CN101570510B

CN101570510B - 喹啉类化合物及其药物组合物、制备方法和应用

Info

Publication number: CN101570510B
Application number: CN2008100369307A
Authority: CN
Inventors: 蔡正艳; 周伟澄; 郝群; 施振华; 盛雨辰; 施明玉; 梁清宁
Original assignee: Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry; Shenzhen Salubris Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
Priority date: 2008-04-30
Filing date: 2008-04-30
Publication date: 2011-08-31
Anticipated expiration: 2028-04-30
Also published as: JP5477974B2; CN101570510A; US20110021561A1; US8227612B2; JP2011513341A; EP2284158A4; WO2009132593A1; EP2284158A1; JP2014031374A

Abstract

本发明公开了一种如通式A所示的喹啉类化合物或其药学上可接受的溶剂化物、光学异构体或多晶型物：

其中，X为S原子或O原子；M为H，Na⁺，NH4⁺或Ca²⁺；R1、R2和R3分别独自的为H、卤素、如通式D所示或如通式E所示的基团；R为H、卤素、C1～C4烃基或C1～C4烃氧基。

Description

喹啉类化合物及其药物组合物、制备方法和应用

技术领域

本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及一类新的喹啉类化合物及其药物组合物、制备方法和在医药领域中的应用。

背景技术

自从高胆固醇血症被认为是动脉粥样硬化和心血管疾病的主要危险因素以后，降血脂药物的研究得到了飞速的发展，3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG CoA)还原酶抑制剂(又称“他汀”类)是降血脂药的主流产品(蔡正艳，周伟澄.HMG CoA还原酶抑制剂的研究进展.中国新药杂志.2006，15(22)：1907-1911)。已上市的全合成他汀药物有氟伐他汀，阿托伐他汀，瑞舒伐他汀和匹伐他汀。现有技术中，全合成他汀药物的结构由母环(喹啉环、吲哚环、吡咯环、嘧啶环等)和侧链两部分组成。以匹伐他汀为代表的喹啉类结构改造表明：喹啉环3位与侧链连接，有较好的抑制HMG CoA还原酶活性；喹啉环上6、7和8位引入甲基、氯原子或甲氧基等也具有较好的抑酶活性(蔡正艳，周伟澄.HMG CoA还原酶抑制剂的研究进展.中国新药杂志2006，15(22)：1907-1911)。申请号为200610148118.4和200710036427.7中国发明专利申请分别公开了4-取代苯硫基和4-取代苯氧基喹啉类衍生物，其中侧链为内酯结构，两者在体外试验中均显示出较好的抑制HMG CoA还原酶活性。但相对于人类的需求，还必须寻找更加高效的新型药物。

发明内容

因此，本发明要解决的技术问题是：针对现有的侧链为内酯结构的HMGCoA还原酶抑制剂的降血脂药效相对于人类而言不够高的不足，分别提供一种药效更高的新型降血脂的喹啉类化合物、及其药物组合物、制备方法和应用。

本发明人经过研究发现，有人报道了侧链为开环的3，5-二羟基戊酸(或盐)的化合物的降血脂活性优于相应的内酯化合物(J Med Chem，1985年，28卷，第347-358页)，并且目前上市的他汀类药物的化学结构特征也均是3，5-二羟基庚烯羧酸盐。因此，本发明人在上述基础上，通过大量的实验研究，将现有的喹啉类衍生物侧链中的内酯结构开环制备成相应的羧酸或羧酸盐，并且证实其在体内可产生良好的降血脂作用，完成了本发明。

因此，本发明解决上述第一个技术问题所采用的技术方案是：一种如通式A所示的喹啉类化合物或其药学上可接受的溶剂化物、光学异构体或多晶型物，

其中，

X为S原子或O原子；

M为H，Na⁺，NH₄ ⁺或Ca²⁺；

R₁、R₂和R₃分别独自的为H、卤素、如通式D所示或如通式E所示的基团；

R为H、卤素、C₁～C₄烃基或C₁～C₄烃氧基。

本发明中，所述卤素指F、Cl、Br或I，优选F或Cl；所述的C₁～C₄烃基较佳的为甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基或正丁基；所述的C₁～C₄烃氧基较佳的为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基或正丁氧基。

本发明中，所述的喹啉类化合物的优选例为(3R，5S)-7-[6，7，8-三氟-4-(对-氟苯硫基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6(E)-庚烯酸钠盐，(3R，5S)-7-[6-氟-4，7-二-苯硫基喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6(E)-庚烯酸铵盐，(3R，5S)-7-[4，6，7，8-四-(对-异丙基苯硫基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6(E)-庚烯酸，(3R，5S)-7-[6-氟-7-氯-4-(间-甲氧苯硫基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6(E)-庚烯酸，(3R，5S)-7-[6-氟-4，7-二-间-甲氧苯硫基喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6(E)-庚烯酸，(3R，5S)-7-[6-氟-7-氯-4-(对-氟苯氧基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6(E)-庚烯酸半钙盐，(3R，5S)-7-[6-氟-7-氯-4-(间-甲氧基苯硫基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6(E)-庚烯酸半钙盐，(3R，5S)-7-[6-氟-4，7-二-苯硫基]喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6(E)-庚烯酸半钙盐，(3R，5S)-7-[6-氟-4，7-二-(间-甲氧基苯硫基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6(E)-庚烯酸半钙盐，(3R，5S)-7-[6-氟-4，7-二-(对-异丙基苯硫基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6(E)-庚烯酸半钙盐，(3R，5S)-7-[6，7，8-三氟-4-(对-氟苯硫基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6(E)-庚烯酸半钙盐，(3R，5S)-7-[6，7，8-三氟-4-(对-异丙基苯硫基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6(E)-庚烯酸半钙盐，(3R，5S)-7-[6，8-二氟-4，7-二-苯氧基喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6(E)-庚烯酸半钙盐或(3R，5S)-7-[4，6，7，8-四-苯氧基喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6(E)-庚烯酸半钙盐。

本发明中，所述的药学上可接受的溶剂化物较佳的为水合物、C₁～C₄醇或其它有机溶媒的溶剂化物。

本发明解决上述第二个技术问题所采用的技术方案是：任一种所述的喹啉类化合物或其药学上可接受的溶剂化物、光学异构体或多晶型物的制备方法，可选自下述五种方法中的任一种：

方法一包括如下步骤，通式B的化合物在有机溶剂中，在碱的作用下发生水解反应，形成通式A的化合物，其中所述的碱分别为氢氧化钠、氨的醇溶液或氢氧化钙，M分别为Na⁺，NH₄ ⁺或Ca²⁺；

方法二包括如下步骤，通式B的化合物在有机溶剂中，在碱的作用下，发生水解反应，用酸调pH值至7～7.5，然后加入钙盐，形成通式A的化合物，其中所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾和氨的醇溶液，M为Ca²⁺；

方法三包括如下步骤，通式B的化合物在有机溶剂中，在碱的作用下发生水解反应，然后加入酸至pH值为2～3，反应形成通式A的化合物，其中所述的碱选自氢氧化钠、氨的醇溶液和氢氧化钙，M为H；

方法四包括如下步骤，通式C的化合物在有机溶剂中与碱反应，形成通式A的化合物；其中所述的碱分别为氢氧化钠、氨的醇溶液或氢氧化钙，M’为H，M分别为Na⁺，NH₄ ⁺或Ca²⁺；

方法五包括如下步骤，通式C的化合物在有机溶剂或水中，与钙盐反应，形成通式A的化合物，其中M’为Na⁺或NH₄ ⁺，M为Ca²⁺；

上述五种方法的各化合物的通式中，

X为S原子或O原子；

R为H、卤素、C₁～C₄烃基或C₁～C₄烃氧基。

本发明所述的方法一包括如下步骤，通式B的化合物在有机溶剂中，在碱的作用下发生水解反应，形成通式A的化合物，其中所述的碱分别为氢氧化钠、氨的醇溶液或氢氧化钙，M分别为Na⁺，NH₄ ⁺或Ca²⁺。根据本发明，所述有机溶剂优选的选自四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、氯仿、甲苯、甲醇、乙醇、叔丁醇、异丙醇、丙酮和乙腈中的一种或几种，最优选的为甲醇；较佳的反应温度为0℃～80℃，优选的反应温度为0℃～25℃；反应时间为10分钟～8小时。

本发明所述的方法二包括如下步骤，通式B的化合物在有机溶剂中，在碱的作用下，发生水解反应，用酸调pH值至7～7.5，然后加入钙盐，形成通式A的化合物，其中所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾和氨的醇溶液，M为Ca²⁺。根据本发明，通式B的化合物的制备方法见中国发明专利200610148118.4和200710036427.7；所述的酸较佳的可选自盐酸、硫酸、乙酸和三氟乙酸；所述的钙盐较佳的可选自氯化钙或乙酸钙；所述有机溶剂优选的选自四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、氯仿、甲苯、甲醇、乙醇、叔丁醇、异丙醇、丙酮和乙腈中的一种或几种，最优选的为甲醇；较佳的反应温度为0℃～80℃，优选的反应温度为0℃～25℃；反应时间为10分钟～8小时。

本发明所述的方法三包括如下步骤，通式B的化合物在有机溶剂中，在碱的作用下发生水解反应，然后加入酸至pH值为2～3，反应形成通式A的化合物，其中所述的碱选自氢氧化钠、氨的醇溶液和氢氧化钙，M为H。根据本发明，通式B的化合物的制备方法同上所述，即见中国发明专利200610148118.4和200710036427.7；所述的酸较佳的可选自盐酸、硫酸、乙酸和三氟乙酸，最优选盐酸；所述有机溶剂优选的选自四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、氯仿、甲苯、甲醇、乙醇、叔丁醇、异丙醇、丙酮和乙腈中的一种或几种，最优选的为甲醇；较佳的反应温度为0℃～80℃，优选的反应温度为0℃～25℃；反应时间为10分钟～8小时。

本发明所述的方法四包括如下步骤，通式C的化合物在有机溶剂中与碱反应，形成通式A的化合物；其中所述的碱分别为氢氧化钠、氨的醇溶液或氢氧化钙，M’为H，M分别为Na⁺，NH₄ ⁺或Ca²⁺。根据本发明，通式C的化合物可通过上述方法三制备；所述有机溶剂优选的选自四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、氯仿和甲苯中的一种或几种，最优选的为四氢呋喃；较佳的反应温度为0℃～80℃，优选的反应温度为25℃；反应时间为10分钟～8小时。

本发明所述的方法五包括如下步骤，通式C的化合物在有机溶剂或水中，与钙盐反应，形成通式A的化合物，其中M’为Na⁺或NH₄ ⁺，M为Ca² ⁺。根据本发明，通式C的化合物可通过上述方法一制备；所述的钙盐较佳的可选自氯化钙或乙酸钙，最优选的为氯化钙；所述有机溶剂优选的选自四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、氯仿和甲苯中的一种或几种，最优选的为四氢呋喃；较佳的反应温度为0℃～80℃，优选的反应温度为25℃；反应时间为10分钟～8小时。

本发明解决上述第三个技术问题所采用的技术方案是：一种药物组合物，该药物组合物含有治疗有效量的任一种上述的如通式A所示的喹啉类化合物或其药学上可接受的溶剂化物、光学异构体或多晶型物和药学上可接受的载体。

本发明的喹啉类化合物或其药学上可接受的溶剂化物、光学异构体或多晶型物可以与药学上可接受的载体以组合物的形式施加于需要治疗的患者。所述的药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，其中，稀释剂、赋形剂如水等；粘合剂如纤维素衍生物、明胶或聚乙烯吡咯烷酮等；填充剂如淀粉等；崩裂剂如碳酸钙或碳酸氢钠；另外，还可以在组合物中加入其他辅助剂如香味剂和/或甜味剂。

本发明的该药物组合物可采用医学领域常规的方法，将本发明的喹啉类化合物或其药学上可接受的溶剂化物、光学异构体或多晶型物作为活性成分，与所述的药学上可接受的载体制成各种剂型。当用于口服时，可将其制备成常规的固体制剂如片剂、粉剂或胶囊剂等；用于注射时，可将其制备成注射液。在各种制剂中，活性成分的重量含量为0.1％～99.9％，优选的重量含量为0.5～90％。

本发明的该药物组合物可以按剂型通过静脉注射、皮下注射或口服的形式施加于需要这种治疗的患者。施加给需要治疗的患者的一般的剂量为1～1000mg/公斤体重/天，具体可根据患者的年龄、病情等进行变化。

本发明解决上述第四个技术问题所采用的技术方案是：任一项所述的喹啉类化合物或其药学上可接受的溶剂化物、光学异构体或多晶型物，或所述的药物组合物在制备抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶还原酶或通过抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶能有效治疗的疾病的治疗或预防药物中的应用。其中，所述的疾病较佳的可为高胆固醇血症、高脂血症、动脉粥样硬化或心血管疾病。

本发明中所述的试剂均市售可得。

相比于现有技术，本发明的有益效果如下：本发明的喹啉类化合物在体内可产生良好的降血脂作用，可用于高血脂相关疾病的治疗。

具体实施方式

下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。

下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例不是对本发明的任何限制。

实施例1：(3R，5S)-7-[4，6，7，8-四-(对-异丙基苯硫基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6(E)-庚烯酸(A1)

(4R，6S)-6-[(E)-2-(4，6，7，8-四-对-异丙基苯硫基喹啉-3-)乙烯基]-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮0.5g(0.58mmol)与5ml THF(四氢呋喃)降温至0℃，加入1N NaOH 0.8ml(0.8mmol)，搅拌1h，0℃下用1N HCl调节pH值至2，减压浓缩反应液，加入水和乙酸乙酯，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，水洗至中性，无水Na₂SO₄干燥，浓缩，得固体0.4g，收率78％，Mp(熔点)：118-120℃，

{[α]}_{D}^{26} = 18.2 (c 1, THF) .

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ1.17-1.11(m，18H)，1.25(d，6H，J＝6.8Hz)，1.62-1.53(m，2H)，2.29-2.12(m，2H)，2.86-2.74(m，3H)，3.03-2.94(m，1H)，3.93-3.92(m，1H)，4.37-4.34(m，1H)，6.72-6.64(m，3H)，6.88(d，2H，J＝8.4Hz)，7.14-7.00(m，8H)，7.34-7.14(m，5H)，7.83(s，1H)，9.13(s，1H)；TOF MS(ES+)：1775(2M+H)，888(M+H)；TOF MS(ES-)：1773(2M-H)，886(M-H)。

实施例2：(3R，5S)-7-[6-氟-7-氯-4-(间-甲氧苯硫基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6(E)-庚烯酸(A2)

(4R，6S)-6-[(E)-2-(6-氟-7-氯-4-间甲氧苯硫基喹啉-3-基)乙烯基]-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮0.27g(0.58mmol)与5ml甲醇降温至10℃，加入1N KOH 0.8ml(0.8mmol)，搅拌5h，25℃下用1NHCl调节pH值至2，减压浓缩反应液，加入水和乙酸乙酯，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，水洗至中性，无水Na₂SO₄干燥，浓缩，得固体0.26g，收率94.7％，Mp：178-180℃，

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ1.69-1.59(m，2H)，2.42-2.25(m，2H)，3.67(s，3H)，4.04-4.01(m，1H)，4.39-4.37(m，1H)，6.57(d，1H，J＝8.0Hz)，6.81-6.69(m，3H)，7.16(t，1H，J＝8.0Hz)，7.28(d，1H，J＝16.0Hz)，8.13(d，1H，J＝10.8Hz)，8.33(d，1H，J＝7.2Hz)，9.3(s，1H)12.1-11.9(brs，1H)；TOF MS(ES+)：478(M+H)；TOF MS(ES-)：476(M-H)。

实施例3：(3R，5S)-7-[6-氟-4，7-二-间-甲氧苯硫基喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6(E)-庚烯酸(A3)

25℃，1N NaOH 0.8ml(0.8mmol)加入(4R，6S)-6-[((E)-2-(6-氟-4，7-二-间甲氧苯硫基喹啉-3-基)乙烯基]-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮0.33g(0.58mmol)与5ml丙酮的溶液中，搅拌8h，0℃下用1N HCl调节pH值至2，减压浓缩反应液，加入水和乙酸乙酯，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，水洗至中性，无水Na₂SO₄干燥，浓缩，得固体0.29g，收率85.3％，Mp：154-156℃，

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ1.68-1.58(m，2H)，2.5-2.24(m，2H)，3.67(s，3H)，3.78(s，3H)，4.01(brs，1H)，4.36(brs，1H)，4.69(brs，1H，D₂O交换消失)，5.05(d，1H，J＝4.0Hz，D₂O交换消失)，6.56(d，1H，J＝7.6Hz)，6.78-6.67(m，3H)，7.18-7.07(m，4H)，7.26(d，1H，J＝15.6Hz)，7.44(t，1H，J＝7.6Hz)，7.60(d，1H，J＝7.6Hz)，8.00(d，1H，J＝11.2Hz)，9.13(s，1H)，11.9(brs，1H，D₂O交换消失)；TOF MS(ES+)：582(M+H)；TOF MS(ES-)：580(M-H)。

实施例4：(3R，5S)-7-[6-氟-4，7-二-苯硫基喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6(E)-庚烯酸铵(A4)

按照实施例1，以(4R，6S)-6-[(E)-2-(6-氟-4，7-二-苯硫基喹啉-3-基)乙烯基]-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮为原料制备得(3R，5S)-7-[6-氟-4，7-二-苯硫基喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6(E)-庚烯酸的固体。

取上述固体0.5g加入10ml甲醇得到一混浊液，加入10ml氨气的甲醇溶液(氨的质量百分比为18.5％)，反应液逐渐溶清，室温搅拌30min。减压蒸除溶剂得到一油状物约0.48g。用乙酸乙酯和乙醇的混合溶剂重结晶，得到白色固体0.39g，收率74％，Mp：142-144℃，

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ1.18(s，4H)，1.61-1.48(m，2H)，2.29-2.10(m，2H)，3.96-3.89(m，1H)，4.37-4.33(m，1H)，6.70(dd，1H，J＝16.4，5.6Hz)，7.09-7.07(m，2H)，7.18(t，1H，J＝8.4Hz)，7.28-7.23(m，3H)，7.59-7.51(m，5H)，8.00(d，1H，J＝11.2Hz)，9.17(s，1H)；TOF MS(ES+)：522(M+H)，544(M+Na)，1043(2M+H)；TOF MS(ES-)：520(M-H)，1041(2M-H)。

实施例5：(3R，5S)-7-[6-氟-4，7-二-(间-甲氧基苯硫基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6(E)-庚烯酸半钙盐(A5)

(4R，6S)-6-[(E)-2-(6-氟-4，7-二-间-甲氧基苯硫基喹啉-3-)乙烯基]-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮0.7g(1.2mmol)与7ml乙醇降温至0℃，加入1NKOH 1.5ml(1.5mmol)，搅拌2h，0℃下用1N HCl调节pH值至7-8，减压蒸除溶剂，加入水10ml搅拌溶解，加入0.14g CaCl₂的水溶液，搅拌过夜，析出固体，抽滤，水洗，所得固体置于真空干燥箱中干燥24h，得淡黄色固体0.6g，收率80％，156℃分解，

{[α]}_{D}^{26} = 3 (c 1, THF) .

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ1.63-1.51(m，2H)，2.18-1.97(m，2H)，3.67(s，3H)，3.78(s，3H)，3.89-3.86(m，1H)，4.39-4.36(m，1H)，6.55(d，1H，J＝8.0Hz)，6.77-6.65(m，3H)，7.18-7.06(m，4H)，7.24(d，1H，J＝16.0Hz)，7.43(t，1H，J＝8.4Hz)，7.61(d，1H，J＝7.2Hz)，7.99(d，1H，J＝6.0Hz)，9.17(s，1H)；TOF MS(ES+)：1201(M+H)，1163[(M-Ca)+3H]，582[(M-Ca)/2+2H]；TOF MS(ES-)：1161[(M-Ca)+H]，580(M-Ca)/2。

实施例6：(3R，5S)-7-[6，7，8-三氟-4-(对-异丙基苯硫基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6(E)-庚烯酸半钙盐(A6)

25℃，1N KOH 1.5ml(1.5mmol)滴加到(4R，6S)-6-[(E)-2-(6，7，8-三氟-4-对-异丙基苯硫基喹啉-3-基)乙烯基]-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮0.57g(1.2mmol)与7ml乙腈的溶液中，搅拌1h，0℃下用1N HCl调节pH值至7-8，减压蒸除溶剂，加入水10ml搅拌溶解，加入0.26g一水合乙酸钙的水溶液，搅拌过夜，析出固体，抽滤，水洗，所得固体置于真空干燥箱中干燥24h，得固体0.49g，收率80％，Mp：118-119℃，

{[α]}_{D}^{26} = 15.3 (c 1, THF) .

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ1.64-1.10(m，6H)，1.68-1.61(m，2H)，2.43-2.26(m，2H)，2.84-2.71(m，1H)，4.06-4.02(m，1H)，4.41-4.37(m，1H)，6.77(dd，1H，J＝16.4，5.2Hz)，7.16-7.05(m，4H)，7.31(dd，1H，J＝16.4，4.0Hz)，8.12-8.07(m，1H)，9.32(s，1H)；TOF MS(ES+)：2042(2M+2H)，1021(M+1)，492[(M-Ca)/2+2H]。

实施例7：(3R，5S)-7-[6，7，8-三氟-4-(对-氟苯硫基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6(E)-庚烯酸钠盐(A7)

(4R，6S)-6-[(E)-2-(6，7，8-三氟-4-对-氟苯硫基喹啉-3-基)乙烯基]-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮0.43g(0.96mmol)与10ml甲醇混合，降温至0℃，加入1N NaOH 1.4ml(1.4mmol)，反应1h，减压浓缩反应液，所得粗品用乙醇和水重结晶的固体0.3g，收率64.2％。Mp：102-104℃，

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ1.62-1.45(m，2H)，2.12-1.87(m，2H)，3.81(t，1H，J＝4.0Hz)，4.39(d，1H，J＝2.8Hz)，6.75(dd，1H，J＝16.0，4.8Hz)，7.28-7.09(m，5H)，8.13-8.08(m，1H)，9.30(s，1H)；TOF MS(ES+)：490(M+H)，512(M+Na)，1001(2M+Na)。

实施例8：(3R，5S)-7-[6，7，8-三氟-4-(对-氟苯硫基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6(E)-庚烯酸半钙盐(A8)

(3R，5S)-7-[6，7，8-三氟-4-(对-氟苯硫基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6(E)-庚烯酸钠盐(3g，6mmol)溶于30ml水中，加入CaCl₂(1g，9mmol)的水溶液，室温搅拌2h，抽滤，水洗，得2.6g(3R，5S)-7-[6，7，8-三氟-4-(对-氟苯硫基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6(E)-庚烯酸半钙盐，收率90％，172℃分解，

{[α]}_{D}^{26} = 10.8 (c 1, THF) .

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ1.66-1.52(m，2H)，2.24-2.06(m，2H)，3.96-3.94(m，1H)，4.42-4.37(m，1H)，6.76-6.71(dd，1H，J＝16.4，5.2Hz)，7.27-7.07(m，5H)，8.06-8.02(m，1H)，9.24(s，1H)；TOF MS(ES+)：1946(2M+2H)，973(M+1)，582[(M-Ca)/2+2H]；TOF MS(ES-)：933[(M-Ca)+H]，466(M-Ca)/2。

实施例9：(3R，5S)-7-[4，6，7，8-四-苯氧基喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6(E)-庚烯酸半钙盐(A9)

10℃，1N KOH 1.5ml(1.5mmol)滴加到(4R，6S)-6-[(E)-2-(4，6，7，8-四-苯氧基喹啉-3-)乙烯基]-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮0.76g(1.2mmol)与15ml甲基叔丁基醚的溶液中，搅拌8h，0℃下用1N HCl调节pH值至7-8，减压蒸除溶剂，加入水10ml搅拌溶解，加入0.26g一水合乙酸钙的水溶液，搅拌过夜，析出固体，抽滤，水洗，所得固体置于真空干燥箱中干燥24h，得固体0.66g，收率81％，140℃分解，

{[α]}_{D}^{26} = 13.9 (c 1, THF) .

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ1.64-1.49(m，2H)，2.37-2.20(m，2H)，3.97-3.91(m，1H)，4.28-4.24(m，1H)，4.95(br，1H)，6.85-6.79(m，8H)，6.68-6.66(m，3H)，7.00-6.96(m，2H)，7.13-7.05(m，3H)，7.31-7.21(m，7H)，9.09(s，1H)；TOF MS(ES+)：1349(M+H)，1311[(M-Ca)+3H]，656[(M-Ca)/2+2H]。

实施例10：(3R，5S)-7-[6-氟-4，7-二-苯硫基喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6(E)-庚烯酸半钙(A10)

0℃，1N NaOH 1.5ml(1.5mmol)滴加到(4R，6S)-6-[(E)-2-(6-氟-4，7-二-苯硫基喹啉-3-)乙烯基]-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮0.6g(1.2mmol)与15ml甲醇的溶液中，搅拌1h，0℃下用1NHCl调节pH值至7-8，减压蒸除溶剂，加入水10ml搅拌溶解，加入0.14g氯化钙的水溶液，搅拌过夜，析出固体，抽滤，水洗，所得固体置于真空干燥箱中干燥24h，得固体0.49g，收率75％。Mp：136-138℃，

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ1.66-1.56(m，2H)，2.37-2.20(m，2H)，4.02-3.95(m，1H)，4.38-4.34(m，1H)，6.70(dd，1H，J＝16.4，4.8Hz)，7.08(d，2H，J＝7.2Hz)，7.18(t，1H，J＝6.8Hz)，7.26(t，3H，J＝7.2Hz)，7.59-7.51(m，5H)，7.99(d，1H，J＝11.6Hz)，9.17(s，1H)；TOF MS(ES+)：1081(M+H)，1043[(M-Ca)+3H]，522[(M-Ca)/2+H]；TOF MS(ES-)：1041[(M-Ca)+H]，520(M-Ca)/2。

实施例11：(3R，5S)-7-[6-氟-7-氯-4-(间-甲氧基苯硫基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6(E)-庚烯酸半钙盐(A11)

按照实施例5，以(4R，6S)-6-[(E)-2-(6-氟-7-氯-4-间-甲氧基苯硫基喹啉-3-)乙烯基]-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮为原料制备得(3R，5S)-7-[6-氟-7-氯-4-(间-甲氧基苯硫基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6(E)-庚烯酸半钙盐，收率82％，176℃分解，

{[α]}_{D}^{26} = 16.8 (c 1, THF : H_{2} O = 2 : 1) .

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ1.65-1.54(m，2H)，2.24-2.05(m，2H)，3.65(s，3H)，3.97-3.93(m，1H)，4.40-4.37(m，1H)，6.54-6.52(m，1H)，6.65(t，1H，J＝2.0Hz)，6.78-6.72(m，2H)，7.13(t，1H，J＝8.0Hz)，7.30(dd，1H，J＝16.0，1.2Hz)，8.06(d，1H，J＝10.8Hz)，8.23(d，1H，J＝3.8Hz)，9.24(s，1H)；TOF MS(ES+)：993(M+H)，478[(M-Ca)/2+2H]。

实施例12：(3R，5S)-7-[6，8-二氟-4，7-二-(苯氧基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6(E)-庚烯酸半钙盐(A12)

按照实施例5，以(4R，6S)-6-[(E)-2-(6，8-二氟-4，7-二-苯氧基喹啉-3-)乙烯基]-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮为原料制备得(3R，5S)-7-[6，8-二氟-4，7-二-(苯氧基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6(E)-庚烯酸半钙盐，收率82％，Mp：146-148℃，

{[α]}_{D}^{26} = 17.7 (c 1, THF : H_{2} O = 2 : 1) .

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ1.66-1.56(m，2H)，2.37-2.20(m，2H)，4.01-3.95(m，1H)，4.38-4.34(m，1H)，6.70(dd，1H，J＝16.0，5.2Hz)，7.28-7.07(m，6H)，7.59-7.51(m，5H)，7.99(d，1H，J＝11.2Hz)，9.16(s，1H)；TOF MS(ES+)：2105(2M+H)，1053(M+1)，508[(M-Ca)/2+2H]。

实施例13：(3R，5S)-7-[6-氟-4，7-二-(对-异丙基苯硫基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6(E)-庚烯酸半钙盐(A13)

按照实施例5，以(4R，6S)-6-[(E)-2-(6-氟-4，7-二-对-异丙基苯硫基喹啉-3-)乙烯基]-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮为原料制备得(3R，5S)-7-[6-氟-4，7-二-(对-异丙基苯硫基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6(E)-庚烯酸半钙盐，收率78％，Mp：206-209，

{[α]}_{D}^{26} = 7.0 (c 1, THF) .

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ1.09(d，6H，J＝6.8Hz)，1.22(d，6H，J＝6.8Hz)，1.61-1.55(m，2H)，2.24-2.06(m，2H)，2.77-2.74(m，1H)，2.96-2.92(m，1H)，3.97-3.95(m，1H)，4.37-4.36(m，1H)，6.65(dd，1H，J＝16.0，5.2Hz)，6.97(d，2H，J＝8.0Hz)，7.08(d，2H，J＝8.0Hz)，7.24(d，1H，J＝16.0Hz)，7.37(d，2H，J＝8.0Hz)，7.41(d，1H，J＝7.2Hz)，7.48(d，2H，J＝8.0Hz)，7.94(d，2H，J＝11.2Hz)，9.07(s，1H)；TOF MS(ES+)：1249(M+1)，606[(M-Ca)/2+2H]。

实施例14：(3R，5S)-7-[6-氟-7-氯-4-(对-氟苯氧基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6(E)-庚烯酸半钙盐(A14)

按照实施例5，以(4R，6S)-6-[(E)-2-(6-氟-7-氯-4-对-氟苯氧基喹啉-3-)乙烯基]-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮为原料制备得(3R，5S)-7-[6-氟-7-氯-4-(对-氟苯氧基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6(E)-庚烯酸半钙盐，收率87.0％，Mp：158-160℃，

{[α]}_{D}^{26} = 20.0 (c 1, THF : H_{2} O = 2 : 1) .

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ1.62～1.54(m，2H)，2.37-2.20(m，2H)，3.96-3.92(m，1H)，4.30-4.28(m，1H)，6.76-6.65(m，2H)，6.92-6.90(m，2H)，7.17-7.13(m，2H)，7.65(d，1H，J＝10.0Hz)，8.33(d，1H，J＝7.2Hz)，9.26(s，1H)；TOF MS(ES+)：937(M+H)，450[(M-Ca)+2H]。

下面通过试验例来进一步说明本发明的有益效果。

效果实施例1

本发明的化合物A14、A6、A5、A1、A10、A8、A9、A11、A12、A13在高脂血症鹌鹑中进行了体内降血脂活性试验。以阿托伐他汀(20mg/kg)阳性对照。A14、A6、A5、A1、A10、A8、A9、A11、A12、A13十个样品各两个剂量组(L：5mg/kg、H：20mg/kg)。正常饲料喂养1周后，除正常组外，模型组和给药组均改为高脂饲料喂养，给药组同时给予相应药物，四周后采血检测血脂，包括甘油三脂、胆固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白的含量。测定结果见表1。

表1.部分本发明的化合物在高血脂症鹌鹑体内的降血脂作用

试验结果表明样品A14、A6、A5、A1、A10、A8、A11、A12、A9、A13口服给药均有明显降脂作用，除A13通过降低TG、升高H/L比值发挥降脂作用外，其余样品均通过降低实验性高脂血症鹌鹑的CHO、升高H/L比值发挥降脂作用。

Claims

1.一种如通式A所示的喹啉类化合物，

其中，

X为S原子或O原子；

M为H，Na⁺，NH₄ ⁺或Ca²⁺/2；

R为H、卤素、C₁～C₄烃基或C₁～C₄烃氧基。

2.根据权利要求1所述的喹啉类化合物，其特征在于，所述的卤素为F或Cl。

3.根据权利要求1所述的喹啉类化合物，其特征在于，所述的C₁～C₄烃基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基或正丁基。

4.根据权利要求1所述的喹啉类化合物，其特征在于，所述的C₁～C₄烃氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基或正丁氧基。

5.根据权利要求1所述的喹啉类化合物，其特征在于，其为(3R，5S)-7-[6，7，8-三氟-4-(对-氟苯硫基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6(E)-庚烯酸钠盐，(3R，5S)-7-[6-氟-4，7-二-苯硫基喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6(E)-庚烯酸铵盐，(3R，5S)-7-[4，6，7，8-四-(对-异丙基苯硫基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6(E)-庚烯酸，(3R，5S)-7-[6-氟-7-氯-4-(间-甲氧苯硫基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6(E)-庚烯酸，(3R， 5S)-7-[6-氟-4，7-二-间-甲氧苯硫基喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6(E)-庚烯酸，(3R，5S)-7-[6-氟-7-氯-4-(对-氟苯氧基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6(E)-庚烯酸半钙盐，(3R，5S)-7-[6-氟-7-氯-4-(间-甲氧基苯硫基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6(E)-庚烯酸半钙盐，(3R，5S)-7-[6-氟-4，7-二-苯硫基]喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6(E)-庚烯酸半钙盐，(3R，5S)-7-[6-氟-4，7-二-(间-甲氧基苯硫基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6(E)-庚烯酸半钙盐，(3R，5S)-7-[6-氟-4，7-二-(对-异丙基苯硫基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6(E)-庚烯酸半钙盐，(3R，5S)-7-[6，7，8-三氟-4-(对-氟苯硫基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6(E)-庚烯酸半钙盐，(3R，5S)-7-[6，7，8-三氟-4-(对-异丙基苯硫基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6(E)-庚烯酸半钙盐，(3R，5S)-7-[6，8-二氟-4，7-二-苯氧基喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6(E)-庚烯酸半钙盐或(3R，5S)-7-[4，6，7，8-四-苯氧基喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6(E)-庚烯酸半钙盐。

6.一种药物组合物，其特征在于，含有治疗有效量的权利要求1～5任一项所述的喹啉类化合物和药学上可接受的载体。

7.一种权利要求1～5任一项所述的喹啉类化合物的制备方法，其特征在于，其选自下述五种方法中的任一种：

方法一包括如下步骤，通式B的化合物在有机溶剂中，在碱的作用下发生水解反应，形成通式A的化合物，其中所述的碱分别为氢氧化钠、氨的醇溶液或氢氧化钙，M分别为Na⁺，NH₄ ⁺或Ca²⁺/2；

方法二包括如下步骤，通式B的化合物在有机溶剂中，在碱的作用下，发生水解反应，用酸调pH值至7～7.5，然后加入钙盐，形成通式A的化合物，其中所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾和氨的醇溶液，M为Ca²⁺/2；

方法四包括如下步骤，通式C的化合物在有机溶剂中与碱反应，形成通式A的化合物；其中所述的碱分别为氢氧化钠、氨的醇溶液或氢氧化钙，M’为H，M分别为Na⁺，NH₄ ⁺或Ca²⁺/2；

方法五包括如下步骤，通式C的化合物在有机溶剂或水中，与钙盐反应，形成通式A的化合物，其中M’为Na⁺或NH₄ ⁺，M为Ca²⁺/2；

上述五种方法的各化合物的通式中，

X为S原子或O原子；

R为H、卤素、C₁～C₄烃基或C₁～C₄烃氧基。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述方法二中的酸选自盐酸、硫酸、乙酸和三氟乙酸；钙盐选自氯化钙或乙酸钙。

9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述方法三中的酸选自盐酸、硫酸、乙酸和三氟乙酸。

10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述方法五中的钙盐选自氯化钙或乙酸钙。

11.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述五种方法中的有机溶剂均分别独立的选自四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、氯仿、甲苯、甲醇、乙醇、叔丁醇、异丙醇、丙酮和乙腈中的一种或几种。

12.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述五种方法中，反应的温度均分别独立的为0℃～80℃，时间均分别独立的为10分钟～8小时。

13.权利要求1～5任一项所述的喹啉类化合物或权利要求6所述的药物组合物在制备抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶的药物中的应用。

14.权利要求1～5任一项所述的喹啉类化合物或权利要求6所述的药物组合物在制备通过抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶能有效治疗的疾病的药物中的应用。

15.根据权利要求14所述的应用，其特征在于，所述的疾病为心血管疾病。

16.根据权利要求15所述的应用，其特征在于，所述的心血管疾病为高胆固醇血症、高脂血症或动脉粥样硬化。