，抽干滤饼，减压干燥。
本发明的有益效果在于：
本发明步骤(2)采用活性炭进行脱色，脱色效果显著且还能有效去除一些杂质。
进一步的循环此精制过程，更有利于提高精制效果，达到严格的质量标准。
通过本发明方法可将奥贝胆酸中异构体杂质的含量降低至0.1％以下，可将鹅去氧胆酸杂质的含量降低至0.15％以下，产品纯度99.5％以上。
具体实施方式
为了使本发明所解决的技术问题及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。
奥贝胆酸合成工艺，以鹅去氧胆酸(II)为起始原料，经过氧化、甲酯化、羟基保护、亚乙基化、催化氢化、酯水解以及羰基还原反应得到奥贝胆酸粗品，其中粗品中主要杂质为鹅去氧胆酸(II)及奥贝胆酸成品异构体杂质。合成路线如下：
实施例一
将20g奥贝胆酸粗品和600ml二氯甲烷投入反应瓶中，升温至40℃，固体全部溶清，加入活性炭0.5g，回流20min，保温40℃过滤，收集滤液。将滤液重新加热至回流，停止加热冷却降温至0℃，搅拌析晶12小时，过滤，滤饼用50ml正己烷洗涤，于40℃真空干燥12小时，得18.0g奥贝胆酸精品。
实施例二
将20g奥贝胆酸粗品和300ml二氯甲烷及10ml异丙醇投入反应瓶中，升温至42℃，固体全部溶清，加入活性炭0.5g，回流30min，保温过滤，收集滤液。将滤液重新加热至回流，停止加热冷却降温至0℃，搅拌析晶12小时，过滤，滤饼用50ml正己烷洗涤，于60℃真空干燥12小时，得17.1g奥贝胆酸精品。
实施例三
将20g奥贝胆酸粗品和400ml二氯甲烷及50ml丙酮投入反应瓶中，升温至40℃，固体全部溶清，加入活性炭0.5g，回流1h，保温40℃过滤，收集滤液。将滤液重新加热至回流，停止加热冷却降温至0℃，搅拌析晶12小时，过滤，滤饼用50ml正庚烷洗涤，于40℃真空干燥12小时，得17.3g奥贝胆酸精品。
实施例四
将20g奥贝胆酸粗品和400ml乙酸乙酯投入反应瓶中，升温至60℃，固体全部溶清，加入活性炭0.5g，保温搅拌1h，保温60℃过滤，收集滤液。将滤液重新加热至60℃，停止加热冷却降温至0℃，搅拌析晶12小时，过滤，滤饼用50ml正庚烷洗涤，于40℃真空干燥12小时，得14.6g奥贝胆酸精品。
表1奥贝胆酸精制效果数据对比
Claims (7)
1.一种高纯度奥贝胆酸的精制方法，其特征在于，其包括以下步骤：
（1）第一步溶解，将奥贝胆酸溶于有机溶剂中，加热搅拌至溶解；
（2）第二步脱色，加入活性炭回流，热过滤收集滤液；
（3）第三步冷却析晶，滤液加热至回流，自然冷却至析出白色固体，搅拌析晶；
（4）第四步过滤干燥，过滤滤饼用非极性溶剂洗涤，抽干减压干燥；
其中步骤（1）中所述有机溶剂为单一溶剂或者混合溶剂，单一溶剂选自二氯甲烷、氯仿中的一种；混合溶剂为二氯甲烷与醇类混合溶剂或者二氯甲烷与酮类混合溶剂；所述混合溶剂中，醇类溶剂为异丙醇；所述混合溶剂中，酮类溶剂为丙酮；所述混合溶剂中，二氯甲烷与醇类的体积比为30:1，二氯甲烷与酮类的体积比为8:1；步骤（3）中所述冷却析晶的温度为-5~10℃。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）中单一溶剂二氯甲烷与奥贝胆酸的质量比为5:1~50:1。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤（1）中单一溶剂二氯甲烷与奥贝胆酸的质量比为29~32:1。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）中所述溶解的温度为40~60℃。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（2）中所述脱色的方法为活性炭脱色，保持回流0.1~1h，活性炭用量为奥贝胆酸的质量的1%-10%。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（3）中所述冷却析晶的时间为5~24h。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（4）中所述的过滤干燥过程中，所述非极性溶剂选自正己烷或正庚烷，干燥温度40~60℃。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610049242.9A CN105541951B (zh) | 2016-01-25 | 2016-01-25 | 一种奥贝胆酸的精制方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610049242.9A CN105541951B (zh) | 2016-01-25 | 2016-01-25 | 一种奥贝胆酸的精制方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN105541951A CN105541951A (zh) | 2016-05-04 |
| CN105541951B true CN105541951B (zh) | 2018-06-12 |
Family
ID=55821554
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201610049242.9A Active CN105541951B (zh) | 2016-01-25 | 2016-01-25 | 一种奥贝胆酸的精制方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN105541951B (zh) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107674107B (zh) * | 2017-09-30 | 2020-09-15 | 上海博志研新药物技术有限公司 | 一种奥贝胆酸的精制方法 |
| CN109535217B (zh) * | 2018-11-13 | 2020-04-14 | 丽珠集团新北江制药股份有限公司 | 一种奥贝胆酸的精制方法 |
| CN114644670A (zh) * | 2020-12-17 | 2022-06-21 | 四川弘远药业有限公司 | 奥贝胆酸和对氨基苯甲酸的共晶及其制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4277408A (en) * | 1978-12-11 | 1981-07-07 | Roussel Uclaf | Novel purification process |
| CN105175473A (zh) * | 2015-08-19 | 2015-12-23 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 一种奥贝胆酸晶型i及其制备方法、药物组合物和用途 |
-
2016
- 2016-01-25 CN CN201610049242.9A patent/CN105541951B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4277408A (en) * | 1978-12-11 | 1981-07-07 | Roussel Uclaf | Novel purification process |
| CN105175473A (zh) * | 2015-08-19 | 2015-12-23 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 一种奥贝胆酸晶型i及其制备方法、药物组合物和用途 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN105541951A (zh) | 2016-05-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN105541951B (zh) | 一种奥贝胆酸的精制方法 | |
| CN101092421B (zh) | 一种芝麻素提取新工艺 | |
| WO1993001179A1 (fr) | Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii | |
| CN106749466A (zh) | 一种高纯度奥贝胆酸的制备方法 | |
| CN107722101A (zh) | 甾体吡啶类衍生物及其制备方法和应用 | |
| EP1673359B1 (en) | Process for the preparation of crystalline forms of orlistat | |
| CN104231033A (zh) | 一种度他雄胺的制备方法 | |
| CN111328332B (zh) | 用于制备胆汁酸类的方法 | |
| CN109776649A (zh) | 一种牛磺胆酸钠的精制方法 | |
| CN103012535B (zh) | 一种从蛋黄油中分离精制胆固醇的制备方法 | |
| CN1740138A (zh) | 从苯酐硝化制备3－硝基邻苯二甲酸的反应母液中制备4－硝基邻苯二甲酸的方法 | |
| CN114057710A (zh) | 一种具有抗肿瘤活性的水飞蓟宾化学修饰物及其制备方法 | |
| CN109694311B (zh) | 一种异甘草素的合成方法 | |
| CN110862429A (zh) | 一种七叶皂苷钠的制备方法 | |
| CN114716449B (zh) | 一种2-甲氧基-6-乙二醇缩酮-5,7,8-三氢喹啉的制备方法 | |
| CN107663199A (zh) | 一种奥美沙坦酯的精制方法 | |
| CN111362902B (zh) | 一种洋茉莉醛的制备方法 | |
| CN101570564B (zh) | 一种丹参酮ⅱa丙烯酸的精制方法 | |
| CN105622707A (zh) | 一种用直接转化法制备18α-H甘草次酸的方法 | |
| CN107304194A (zh) | 制备达格列净的方法 | |
| CN106749212A (zh) | 一种卡格列净中间体的精制方法 | |
| CN104817546A (zh) | 一种奥美沙坦酯母液回收的方法 | |
| CN113861106A (zh) | 一种高纯度药用吉美嘧啶的生产工艺 | |
| CN115772141A (zh) | 一种含芳香基的哌啶衍生物Boc哌啶4-氟苯乙醇的合成方法 | |
| RU2078579C1 (ru) | Способ получения маннита из бурых водорослей |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20160620 Address after: Longmian road Jiangning District of Nanjing City, Jiangsu province 211112 No. 568 Nanjing life science and Technology Innovation Park, building 1, floor 5 Applicant after: NANJING JIQUN PHARMACEUTICAL SCIENCE AND TECHNOLOGY CO.,LIMITED Applicant after: Fudan Zhangjiang Biological Medicine Co., Ltd., Shanghai Address before: Longmian road Jiangning District of Nanjing City, Jiangsu province 211112 No. 568 Nanjing life science and Technology Innovation Park, building 1, floor 5 Applicant before: NANJING JIQUN PHARMACEUTICAL SCIENCE AND TECHNOLOGY CO.,LIMITED |
|
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: Longmian road Jiangning District of Nanjing City, Jiangsu province 211112 No. 568 Nanjing life science and Technology Innovation Park, building 1, floor 5 Applicant after: Nanjing Ji medicine Polytron Technologies Inc Applicant after: Fudan Zhangjiang Biological Medicine Co., Ltd., Shanghai Address before: Longmian road Jiangning District of Nanjing City, Jiangsu province 211112 No. 568 Nanjing life science and Technology Innovation Park, building 1, floor 5 Applicant before: NANJING JIQUN PHARMACEUTICAL SCIENCE AND TECHNOLOGY CO.,LIMITED Applicant before: Fudan Zhangjiang Biological Medicine Co., Ltd., Shanghai |
|
| CB02 | Change of applicant information | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |