CN113861106A - 一种高纯度药用吉美嘧啶的生产工艺 - Google Patents

一种高纯度药用吉美嘧啶的生产工艺 Download PDF

Info

Publication number
CN113861106A
CN113861106A CN202111247047.4A CN202111247047A CN113861106A CN 113861106 A CN113861106 A CN 113861106A CN 202111247047 A CN202111247047 A CN 202111247047A CN 113861106 A CN113861106 A CN 113861106A
Authority
CN
China
Prior art keywords
gimeracil
reaction
purity
cooling
ethyl alcohol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202111247047.4A
Other languages
English (en)
Inventor
王琪
郝春波
吴元帅
布彬彬
申凯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shandong Anshun Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
Shandong Anshun Pharmaceutical Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shandong Anshun Pharmaceutical Co ltd filed Critical Shandong Anshun Pharmaceutical Co ltd
Priority to CN202111247047.4A priority Critical patent/CN113861106A/zh
Publication of CN113861106A publication Critical patent/CN113861106A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/69—Two or more oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种高纯度药用吉美嘧啶的生产工艺。本发明以丙二腈和原乙酸三甲酯为起始原料，经缩合反应、环合反应、氯代反应和水解反应得到吉美嘧啶，其特征是，本发明在氯代步骤不蒸馏磺酰氯和醋酸，降温析晶后加入甲醇打浆精制；水解步骤使用硫酸脱除甲基和氰基后不用浓缩直接调pH析出，然后采用无水乙醇精制，采用上述工艺后，减少了对设备及管道的腐蚀，且4‑Me‑CDHP、N‑Me‑CDHP、CN‑CDEP以及其它未知单杂含量控制在≤0.03％，更适合工业化生产对于高纯度美嘧啶的需求。

Description

一种高纯度药用吉美嘧啶的生产工艺
技术领域
本发明涉及一种高纯度药用吉美嘧啶的生产工艺，属于医药技术领域。
背景技术
吉美嘧啶是替吉奥胶囊中抗肿瘤药物替加氟的两种辅助成分之一。替吉奥胶囊是由日本大鹏药品工业株式会社研制，由替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾(氧嗪酸钾)3种成份组成，在日本获准用于胃癌和头颈癌的治疗。其中吉美嘧啶为肝脏二氢嘧啶脱氢酶(DPD)抑制剂，可竞争性的抑制5FU的分解，使5FU在血浆和肿瘤组织中更长时间的保持稳定的血药浓度，取得类似持续静脉输注的疗效。作为取代注射治疗的口服剂，制得符合药物要求，更适合工业化生产的高纯度吉美嘧啶，将具有更广阔的市场前景。
目前，吉美嘧啶的制备工艺主要为shin-go yano等(Shio-go Yano,TomoyasuOhno,Kazuo Ogawa.Convenient andpractical synthesis of 5-chloro-4-hydroxy-2(1H)-pyridi-none.Heterocycles.1993)开发的经后续改进的以丙二腈和原乙酸三甲酯为起始原料经Knoevenagel缩合反应、环合反应、氯化反应、水解反应的合成路线，合成路线如下所示：
Figure BDA0003321209480000011
后续改进的制备高纯度吉美嘧啶的方法主要有以下四种：
方法一：专利CN102432530A采用2-羟基-4-甲氧基-3-氰基吡啶为起始原料，经氯化加成、水解二步反应得到吉美嘧啶柱前粗品，经硅胶柱洗脱，洗脱液浓缩后用含甲醇的氯仿溶解，浓缩，甲醇再溶解，过滤除去不溶于甲醇的杂质，浓缩、再溶解，蒸馏析晶制得吉美嘧啶。
方法二：马玉贞等(马玉贞,张广洲.吉美嘧啶及其关键中间体的制备[J].齐鲁药事,2012,31(03),132-133.)以丙二腈、原乙酸三甲酯及1,1-二甲氧基三甲胺为起始原料，经过缩合、闭合和氯代反应，氯代反应后蒸馏出溶剂，加水搅拌，过滤干燥和精制(碱溶酸析)得到中间体Ⅲ，将中间体Ⅲ采用氢溴酸脱除氰基和氧甲基后减压浓缩得固体，加水溶解后加入20％氢氧化钠溶液调节pH4，过滤，制得吉美嘧啶。
方法三：田志高等(田志高,刘芳,刘安昌,等.5-氯-4-羟基-2-(1H)吡啶酮的合成[J].化学试剂，2008,30(12),939-940)以丙二腈、原乙酸三甲酯等为起始原料，经缩合、环和和氯代反应，氯代反应后蒸馏出溶剂，用甲醇和异丙醚的混合溶剂重结晶，得到中间体Ⅲ，中间体Ⅲ采用氢溴酸脱除氰基和氧甲基后减压浓缩，浓缩液加入10％氢氧化钠溶液调节pH4后冷却、过滤及重结晶得到吉美嘧啶。
方法四：专利CN104592102A公开的吉美嘧啶的制备方法中，先将中间体Ⅲ用氢溴酸脱掉氰基和氧甲基后直接90-95℃减压浓缩，然后纯化水打浆制得吉美嘧啶。
以上四个方法中，方法一精制过程需要进行柱分离，并使用了应限制使用的2类溶剂氯仿，且可能分解产生光气；方法二和方法三碱溶酸析，只对氧甲基杂质(4-Me-CDHP)有除杂效果，对于其它几个杂质去除不理想；方法四经几次试验完全达不到要求，4-Me-CDHP(吉美嘧啶的4位OCH3取代了OH)和N-Me-CDHP(吉美嘧啶的N上CH3取代了H)两个杂质在氢溴酸脱除步骤中产生，水打浆去除效果不明显；而且产品外观为白色至类白色，从产品颜色上就很难达到要求。同时方法二和方法三氯代反应后均需要蒸馏出磺酰氯和醋酸，蒸馏对设备损伤较大，虽然磺酰氯沸点低，但并不能完全蒸除；方法三还采用碱溶酸析的方式进行精制，但中间体Ⅲ的碱溶解度并不好，用量大。
发明内容
针对上述问题，本发明提供了一种更适合工业化生产符合药品需求的高纯度含量的吉美嘧啶的生产工艺，本发明在氯代步骤不蒸馏磺酰氯和醋酸，降温析晶后加入甲醇打浆精制；水解步骤使用硫酸脱除甲基和氰基后不用浓缩直接调pH析出，然后采用无水乙醇精制，采用上述工艺后，减少了对设备及管道的腐蚀，且4-Me-CDHP、N-Me-CDHP、CN-CDEP以及其它未知单杂含量控制在≤0.03％，更适合工业化生产对于高纯度美嘧啶的需求。
本发明的技术方案是：一种高纯度药用吉美嘧啶的生产工艺，以丙二腈和原乙酸三甲酯为起始原料，经缩合反应、环合反应、氯代反应和水解反应得到吉美嘧啶，其特征是，
所述氯代反应后不蒸馏磺酰氯和醋酸，反应料液直接降温析晶后加入甲醇打浆精制；
所述水解反应使用硫酸脱除甲基和氰基，反应完成后不用浓缩，反应料液直接调pH4±0.5析出吉美嘧啶粗品，然后采用无水乙醇精制。
合成路线如下：
Figure BDA0003321209480000031
进一步的，所述无水乙醇精制为：吉美嘧啶粗品中加入无水乙醇，升温至溶清后，加入活性炭回流脱色，然后降温析晶；得一精固体；一精固体加入无水乙醇常温打浆，降温抽滤得到高纯度药用吉美嘧啶。
具体包括以下步骤：
1)中间体Ⅱ、冰醋酸和磺酰氯进行氯代反应；反应完毕后，降温至15-20℃析晶，加入甲醇打浆洗涤，抽滤得中间体Ⅲ；
2)中间体Ⅲ和质量浓度60～80％的浓硫酸，升温至120～130℃回流水解反应，反应完毕后，降温至室温，加碱调pH4±0.5析出，抽滤，纯化水洗涤得吉美嘧啶粗品；
3)吉美嘧啶粗品中加入无水乙醇，升温至溶清后，加入活性炭回流脱色，然后降温析晶；得一精固体；
4)将一精固体加入无水乙醇常温打浆，然后降温，抽滤，得高纯度(纯度≥99.90％)药用吉美嘧啶。
所述步骤1)中间体Ⅱ、磺酰氯和冰醋酸的重量比为1:0.9～1.2:3～5。
所述步骤1)中间体Ⅱ和甲醇重量比为1:3～1:6。
所述步骤3)无水乙醇为吉美嘧啶粗品质量的30～35倍。
所述步骤4)精制后打浆，无水乙醇为一精固体质量的的7～10倍。
所述步骤3)的活性炭用量为吉美嘧啶粗品质量的0.1～0.5％。
相对现有技术，本发明工艺的优势如下；
1、最后精制仅使用了3类溶剂乙醇和活性炭脱色，且可以有效去除热原，即可达到很高纯度的药物需求。
2、相对目前文献主流是使用氢溴酸脱除氰基和氧甲基，本发明使用了60-80％浓硫酸，且不用浓缩，直接调pH析出，可避免游离溴对操作人员的皮肤的过敏性刺激并且硫酸的不挥发性可减少对冷凝器等设备以及管道的腐蚀。
3、氯代步骤不蒸馏去除磺酰氯，直接降温析晶，减少对设备管道腐蚀；同时摸索采用了甲醇淋洗，可以得到晶型非常好的白色颗粒固体，提高了中间体Ⅲ纯度，为后续得到高纯度吉美嘧啶提供了更高可能。
4、氯代步骤，本发明在直接反应完毕后加入甲醇打浆处理，甲醇和磺酰氯反应活性低于水，且能有效除杂，为后续产品纯度的提高提供保证。
具体实施方式
以下结合实施例来说明其效果。本实施例的缩合反应和环合反应步骤如下。
缩合反应：向250ml反应瓶(无水)中加入0.5mol丙二腈和0.65mol的原乙酸三甲酯，开启搅拌，加热升温至回流，控温80℃回流4小时。反应完成后，降温至室温，然后滴加0.6mol1,1-二甲氧基三甲胺，滴毕，加热至回流，回流2小时。反应完成后，降温至室温，继续保温析晶3小时。抽滤、水洗得橘黄色固体中间体Ⅰ，收率78％。
环合反应：向500ml反应瓶中加入55ml纯化水和220g冰醋酸，打开搅拌，投入上步中间体Ⅰ，加热至回流，控制温度110℃，回流4小时；反应完成后，降温至20℃以下，继续保温析晶2小时。抽滤，纯化水浆洗20分钟，抽滤，干燥得针状黄色结晶中间体Ⅱ，收率95％。
实施例1：吉美嘧啶的制备及精制
1)向250ml反应瓶中加入100g冰醋酸、20g中间体Ⅱ，打开搅拌，控温30℃以下缓慢滴加20g磺酰氯，滴毕，升温至50℃，控温反应3小时；反应完毕后，降温至15-20℃析晶，加入154ml甲醇打浆洗涤，抽滤得20.9g白色结晶固体中间体Ⅲ，收率85.4％；
2)向500ml三口瓶中加入150g 80％浓硫酸和上步中间体Ⅲ，升温至125℃，回流24小时，反应完毕后，降温至室温，用5％NaOH溶液调pH4，抽滤；纯化水洗涤得类白色固体15.5g，收率94.1％；
3)向1000ml三口瓶加入上步吉美嘧啶粗品和30倍质量无水乙醇，升温至溶清后，加入投料量0.1倍质量活性炭回流30分钟；抽滤；然后降温至10℃以下，搅拌析晶2小时，抽滤，得一精固体；
4)将一精固体加入250ml三口瓶，用7倍质量无水乙醇常温打浆20min，然后降温10℃以下抽滤，得白色固体13.3g，烘干，收率85.8％，纯度99.94％，4-Me-CDHP 0.02％，N-Me-CDHP 0.02％、CN-CDEP 0.01％，未知单杂0.01％。
实施例2：吉美嘧啶的制备及精制
1)向250ml反应瓶中加入100g冰醋酸、33.3g中间体Ⅱ，打开搅拌，控温30℃以下缓慢滴加磺酰氯33.3g，滴毕，升温至50℃，控温反应3小时；反应完毕后，降温至15-20℃析晶，加入250ml甲醇打浆洗涤，抽滤得34.4g白色结晶固体中间体Ⅲ，收率84.2％。
2)向500ml三口瓶中加入240g 80％浓硫酸和上步中间体Ⅲ，升温至125℃，回流24小时，反应完毕后，降温至室温，用5％NaOH调pH4。抽滤；纯化水洗涤得类白色固体25.2g，收率93.0％。
3)向1000ml三口瓶加入上步吉美嘧啶粗品和35倍质量无水乙醇，升温至溶清后，加入投料量0.1倍质量活性炭回流30分钟；抽滤；然后降温至10℃以下，搅拌析晶2小时，抽滤；得一精固体；
4)将一精固体加入250ml三口瓶，用7倍质量无水乙醇常温打浆20min，然后降温10℃以下抽滤，得白色固体20.9g，烘干，收率82.9％，纯度99.93％，4-Me-CDHP 0.02％，N-Me-CDHP 0.02％、CN-CDEP 0.01％，未知单杂0.02％。
实施例3：吉美嘧啶粗品精制
1)向1000ml三口瓶加入吉美嘧啶粗品20g和30倍质量无水乙醇，升温至溶清后，加入投料量0.3倍质量活性炭回流30分钟；抽滤；然后降温至10℃以下，搅拌析晶2小时，抽滤；得一精固体；
2)将一精固体加入250ml三口瓶，用7倍质量无水乙醇常温打浆20min，然后降温10℃以下抽滤，得白色固体17.2，烘干，收率86.0％，纯度99.95％，4-Me-CDHP 0.03％，N-Me-CDHP 0.02％、CN-CDEP和未知单杂未检出。
实施例4：吉美嘧啶粗品精制
1)向1000ml三口瓶加入吉美嘧啶粗品20g和32倍质量无水乙醇，升温至溶清后，加入投料量0.5倍质量活性炭回流30分钟；抽滤；然后降温至10℃以下，搅拌析晶2小时。抽滤；得一精固体；
2)将一精固体加入250ml三口瓶，用7倍质量无水乙醇常温打浆20min，然后降温10℃以下抽滤，得白色固体17.0g，烘干，收率85.0％，纯度99.96％，4-Me-CDHP 0.03％，N-Me-CDHP 0.01％、CN-CDEP和未知单杂未检出。
实施例5：吉美嘧啶粗品精制
1)向1000ml三口瓶加入吉美嘧啶粗品20g和30倍质量无水乙醇，升温至溶清后，加入投料量0.4倍质量活性炭回流30分钟；抽滤；然后降温至10℃以下，搅拌析晶2小时，抽滤；得一精固体；
2)将一精固体加入250ml三口瓶，用10倍质量无水乙醇常温打浆20min，然后降温10℃以下抽滤，得白色固体16.8g，烘干，收率84.0％，纯度99.95％，4-Me-CDHP 0.02％，N-Me-CDHP 0.02％、CN-CDEP 0.01％，未知单杂未检出。
实施例6：吉美嘧啶粗品精制
1)向1000ml三口瓶加入吉美嘧啶粗品20g和30倍质量无水乙醇，升温至溶清后，加入投料量0.5倍质量活性炭回流30分钟；抽滤；然后降温至10℃以下，搅拌析晶2小时，抽滤；得一精固体；
2)将一精固体加入250ml三口瓶，用8倍质量无水乙醇常温打浆20min，然后降温10℃以下抽滤。得白色固体16.9g，烘干，收率84.5％，纯度99.96％，4-Me-CDHP 0.02％，N-Me-CDHP 0.02％、CN-CDEP和未知单杂未检出。
实施例7：吉美嘧啶粗品精制
1)向1000ml三口瓶加入吉美嘧啶粗品20g和34倍质量无水乙醇，升温至溶清后，加入投料量0.2倍质量活性炭回流30分钟；抽滤；然后降温至10℃以下，搅拌析晶2小时，抽滤；得一精固体；
2)将一精固体加入250ml三口瓶，用10倍质量无水乙醇常温打浆20min，然后降温10℃以下抽滤，得白色固体16.6g，烘干，收率83.0％，纯度99.95％，4-Me-CDHP 0.02％，N-Me-CDHP 0.02％、CN-CDEP 0.01％，未知单杂未检出。

Claims (8)

1.一种高纯度药用吉美嘧啶的生产工艺，以丙二腈和原乙酸三甲酯为起始原料，经缩合反应、环合反应、氯代反应和水解反应得到吉美嘧啶，其特征是，
所述氯代反应后，反应料液直接降温析晶后加入甲醇打浆精制；
所述水解反应使用硫酸脱除甲基和氰基，反应料液直接调pH4±0.5析出吉美嘧啶粗品，然后采用无水乙醇精制；
Figure FDA0003321209470000011
2.如权利要求1所述的一种高纯度药用吉美嘧啶的生产工艺，其特征是，所述无水乙醇精制为：吉美嘧啶粗品中加入无水乙醇，升温至溶清后，加入活性炭回流脱色，然后降温析晶；得一精固体；一精固体加入无水乙醇常温打浆，降温抽滤得到高纯度药用吉美嘧啶。
3.如权利要求2所述的一种高纯度药用吉美嘧啶的生产工艺，其特征是，具体包括以下步骤：
1)中间体Ⅱ、冰醋酸和磺酰氯进行氯代反应；反应完毕后，降温至15-20℃析晶，加入甲醇打浆洗涤，抽滤得中间体Ⅲ；
2)中间体Ⅲ和质量浓度60～80％的浓硫酸，升温至120～130℃回流水解反应，反应完毕后，降温至室温，加碱调pH4±0.5析出，抽滤，纯化水洗涤得吉美嘧啶粗品；
3)吉美嘧啶粗品中加入无水乙醇，升温至溶清后，加入活性炭回流脱色，然后降温析晶；得一精固体；
4)将一精固体加入无水乙醇常温打浆，然后降温，抽滤，得高纯度药用吉美嘧啶。
4.如权利要求3所述的一种高纯度药用吉美嘧啶的生产工艺，其特征是，所述步骤1)中间体Ⅱ、磺酰氯和冰醋酸的重量比为1:0.9～1.2:3～5。
5.如权利要求3所述的一种高纯度药用吉美嘧啶的生产工艺，其特征是，所述步骤1)中间体Ⅱ和甲醇重量比为1:3～1:6。
6.如权利要求3所述的一种高纯度药用吉美嘧啶的生产工艺，其特征是，所述步骤3)无水乙醇为吉美嘧啶粗品质量的30～35倍。
7.如权利要求3所述的一种高纯度药用吉美嘧啶的生产工艺，其特征是，所述步骤4)无水乙醇为一精固体质量的7～10倍。
8.如权利要求3所述的一种高纯度药用吉美嘧啶的生产工艺，其特征是，所述步骤3)的活性炭用量为吉美嘧啶粗品质量的0.1～0.5％。
CN202111247047.4A 2021-10-26 2021-10-26 一种高纯度药用吉美嘧啶的生产工艺 Pending CN113861106A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111247047.4A CN113861106A (zh) 2021-10-26 2021-10-26 一种高纯度药用吉美嘧啶的生产工艺

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111247047.4A CN113861106A (zh) 2021-10-26 2021-10-26 一种高纯度药用吉美嘧啶的生产工艺

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN113861106A true CN113861106A (zh) 2021-12-31

Family

ID=78997702

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202111247047.4A Pending CN113861106A (zh) 2021-10-26 2021-10-26 一种高纯度药用吉美嘧啶的生产工艺

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN113861106A (zh)

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0578324A (ja) * 1991-09-19 1993-03-30 Taiho Yakuhin Kogyo Kk ３−置換−５−ハロゲノピリジン誘導体
CN1915976A (zh) * 2006-09-08 2007-02-21 中国药科大学 5－氯－4－羟基－2(1h)－吡啶酮的制备方法及中间体
CN103408487A (zh) * 2013-08-23 2013-11-27 北京众和民健医药科技有限公司 一种吉莫斯特的精制方法
CN103664772A (zh) * 2013-11-29 2014-03-26 山东永泰化工有限公司 5-氯-3-氰基-4-甲氧基-2(1h)吡啶酮的合成方法
CN106316934A (zh) * 2016-08-17 2017-01-11 济南川成医药科技开发有限公司 一种吉美嘧啶的合成方法
CN112110854A (zh) * 2019-06-21 2020-12-22 鲁南制药集团股份有限公司 一种吉美嘧啶中间体的制备方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0578324A (ja) * 1991-09-19 1993-03-30 Taiho Yakuhin Kogyo Kk ３−置換−５−ハロゲノピリジン誘導体
CN1915976A (zh) * 2006-09-08 2007-02-21 中国药科大学 5－氯－4－羟基－2(1h)－吡啶酮的制备方法及中间体
CN103408487A (zh) * 2013-08-23 2013-11-27 北京众和民健医药科技有限公司 一种吉莫斯特的精制方法
CN103664772A (zh) * 2013-11-29 2014-03-26 山东永泰化工有限公司 5-氯-3-氰基-4-甲氧基-2(1h)吡啶酮的合成方法
CN106316934A (zh) * 2016-08-17 2017-01-11 济南川成医药科技开发有限公司 一种吉美嘧啶的合成方法
CN112110854A (zh) * 2019-06-21 2020-12-22 鲁南制药集团股份有限公司 一种吉美嘧啶中间体的制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SHIN-GO YANO等: ""CONVENIENT AND PRACTICAL SYNTHESIS OF 5-CHLORO- 4-HYDROXY-2(lH)-PYRIDINONE"", 《HETEROCYCLES》, vol. 36, no. 1, pages 145 - 148 *
沙玫等: ""5-氯-2,4-二羟基吡啶的合成"", 《中国医药导报》, vol. 4, no. 20, pages 14 - 15 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106795155A (zh) 制备(4s)‑4‑(4‑氰基‑2‑甲氧基苯基)‑5‑乙氧基‑2，8‑二甲基‑1，4‑二氢‑1，6‑萘啶‑3‑甲酰胺的方法及其纯化以用作活性药物活性成分
CN113214259B (zh) 己酮可可碱的合成方法
CN101570510B (zh) 喹啉类化合物及其药物组合物、制备方法和应用
CN105712984A (zh) 一种阿齐沙坦的制备方法
US7183272B2 (en) Crystal forms of oxcarbazepine and processes for their preparation
CN109438370B (zh) 一种甲基吡嗪衍生物无水晶型
CN113861106A (zh) 一种高纯度药用吉美嘧啶的生产工艺
CN107531744A (zh) 一种奥贝胆酸的新结晶形式及其制备方法
CN107936045A (zh) 一种高纯度氟比洛芬已知杂质的制备方法
CN111349075A (zh) 一种琥珀酸曲格列汀的制备方法
EP1123288A1 (en) Vitreous form of known bradykinin antagonist
CN114478837A (zh) 一种舒更葡糖钠衍生物的制备方法
CN111548310B (zh) 一种左西孟旦钠晶型及其制备方法
CN109438372B (zh) 一种甲基吡嗪衍生物甲醇合物
CN103159673A (zh) 一种制备吉美嘧啶的精制方法
WO2019127294A1 (zh) 一种纯化替格瑞洛的方法
CN111423362A (zh) 两种高纯度丁酸氯维地平杂质的制备方法
EP2657232A2 (en) Process for the purification of a benzenesulphonamide compound
CN112110854A (zh) 一种吉美嘧啶中间体的制备方法
CN115536658B (zh) 一种盐酸莫西沙星一水合物制备方法
CN112724081B (zh) 一种异烟肼的制备方法
CN111378004A (zh) 一种环黄芪醇晶型d及其制备方法
CN112794809B (zh) 一种高纯度奈帕芬胺中间体的制备方法
CN115073384B (zh) 一种阿昔莫司晶型及其制备方法
CN112608286B (zh) 一种高纯度普拉克索的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination