JP5477974B2 - キノリン類化合物及びその医薬組成物、製造方法並びに使用 - Google Patents

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Description

本発明は薬物化学の合成技術分野に属し、詳しくは、新規なキノリン類化合物及びその医薬組成物、製造方法並びに医薬分野における使用に関する。
高コレステロール血症が粥状動脈硬化症と心血管疾患の主な危険因子として認識されたため、脂質降下薬に対する研究は急速に発展され、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ ＣｏＡ）還元酵素阻害剤（「スタチン」類と称する場合もある）は脂質降下薬における主力製品である（非特許文献１）。市販されている全合成スタチン類薬物は、フルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）、アトルバスタチン（Ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）、ロスバスタチン（Ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ）およびピタバスタチン（Ｐｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ）がある。従来の技術において、全合成スタチン類薬物の構造としては、母環（キノリン環、インドール環、ピロール環、ピリミジン環など）と側鎖との二つ部分からなる。ピタバスタチン（Ｐｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ）をはじめとするキノリン類の構造に対する改造から、キノリン環の３位は側鎖に繋がり、ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素を阻害する良い活性が有り、キノリン環の６、７及び８位にメチル基、クロロ原子又はメトキシ基等を導入しても良い酵素阻害活性を有することが分かる（非特許文献１）。特許文献１および特許文献２には、それぞれ４−フェニルチオ基置換と４−フェノキシル置換のキノリン類誘導体が開示され、そのうち、側鎖はラクトン構造であり、両者は体外試験においていずれも優れたＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素を阻害する活性を示した。しなしながら、人類の要求に対して、治療効果のいっそう優れた新型薬物が望まれている。
中国発明特許出願２００６１０１４８１１８．４ 中国発明特許出願２００７１００３６４２７．７
CAI Zhengyan、ZHOU Weicheng、ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤の研究進展、中国新薬雑誌、２００６，１５（２２）：１９０７−１９１１
よって、側鎖がラクトン構造である従来のＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤の脂質降下効果が人類に対してまだ不十分であることに鑑みて、本発明の解決しようとする課題は、効果のいっそう高い血中脂質を下げる（脂質降下）新型キノリン類化合物、その医薬組成物及び製造方法並びに使用を提供することである。
本発明者らは研究し、側鎖が開環である３，５−ジヒドロキシ吉草酸（又は塩）化合物は対応するラクトン化合物より優れた脂質降下活性を有することが公開され（Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ、１９８５年、ｖｏｌ ２８、第３４７−３５８頁）、そして、目下販売されているスタチン類薬物の化学構造もすべて３，５−ジヒドロキシヘプテンカルボン酸塩であることを知見した。従って、本発明者らは前記に基づき、数多くの実験研究を経て、現在のキノリン類誘導体の側鎖におけるラクトン構造を開環して対応するカルボン酸又はカルボン酸塩を製造し、かつ、体内で良好な血中脂質を下げる作用を有することを立証し、本発明を完成した。
従って、本発明は前記の第一の技術課題を解決するために以下の技術方案を採用する。
一般式Ａで示されるキノリン類化合物又はその薬学的に許容される溶媒和物、光学異性体或いは多形体。
（但し、ＸはＳ原子又はＯ原子であり、ＭはＨ、Ｎａ＋、ＮＨ４＋又はＣａ２＋であり、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、一般式Ｄで示される基又は一般式Ｅで示される基であり、
ＲはＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４炭化水素基又はＣ１〜Ｃ４アルコキシル基である。）
本発明において、前記のハロゲンはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを示す、好ましくはＦ又はＣｌである。前記のＣ１〜Ｃ４炭化水素基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基又はｎ−ブチル基が好ましい。前記のＣ１〜Ｃ４アルコキシル基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基又はｎ−ブトキシ基が好ましい。
本発明において、前記キノリン類化合物の好ましい例は（３Ｒ，５Ｓ）−７−［６，７，８−トリフルオロ−４−（パラフルオロフェニルチオ）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプテン酸ナトリウム、（３Ｒ，５Ｓ）−７−［６−フルオロ−４，７−ジフェニルチオキノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプテン酸アンモニウム、（３Ｒ，５Ｓ）−７−［４，６，７，８−テトラ（パライソプロピルフェニルチオ）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプテン酸、（３Ｒ，５Ｓ）−７−［６−フルオロ−７−クロロ−４−（メタメトキシフェニルチオ）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプテン酸、（３Ｒ，５Ｓ）−７−［６−フルオロ−４，７−ジメタメトキシフェニルチオキノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプテン酸、（３Ｒ，５Ｓ）−７−［６−フルオロ−７−クロロ−４−（パラフルオロフェノキシル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプテン酸ヘミカルシウム、（３Ｒ，５Ｓ）−７−［６−フルオロ−７−クロロ−４−（メタメトキシフェニルチオ）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプテン酸ヘミカルシウム、（３Ｒ，５Ｓ）−７−［６−フルオロ−４，７−ジフェニルチオ］キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプテン酸ヘミカルシウム、（３Ｒ，５Ｓ）−７−［６−フルオロ−４，７−ジ（メタメトキシフェニルチオ）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプテン酸ヘミカルシウム、（３Ｒ，５Ｓ）−７−［６−フルオロ−４，７−ジ（パライソプロピルフェニルチオ）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプテン酸ヘミカルシウム、（３Ｒ， ５Ｓ）−７−［６，７，８−トリフルオロ−４−（パラフルオロフェニルチオ）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプテン酸ヘミカルシウム、（３Ｒ，５Ｓ）−７−［６，７，８−トリフルオロ−４−（パライソプロピルフェニルチオ）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプテン酸ヘミカルシウム、（３Ｒ，５Ｓ）−７−［６，８−ジフルオロ−４，７−ジフェノキシルキノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプテン酸ヘミカルシウム又は（３Ｒ，５Ｓ）−７−［４，６，７，８−テトラフェノキシルキノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプテン酸ヘミカルシウムである。
本発明において、前記の薬学的に許容される溶媒和物としては、水和物、Ｃ１〜Ｃ４アルコール又はその他の有機溶媒の溶媒和物が好ましい。
本発明は前記の第二の技術課題を解決するために、以下の技術方案を採用する。
一般式Ｂの化合物を有機溶媒において、アルカリの作用で加水分解反応させ、一般式Ａの化合物を形成するステップを含む方法一（但し、前記のアルカリはぞれぞれ水酸化ナトリウム、アンモニアのアルコール溶液又は水酸化カルシウムであり、ＭはぞれぞれＮａ＋、ＮＨ４ ＋又はＣａ２＋である）、と
一般式Ｂの化合物を有機溶媒において、アルカリの作用で加水分解反応させ、酸でｐＨ７〜７．５に調整した後、カルシウム塩を加え、一般式Ａの化合物を形成するステップを含む方法二（但し、前記のアルカリは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及びアンモニアのアルコール溶液から選ばれ、ＭはＣａ２＋である）、と
一般式Ｂの化合物を有機溶媒において、アルカリの作用で加水分解反応させ、その後、ｐＨが２〜３になるように酸を加え、反応させ、一般式Ａの化合物を形成するステップを含む方法三（但し、前記のアルカリは水酸化ナトリウム、アンモニアのアルコール溶液及び水酸化カルシウムから選ばれ、ＭはＨである）、と
一般式Ｃの化合物を有機溶媒においてアルカリと反応させ、一般式Ａの化合物を形成するステップを含む方法四（但し、前記のアルカリはそれぞれ水酸化ナトリウム、アンモニアのアルコール溶液又は水酸化カルシウムであり、Ｍ’はＨであり、ＭはそれぞれＮａ＋、ＮＨ４ ＋又はＣａ２＋である）、と
一般式Ｃの化合物を有機溶媒又は水においてカルシウム塩と反応させ、一般式Ａの化合物を形成するステップを含む方法五（但し、Ｍ’はＮａ＋又はＮＨ４ ＋であり、ＭはＣａ２＋である）、と、
（前記の五つの方法における各化合物の一般式において、
ＸはＳ原子又はＯ原子であり、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立的にＨ、ハロゲン、一般式Ｄ又は一般式Ｅで示す基であり、
ＲはＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４炭化水素基又はＣ１〜Ｃ４アルコキシル基である。）
の五つの方法から選ばれる何れかであることを特徴とする、何れかのキノリン類化合物又はその薬学的に許容される溶媒和物、光学異性体或いは多形体の製造方法。
従来の技術と比べ、本発明の有益な效果として、本発明のキノリン類化合物は体内で良好な血中脂質を下げる作用が生まれ、高脂血症関係の疾患の治療に用いられる。
本発明に記載の方法一は、一般式Ｂの化合物を有機溶媒において、アルカリの作用で加水分解反応させ、一般式Ａの化合物を形成するステップを含み、そのうち、前記のアルカリはそれぞれ水酸化ナトリウム、アンモニアのアルコール溶液又は水酸化カルシウムであり、ＭはそれぞれＮａ＋、ＮＨ４ ＋又はＣａ２＋である。本発明において、前記の有機溶媒としては、テトラヒドロフラン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、塩化メチレン、クロロフォルム、トルエン、メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、イソプロパノール、アセトン及びアセトニトリルから選ばれる一種又は多種が好ましく、メタノールが最も好ましい。好ましい反応温度は０℃〜８０℃であり、更に好ましい反応温度は０℃〜２５℃であり、反応時間は１０分間〜８時間である。
本発明に記載の方法二は、一般式Ｂの化合物を有機溶媒において、アルカリの作用で加水分解反応させ、酸でｐＨ７〜７．５に調整した後、カルシウム塩を加え、一般式Ａの化合物を形成するステップを含み、そのうち、前記のアルカリは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及びアンモニアのアルコール溶液から選ばれ、ＭはＣａ２＋である。本発明における、一般式Ｂの化合物の製造方法は中国発明特許２００６１０１４８１１８．４と２００７１００３６４２７．７を参照されたい。前記の酸としては、好ましくは塩酸、硫酸、酢酸およびトリフルオロ酢酸から選ばれる。前記のカルシウム塩として、好ましくは塩化カルシウム又は酢酸カルシウムから選ばれる。前記の有機溶媒として、テトラヒドロフラン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、塩化メチレン、クロロフォルム、トルエン、メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、イソプロパノール、アセトン及びアセトニトリルから選ばれる一種又は多種が好ましく、メタノールが特に好ましい。好ましい反応温度は０℃〜８０℃であり、更に好ましい反応温度は０℃〜２５℃であり、反応時間は１０分間〜８時間である。
本発明に記載の方法三は、一般式Ｂの化合物を有機溶媒において、アルカリの作用で加水分解反応させ、その後、ｐＨが２〜３になるように酸を加え、反応させ、一般式Ａの化合物形成するステップを含み、そのうち、前記のアルカリは水酸化ナトリウム、アンモニアのアルコール溶液及び水酸化カルシウムから選ばれ、ＭはＨである。本発明によって、一般式Ｂの化合物の製造方法は前記と同じであり、即ち、中国発明特許２００６１０１４８１１８．４と２００７１００３６４２７．７を参照されたい。前記の酸として、好ましくは塩酸、硫酸、酢酸およびトリフルオロ酢酸から選ばれ、特に好ましくは塩酸である。前記の有機溶媒として、テトラヒドロフラン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、塩化メチレン、クロロフォルム、トルエン、メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、イソプロパノール、アセトン及びアセトニトリルから選ばれる一種又は多種が好ましく、メタノールが特に好ましい。好ましい反応温度は０℃〜８０℃であり、更に好ましい反応温度は０℃〜２５℃であり、反応時間は１０分間〜８時間である。
本発明に記載の方法四は、一般式Ｃの化合物を有機溶媒においてアルカリと反応させ、一般式Ａの化合物を形成するステップを含み、そのうち、前記のアルカリはそれぞれ水酸化ナトリウム、アンモニアのアルコール溶液又は水酸化カルシウムであり、Ｍ’はＨであり、ＭはそれぞれＮａ＋、ＮＨ４ ＋又はＣａ２＋である。本発明によって、一般式Ｃの化合物は前記の方法三にて製造できる。前記の有機溶媒として、テトラヒドロフラン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、塩化メチレン、クロロフォルム、トルエンから選ばれる一種又は多種が好ましく、テトラヒドロフランが特に好ましい。好ましい反応温度は０℃〜８０℃であり、更に好ましい反応温度は２５℃であり、反応時間は１０分間〜８時間である。
本発明に記載の方法五は、一般式Ｃの化合物を有機溶媒又は水においてカルシウム塩と反応させ、一般式Ａの化合物を形成するステップを含み、そのうち、Ｍ’はＮａ＋又はＮＨ４ ＋であり、ＭはＣａ２＋である。本発明によって、一般式Ｃの化合物は前記の方法一にて製造できる。前記のカルシウム塩として、塩化カルシウム又は酢酸カルシウムから選ばれるものが好ましく、塩化カルシウムが特に好ましい。前記の有機溶媒として、テトラヒドロフラン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、塩化メチレン、クロロフォルム及びトルエンから選ばれる一種又は多種が好ましく、テトラヒドロフランが特に好ましい。好ましい反応温度は０℃〜８０℃であり、更に好ましい反応温度は２５℃であり、反応時間は１０分間〜８時間である。
本発明は前記の第三の技術課題を解決するために、以下の技術方案を採用する。治療に有効な量の前記の一般式Ａで示される何れかのキノリン類化合物又はその薬学的に許容される溶媒和物、光学異性体或いは多形体と、薬学的に許容されるキャリアと、を含有する医薬組成物。
本発明のキノリン類化合物又はその薬学的に許容される溶媒和物、光学異性体或いは多形体は、薬学的に許容されるキャリアと一緒に、組成物の形式で治療を必要とする患者に投与することができる。前記の薬学的に許容されるキャリアとは、薬学分野において常用される薬物キャリア、例えば、希釈剤、賦形剤としての水等、粘着剤としてのセルロース誘導体、ゼラチン又はポリビニルピロリドン等、充填剤としての澱粉等、錠剤分解剤としての炭酸カルシウム又は重炭酸ナトリウム、を示す。なお、組成物にその他の助剤、例えば、フレイバー剤及び／又は甘味剤を添加してもいい。
本発明の医薬組成物は医学分野における常用な方法を採用して、本発明のキノリン類化合物又はその薬学的に許容される溶媒和物、光学異性体或いは多形体を活性成分とし、前記の薬学的に許容されるキャリアと一緒に各種の剤型に製造できる。経口の場合、常用な固体製剤、例えば、錠剤、粉剤又はカプセル剤等に製造できる。注射用の場合は、注射液に製造できる。各種の製剤において、活性成分の重量含有量は、０．１％〜９９．９％であり、好ましくは０．５〜９０％である。
本発明の該医薬組成物は、剤型ごとに静脈注射、皮下注射又は経口の形式でこの治療を必要とする患者に投与する。治療を必要とする患者に投与する一般的な使用分量は１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日であり、詳しくは、患者の年齢、病状によって調整する。
本発明は前記の第四の技術課題を解決するために、以下の技術方案を採用する。前記の何れか一項に記載のキノリン類化合物又はその薬学的に許容される溶媒和物、光学異性体或いは多形体、又は前記の医薬組成物が、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａ還元酵素を阻害する、又は３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａ還元酵素を阻害することによって有効に治療できる疾患に対する治療用薬物又は予防用薬物の製造における使用。そのうち、前記の疾患は高コレステロール血症、高脂血症、粥状動脈硬化症又は心血管疾患である。
本発明において、前記のすべての試薬は市販品として入手できる。
以下、実施例に基づき、本発明を更に説明するが、本発明はいずれの実施例に制限されることはない。下記の実施例において、具体的な条件を特に説明しない実験方法は、一般、通常の条件又は製造業者の提案した条件に基づいて行う。
以下、実施例で本発明を更に詳細に説明するが、本発明はいずれの実施例に制限されるものではない。
実施例１：（３Ｒ，５Ｓ）−７−［４，６，７，８−テトラ（パライソプロピルフェニルチオ）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプテン酸（Ａ１）
（４Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｅ）−２−（４，６，７，８−テトラパライソプロピルフェニルチオキノリン−３−）ビニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン０．５ｇ （０．５８ｍｍｏｌ）と５ｍｌ ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）とを０℃まで温度を下げ、１Ｎ ＮａＯＨ ０．８ｍｌ（０．８ｍｍｏｌ）を加え、１ｈ攪拌し、０℃で１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ ２に調整し、反応液を減圧濃縮し、水と酢酸エチルを加え、有機層を分離し、水層を酢酸エチルで三回抽出し、有機層を合併し、中性になるまで水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、固体０．４ｇが得られ、収率が７８％であった。Ｍｐ（融点）：１１８−１２０℃、
＝１８．２（ｃ １，ＴＨＦ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．１７−１．１１（ｍ，１８Ｈ），１．２５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．６２−１．５３（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．７４（ｍ，３Ｈ），３．０３−２．９４（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．９２（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．３４（ｍ，１Ｈ），６．７２−６．６４（ｍ，３Ｈ），６．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１４−７．００（ｍ，８Ｈ），７．３４−７．１４（ｍ，５Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ）；ＴＯＦ ＭＳ（ＥＳ＋）：１７７５（２Ｍ＋Ｈ），８８８（Ｍ＋Ｈ）；ＴＯＦ ＭＳ（ＥＳ−）：１７７３（２Ｍ−Ｈ），８８６（Ｍ−Ｈ）。
実施例２：（３Ｒ，５Ｓ）−７−［６−フルオロ−７−クロロ−４−（メタメトキシフェニルチオ）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプテン酸（Ａ２）
（４Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｅ）−２−（６−フルオロ−７−クロロ−４−メタメトキシフェニルチオキノリン−３−イル）ビニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン０．２７ｇ （０．５８ｍｍｏｌ） と５ｍｌメタノールとを１０℃まで温度を下げ、１Ｎ ＫＯＨ ０．８ｍｌ （０．８ｍｍｏｌ）を加え、５ｈ攪拌し、２５℃で１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ２に調整し、反応液を減圧濃縮し、水と酢酸エチルを加え、有機層を分離し、水層を酢酸エチルで三回抽出し、有機層を合併し、中性になるまで水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、固体０．２６ｇが得られ、収率が９４．７％であった。Ｍｐ：１７８−１８０℃、
＝３１．８ （ｃ １， メタノール）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．６９−１．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２−２．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０４−４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ４．３９−４．３７ （ｍ， １Ｈ）， ６．５７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ６．８１−６．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１６ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．２８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１６．０Ｈｚ）， ８．１３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１０．８Ｈｚ）， ８．３３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ９．３ （ｓ， １Ｈ） １２．１−１１．９ （ｂｒｓ， １Ｈ）； ＴＯＦ ＭＳ （ＥＳ＋）： ４７８ （Ｍ＋Ｈ）； ＴＯＦ ＭＳ （ＥＳ−）： ４７６ （Ｍ−Ｈ）。
実施例３：（３Ｒ，５Ｓ）−７−［６−フルオロ−４，７−ジメタメトキシフェニルチオキノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプテン酸（Ａ３）
２５ｏＣで、１Ｎ ＮａＯＨ ０．８ｍｌ（０．８ｍｍｏｌ）を、（４Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｅ）−２−（６−フルオロ−４，７−ジメタメトキシフェニルチオキノリン−３−イル）ビニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン０．３３ｇ（０．５８ｍｍｏｌ）と５ｍｌアセトンからなる溶液に加え、８ｈ攪拌し、０℃で１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ２に調整し、反応液を減圧濃縮し、水と酢酸エチルを加え、有機層を分離し、水層を酢酸エチルで三回抽出し、有機層を合併し、中性になるまで水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、固体０．２９ｇが得られ、収率が８５．３％であった。Ｍｐ：１５４−１５６℃、
＝２１．６（ｃ １，メタノール）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．６８−１．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５−２．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７８（ｓ， ３Ｈ）， ４．０１ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ４．３６ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ４．６９ （ｂｒｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏ交換消失）， ５．０５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝４．０Ｈｚ、Ｄ２Ｏ交換消失）、６．５６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ６．７８−６．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１８−７．０７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１５．６Ｈｚ）， ７．４４ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ７．６０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ８．００ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１１．２Ｈｚ）， ９．１３ （ｓ， １Ｈ），１１．９ （ｂｒｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏ交換消失）； ＴＯＦ ＭＳ （ＥＳ＋）： ５８２ （Ｍ＋Ｈ）； ＴＯＦ ＭＳ （ＥＳ−）： ５８０ （Ｍ−Ｈ）。
実施例４：（３Ｒ，５Ｓ）−７−［６−フルオロ−４，７−ジフェニルチオキノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプテン酸アンモニウム（Ａ４）
実施例１に従って、（４Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｅ）−２−（６−フルオロ−４，７−ジフェニルチオキノリン−３−イル）ビニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オンを原料として、（３Ｒ，５Ｓ）−７−［６−フルオロ−４，７−ジフェニルチオキノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプテン酸の固体を製造する。
前記の固体０．５ｇに１０ｍｌメタノールを加え、懸濁液が得られ、１０ｍｌアンモニアガスのメタノール溶液（アンモニアの質量百分比は１８．５％である）を加え、反応液が次第に清くなり、室温で３０ｍｉｎ攪拌する。減圧で溶剤を留去し、約０．４８ｇの油状物が得られた。酢酸エチルとエタノールからなる混合溶剤で再結晶し、白色の固体０．３９ｇが得られ、収率が７４％であった。Ｍｐ：１４２−１４４℃、
＝１３．４ （ｃ １， メタノール）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．１８ （ｓ， ４Ｈ）， １．６１−１．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９−２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６−３．８９ （ｍ， １Ｈ）， ４．３７−４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１６．４， ５．６Ｈｚ）， ７．０９−７．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．２８−７．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５９−７．５１ （ｍ， ５Ｈ）， ８．００ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１１．２Ｈｚ）， ９．１７ （ｓ， １Ｈ）； ＴＯＦ ＭＳ （ＥＳ＋）： ５２２ （Ｍ＋Ｈ）， ５４４ （Ｍ＋Ｎａ）， １０４３ （２Ｍ＋Ｈ）； ＴＯＦ ＭＳ （ＥＳ−）： ５２０ （Ｍ−Ｈ）， １０４１ （２Ｍ−Ｈ）。
実施例５：（３Ｒ，５Ｓ）−７−［６−フルオロ−４，７−ジ（メタメトキシフェニルチオ）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプテン酸ヘミカルシウム塩（Ａ５）
（４Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｅ）−２−（６−フルオロ−４，７−ジメタメトキシフェニルチオキノリン−３−）ビニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン０．７ｇ （１．２ｍｍｏｌ）と７ｍｌエタノールとを０℃まで温度を下げ、１Ｎ ＫＯＨ １．５ｍｌ（１．５ｍｍｏｌ）を加え、２ｈ攪拌し、０℃で１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ７−８に調整し、減圧で溶剤を留去し、水１０ｍｌを加え、攪拌し、溶解させ、０．１４ｇ ＣａＣｌ２の水溶液を加え、終夜攪拌し、固体を析出させ、真空吸引ろ過し、水で洗い、得られた固体を真空乾燥箱で２４ｈ乾燥し、淡い黄色の固体０．６ｇが得られ、収率が８０％であり、１５６℃で分解した。
＝３ （ｃ １， ＴＨＦ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．６３−１．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８−１．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８９−３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ４．３９−４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ６．５５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ８．０Ｈｚ）， ６．７７−６．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１８−７．０６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１６．０Ｈｚ）， ７．４３ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．６１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ７．２Ｈｚ）， ７．９９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．０Ｈｚ）， ９．１７ （ｓ， １Ｈ）； ＴＯＦ ＭＳ （ＥＳ＋）： １２０１ （Ｍ＋Ｈ）， １１６３［（Ｍ−Ｃａ）＋３Ｈ］， ５８２［（Ｍ−Ｃａ）／２＋２Ｈ］； ＴＯＦ ＭＳ （ＥＳ−）： １１６１ ［（Ｍ−Ｃａ）＋Ｈ］， ５８０ （Ｍ−Ｃａ）／２。
実施例６：（３Ｒ， ５Ｓ）−７−［６，７，８−トリフルオロ−４−（パライソプロピルフェニルチオ）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプテン酸ヘミカルシウム塩（Ａ６）
２５℃で、１Ｎ ＫＯＨ １．５ｍｌ（１．５ｍｍｏｌ）を、（４Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｅ）−２−（６，７，８−トリフルオロ−４−パライソプロピルフェニルチオキノリン−３−イル）ビニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン０．５７ｇ（１．２ｍｍｏｌ）と７ｍｌアセトニトリルとからなる溶液に加え、１ｈ攪拌し、０℃で１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ７−８に調整し、減圧で溶剤を留去し、水１０ｍｌを加え、攪拌し、溶解させ、０．２６ｇ 一水和酢酸カルシウムの水溶液を加え、終夜攪拌し、固体を析出させ、吸引真空ろ過し、水で洗い、得られた固体を真空乾燥箱で２４ｈ乾燥し、固体０．４９ｇが得られ、収率が８０％であった。Ｍｐ：１１８−１１９℃、
＝１５．３（ｃ １， ＴＨＦ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．６４−１．１０（ｍ， ６Ｈ），１．６８−１．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３−２．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８４−２．７１ （ｍ，１Ｈ），４．０６−４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ４．４１−４．３７ （ｍ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１６．４， ５．２Ｈｚ）， ７．１６−７．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３１ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１６．４， ４．０Ｈｚ）， ８．１２−８．０７ （ｍ， １Ｈ）， ９．３２ （ｓ， １Ｈ）； ＴＯＦ ＭＳ （ＥＳ＋）： ２０４２ （２Ｍ＋２Ｈ）， １０２１ （Ｍ＋１）， ４９２ ［（Ｍ−Ｃａ）／２＋２Ｈ］。
実施例７：（３Ｒ，５Ｓ）−７−［６，７，８−トリフルオロ−４−（パラフルオロフェニルチオ）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプテン酸ナトリウム塩（Ａ７）
（４Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｅ）−２−（６，７，８−トリフルオロ−４−パラフルオロフェニルチオキノリン−３−イル）ビニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン０．４３ｇ（０．９６ｍｍｏｌ）と１０ｍｌメタノールとを混合し、０℃まで温度を下げ、１Ｎ ＮａＯＨ １．４ｍｌ（１．４ ｍｍｏｌ）を加え、１ｈ反応させ、反応液を減圧濃縮し、得られた粗製品をエタノールと水で再結晶し、固体０．３ｇが得られ、収率が６４．２％であった。Ｍｐ：１０２−１０４℃、
＝１０．８ （ｃ １，メタノール）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．６２−１．４５ （ｍ，２Ｈ），２．１２−１．８７（ｍ，２Ｈ）， ３．８１ （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）， ４．３９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝２．８Ｈｚ）， ６．７５ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１６．０， ４．８Ｈｚ）， ７．２８−７．０９ （ｍ， ５Ｈ）， ８．１３−８．０８ （ｍ， １Ｈ）， ９．３０ （ｓ， １Ｈ）； ＴＯＦ ＭＳ （ＥＳ＋）： ４９０ （Ｍ＋Ｈ）， ５１２ （Ｍ＋Ｎａ）， １００１ （２Ｍ＋Ｎａ）。
実施例８：（３Ｒ，５Ｓ）−７−［６，７，８−トリフルオロ−４−（パラフルオロフェニルチオ）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプテン酸ヘミカルシウム塩（Ａ８）
（３Ｒ，５Ｓ）−７−［６，７，８−トリフルオロ−４−（パラフルオロフェニルチオ）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプテン酸ナトリウム塩（３ｇ、６ｍｍｏｌ）を３０ｍｌ水に溶解させ、ＣａＣｌ２（１ｇ、９ｍｍｏｌ）の水溶液を加え、室温で２ｈ攪拌し、吸引真空ろ過し、水で洗い、２．６ｇ（３Ｒ，５Ｓ）−７−［６，７，８−トリフルオロ−４−（パラフルオロフェニルチオ）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプテン酸ヘミカルシウム塩が得られ、収率が９０％であり、１７２℃で分解した。
＝１０．８ （ｃ１，ＴＨＦ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．６６−１．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２４−２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６−３．９４ （ｍ， １Ｈ）， ４．４２−４．３７ （ｍ， １Ｈ）， ６．７６−６．７１ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１６．４， ５．２Ｈｚ）， ７．２７−７．０７ （ｍ， ５Ｈ）， ８．０６−８．０２ （ｍ， １Ｈ）， ９．２４ （ｓ， １Ｈ）； ＴＯＦ ＭＳ （ＥＳ＋）： １９４６ （２Ｍ＋２Ｈ）， ９７３ （Ｍ＋１）， ５８２ ［（Ｍ−Ｃａ）／２＋２Ｈ］； ＴＯＦ ＭＳ （ＥＳ−）： ９３３ ［（Ｍ−Ｃａ） ＋Ｈ］， ４６６ （Ｍ−Ｃａ）／２。
実施例９：（３Ｒ，５Ｓ）−７−［４，６，７，８−テトラフェノキシルキノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプテン酸ヘミカルシウム塩（Ａ９）
１０℃で、１Ｎ ＫＯＨ １．５ｍｌ（１．５ｍｍｏｌ）を、（４Ｒ， ６Ｓ）−６−［（Ｅ）−２−（４，６，７，８−テトラフェノキシルキノリン−３−）ビニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン０．７６ｇ （１．２ｍｍｏｌ）と１５ｍｌメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルとからなる溶液に滴下し、８ｈ攪拌し、０℃で１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ ７−８に調整し、減圧で溶剤を留去し、水１０ｍｌを加え、攪拌し、溶解させ、０．２６ｇ一水和酢酸カルシウムの水溶液を加え、終夜攪拌し、固体を析出させ、吸引真空ろ過し、水で洗い、得られた固体を真空乾燥箱で２４ｈ乾燥し、固体０．６６ｇが得られ、収率が８１％であり、１４０℃で分解した。
＝１３．９（ｃ １， ＴＨＦ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．６４−１．４９（ｍ， ２Ｈ），２．３７−２．２０（ｍ，２Ｈ），３．９７−３．９１（ｍ， １Ｈ），４．２８−４．２４（ｍ， １Ｈ），４．９５ （ｂｒ， １Ｈ），６．８５−６．７９（ｍ， ８Ｈ），６．６８−６．６６（ｍ， ３Ｈ），７．００−６．９６（ｍ， ２Ｈ），７．１３−７．０５（ｍ， ３Ｈ），７．３１−７．２１（ｍ， ７Ｈ），９．０９ （ｓ，１Ｈ）； ＴＯＦ ＭＳ（ＥＳ＋）：１３４９（Ｍ＋Ｈ），１３１１［（Ｍ−Ｃａ）＋３Ｈ］，６５６ ［（Ｍ−Ｃａ）／２＋２Ｈ］。
実施例１０：（３Ｒ，５Ｓ）−７−［６−フルオロ−４，７−ジフェニルチオキノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプテン酸ヘミカルシウム（Ａ１０）
０℃で、１Ｎ ＮａＯＨ １．５ｍｌ（１．５ｍｍｏｌ）を、（４Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｅ）−２−（６−フルオロ−４，７−ジフェニルチオキノリン−３−）ビニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン０．６ｇ（１．２ｍｍｏｌ）と１５ｍｌメタノールとからなる溶液に滴下し、１ｈ攪拌し、０℃で１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ７−８に調整し、減圧で溶剤を留去し、水１０ｍｌを加え、攪拌し溶解させ、０．１４ｇ塩化カルシウムの水溶液を加え、終夜攪拌し、固体を析出させ、吸引真空ろ過し、水で洗い、得られた固体を真空乾燥箱で２４ｈ乾燥し、固体０．４９ｇが得られ、収率が７５％であった。Ｍｐ：１３６−１３８℃、
＝−１３．３（ｃ１，メタノール）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．６６−１．５６（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．２０（ｍ，２Ｈ），４．０２−３．９５（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．３４（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４，４．８Ｈｚ），７．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．２６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ７．５９−７．５１ （ｍ， ５Ｈ）， ７．９９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１１．６Ｈｚ）， ９．１７（ｓ，１Ｈ）；ＴＯＦ ＭＳ （ＥＳ＋）：１０８１（Ｍ＋Ｈ），１０４３［（Ｍ−Ｃａ）＋３Ｈ］，５２２［（Ｍ−Ｃａ）／２＋Ｈ］；ＴＯＦ ＭＳ（ＥＳ−）：１０４１［（Ｍ−Ｃａ）＋Ｈ］，５２０（Ｍ−Ｃａ）／２。
実施例１１：（３Ｒ，５Ｓ）−７−［６−フルオロ−７−クロロ−４−（メタメトキシフェニルチオ）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプテン酸ヘミカルシウム塩（Ａ１１）
実施例５に従って、（４Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｅ）−２−（６−フルオロ−７−クロロ−４−メタメトキシフェニルチオキノリン−３−）ビニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オンを原料として、（３Ｒ，５Ｓ）−７−［６−フルオロ−７−クロロ−４−（メタメトキシフェニルチオ）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプテン酸ヘミカルシウム塩を製造した。収率が８２％であり、１７６℃で分解した。
＝１６．８（ｃ １， ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ＝２：１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．６５−１．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２４−２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９７−３．９３ （ｍ， １Ｈ）， ４．４０−４．３７ （ｍ， １Ｈ）， ６．５４−６．５２ （ｍ， １Ｈ）， ６．６５ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ６．７８−６．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．３０ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１６．０， １．２Ｈｚ）， ８．０６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１０．８Ｈｚ）， ８．２３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝３．８Ｈｚ）， ９．２４ （ｓ， １Ｈ）； ＴＯＦ ＭＳ （ＥＳ＋）： ９９３ （Ｍ＋Ｈ）， ４７８ ［（Ｍ−Ｃａ）／２＋２Ｈ］。
実施例１２：（３Ｒ，５Ｓ）−７−［６，８−ジフルオロ−４，７−ジ（フェノキシ）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプテン酸ヘミカルシウム塩（Ａ１２）
実施例５に従って、（４Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｅ）−２−（６，８−ジフルオロ−４，７−ジフェノキシルキノリン−３−）ビニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オンを原料として、（３Ｒ，５Ｓ）−７−［６，８−ジフルオロ−４，７−ジ（フェノキシル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプテン酸ヘミカルシウム塩を製造した。収率が８２％であった。Ｍｐ：１４６−１４８℃、
＝１７．７ （ｃ１， ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ＝２：１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．６６−１．５６（ｍ， ２Ｈ），２．３７−２．２０（ｍ，２Ｈ），４．０１−３．９５（ｍ， １Ｈ），４．３８−４．３４（ｍ， １Ｈ），６．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０，５．２Ｈｚ），７．２８−７．０７（ｍ，６Ｈ），７．５９−７．５１（ｍ，５Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ， Ｊ＝１１．２Ｈｚ），９．１６（ｓ，１Ｈ）；ＴＯＦ ＭＳ （ＥＳ＋）：２１０５（２Ｍ＋Ｈ），１０５３（Ｍ＋１），５０８［（Ｍ−Ｃａ）／２＋２Ｈ］。
実施例１３：（３Ｒ，５Ｓ）−７−［６−フルオロ−４，７−ジ（パライソプロピルフェニルチオ）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプテン酸ヘミカルシウム塩（Ａ１３）
実施例５に従って、（４Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｅ）−２−（６−フルオロ−４，７−ジパライソプロピルフェニルチオキノリン−３−）ビニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オンを原料として、（３Ｒ，５Ｓ）−７−［６−フルオロ−４，７−ジ（パライソプロピルフェニルチオ）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプテン酸ヘミカルシウム塩を製造した。収率が７８％であった。Ｍｐ：２０６−２０９、
＝７．０（ｃ１，ＴＨＦ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．０９（ｄ，６Ｈ， Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２２（ｄ， ６Ｈ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）， １．６１−１．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２４−２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７−２．７４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９６−２．９２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７−３．９５ （ｍ， １Ｈ）， ４．３７−４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１６．０， ５．２Ｈｚ）， ６．９７ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．０８ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．２４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１６．０Ｈｚ）， ７．３７ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．４１（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ７．４８ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．９４ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝１１．２Ｈｚ）， ９．０７ （ｓ， １Ｈ）； ＴＯＦ ＭＳ （ＥＳ＋）： １２４９ （Ｍ＋１）， ６０６ ［（Ｍ−Ｃａ）／２＋２Ｈ］。
実施例１４：（３Ｒ，５Ｓ）−７−［６−フルオロ−７−クロロ−４−（パラフルオロフェノキシル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプテン酸ヘミカルシウム塩（Ａ１４）
実施例５に従って、（４Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｅ）−２−（６−フルオロ−７−クロロ−４−パラフルオロフェノキシルキノリン−３−）ビニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オンを原料として、（３Ｒ，５Ｓ）−７−［６−フルオロ−７−クロロ−４−（パラフルオロフェノキシル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプテン酸ヘミカルシウム塩を製造した。収率が８７．０％であった。Ｍｐ：１５８−１６０℃、
＝２０．０（ｃ１，ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ＝２：１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．６２−１．５４（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．２０（ｍ，２Ｈ），３．９６−３．９２（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．２８（ｍ，１Ｈ），６．７６−６．６５（ｍ，２Ｈ），６．９２−６．９０（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０ Ｈｚ），８．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），９．２６（ｓ，１Ｈ）；ＴＯＦ ＭＳ （ＥＳ＋）：９３７（Ｍ＋Ｈ），４５０［（Ｍ−Ｃａ）＋２Ｈ］。
以下、試験例に基づき、本発明の有益な効果を更に説明する。
効果試験例１
本発明の化合物Ａ１４、Ａ６、Ａ５、Ａ１、Ａ１０、Ａ８、Ａ９、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３について、高脂血症ウズラにおいて体内の血中脂質を下げる活性の試験を行った。アトルバスタチン（Ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）（２０ｍｇ／ｋｇ）を陽性対照とする。Ａ１４、Ａ６、Ａ５、Ａ１、Ａ１０、Ａ８、Ａ９、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３の十個サンプルをそれぞれ二つの使用分量グループ（Ｌ： ５ｍｇ／ｋｇ、Ｈ： ２０ｍｇ／ｋｇ）に分ける。飼料で正常に１週間飼った後、正常グループのほか、模型グループと投与グループはすべて脂の高い飼料で飼い、投与グループは同時に対応な薬物も投与し、４週間後血液を採集し、血中脂質（トリグリセリド、コレステロール、低密度リポタンパク、高密度リポタンパクを含む）の含有量を検出する。測定結果は表１に示す。
実験結果から、サンプルＡ１４、Ａ６、Ａ５、Ａ１、Ａ１０、Ａ８、Ａ１１、Ａ１２、Ａ９、Ａ１３は経口投与するによって、いずれも顕著な脂質を下げる作用を有し、Ａ１３がＴＧを下げＨ／Ｌ比を向上することによって、脂質を下げる作用を発揮する以外に、他のサンプルはすべて実験性高脂血症ウズラのＣＨＯを下げＨ／Ｌ比を向上することによって脂質を下げる作用を発揮することが分かった。

Claims (16)

  1. 一般式Ｂの化合物を有機溶媒において、アルカリの作用で加水分解反応させ、酸でｐＨ７〜７．５に調整した後、カルシウム塩を加え、一般式Ａの化合物を形成するステップを含む方法（但し、前記のアルカリは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及びアンモニアのアルコール溶液から選ばれ、ＭはＣａ２＋である）
    （前記方法における各化合物の一般式において、
    ＸはＳ原子又はＯ原子であり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立的にＨ、ハロゲン、一般式Ｄ又は一般式Ｅで示す基であり、

    ＲはＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４炭化水素基又はＣ１〜Ｃ４アルコキシル基である。）
    である、一般式Aで示されるキノリン類化合物又はその薬学的に許容される溶媒和物、光学異性体或いは多形体の製造方法。
  2. 一般式Ｂの化合物を有機溶媒において、アルカリの作用で加水分解反応させ、その後、ｐＨが２〜３になるように酸を加え、反応させ、一般式Ａの化合物を形成するステップを含む方法（但し、前記のアルカリは水酸化ナトリウム、アンモニアのアルコール溶液及び水酸化カルシウムから選ばれ、ＭはＨである）
    （前記方法における各化合物の一般式において、
    ＸはＳ原子又はＯ原子であり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立的にＨ、ハロゲン、一般式Ｄ又は一般式Ｅで示す基であり、

    ＲはＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４炭化水素基又はＣ１〜Ｃ４アルコキシル基である。）
    である、一般式Aで示されるキノリン類化合物又はその薬学的に許容される溶媒和物、光学異性体或いは多形体の製造方法。
  3. 一般式Ｃの化合物を有機溶媒においてアルカリと反応させ、一般式Ａの化合物を形成するステップを含む方法（但し、前記のアルカリはそれぞれ水酸化ナトリウム、アンモニアのアルコール溶液又は水酸化カルシウムであり、Ｍ’はＨであり、ＭはそれぞれＮａ＋、ＮＨ４ ＋又はＣａ２＋である）
    （前記方法における各化合物の一般式において、
    ＸはＳ原子又はＯ原子であり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立的にＨ、ハロゲン、一般式Ｄ又は一般式Ｅで示す基であり、
    ＲはＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４炭化水素基又はＣ１〜Ｃ４アルコキシル基である。）
    である、一般式Aで示されるキノリン類化合物又はその薬学的に許容される溶媒和物、光学異性体或いは多形体の製造方法。
  4. 一般式Ｃの化合物を有機溶媒又は水においてカルシウム塩と反応させ、一般式Ａの化合物を形成するステップを含む方法（但し、Ｍ’はＮａ＋又はＮＨ４ ＋であり、ＭはＣａ２＋である）

    （前記方法における各化合物の一般式において、
    ＸはＳ原子又はＯ原子であり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立的にＨ、ハロゲン、一般式Ｄ又は一般式Ｅで示す基であり、

    ＲはＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４炭化水素基又はＣ１〜Ｃ４アルコキシル基である。）
    である、一般式Aで示されるキノリン類化合物又はその薬学的に許容される溶媒和物、光学異性体或いは多形体の製造方法。
  5. 前記の方法における酸は塩酸、硫酸、酢酸及びトリフルオロ酢酸から選ばれ、カルシウム塩は塩化カルシウム又は酢酸カルシウムから選ばれることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
  6. 前記の方法における酸は塩酸、硫酸、酢酸及びトリフルオロ酢酸から選ばれることを特徴とする請求項２に記載の製造方法。
  7. 前記の方法におけるカルシウム塩は塩化カルシウム又は酢酸カルシウムから選ばれることを特徴とする請求項４に記載の製造方法。
  8. 前記の方法において、有機溶媒は共にそれぞれ独立に、テトラヒドロフラン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、塩化メチレン、クロロフォルム、トルエン、メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、イソプロパノール、アセトン及びアセトニトリルから選ばれる一種又は多種であることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
  9. 前記の方法において、反応温度はいずれもそれぞれ独立に０℃〜８０℃であり、時間はいずれもそれぞれ独立に１０分間〜８時間であることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
  10. 一般式Ａで示されるキノリン類化合物又はその薬学的に許容される溶媒和物、光学異性体或いは多形体

    （但し、ＸはＳ原子又はＯ原子であり、
    ＭはＨ、Ｎａ＋、ＮＨ４ ＋又はＣａ２＋であり、
    Ｒ１、Ｒ２及び Ｒ３はそれぞれ独立にＨ、ハロゲン、一般式Ｄで示される基又は一般式Ｅで示される基であり、

    ＲはＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４炭化水素基又はＣ１〜Ｃ４アルコキシル基である。）の、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａ還元酵素を阻害する、又は３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａ還元酵素を阻害することによって有効に治療できる疾患に対する、治療用薬物又は予防用薬物の製造における使用。
  11. 前記のハロゲンはＦ又はＣｌであることを特徴とする請求項１０に記載の使用。
  12. 前記のＣ１〜Ｃ４炭化水素基はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基又はｎ−ブチル基であることを特徴とする請求項１０に記載の使用。
  13. 前記のＣ１〜Ｃ４アルコキシル基はメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基又はｎ−ブトキシ基であることを特徴とする請求項１０に記載の使用。
  14. 前記キノリン類化合物は、（３Ｒ，５Ｓ）−７−［６，７，８−トリフルオロ−４−（パラフルオロフェニルチオ）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプテン酸ナトリウム、（３Ｒ，５Ｓ）−７−［６−フルオロ−４，７−ジフェニルチオキノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプテン酸アンモニウム、（３Ｒ，５Ｓ）−７−［４，６，７，８−テトラ（パライソプロピルフェニルチオ）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプテン酸、（３Ｒ，５Ｓ）−７−［６−フルオロ−７−クロロ−４−（メタメトキシフェニルチオ）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプテン酸、（３Ｒ，５Ｓ）−７−［６−フルオロ−４，７−ジメタメトキシフェニルチオキノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプテン酸、（３Ｒ，５Ｓ）−７−［６−フルオロ−７−クロロ−４−（パラフルオロフェノキシル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプテン酸ヘミカルシウム、（３Ｒ，５Ｓ）−７−［６−フルオロ−７−クロロ−４−（メタメトキシフェニルチオ）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプテン酸ヘミカルシウム、（３Ｒ，５Ｓ）−７−［６−フルオロ−４，７−ジフェニルチオ］キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプテン酸ヘミカルシウム、（３Ｒ，５Ｓ）−７−［６−フルオロ−４，７−ジ（メタメトキシフェニルチオ）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプテン酸ヘミカルシウム、（３Ｒ，５Ｓ）−７−［６−フルオロ−４，７−ジ（パライソプロピルフェニルチオ）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプテン酸ヘミカルシウム、（３Ｒ，５Ｓ）−７−［６，７，８−トリフルオロ−４−（パラフルオロフェニルチオ）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプテン酸ヘミカルシウム、（３Ｒ，５Ｓ）−７−［６，７，８−トリフルオロ−４−（パライソプロピルフェニルチオ）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプテン酸ヘミカルシウム、（３Ｒ，５Ｓ）−７−［６，８−ジフルオロ−４，７−ジフェノキシルキノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプテン酸ヘミカルシウム又は（３Ｒ，５Ｓ）−７−［４，６，７，８−テトラフェノキシルキノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプテン酸ヘミカルシウムであることを特徴とする請求項１０に記載の使用。
  15. 治療に有効な量の一般式Ａで示されるキノリン類化合物又はその薬学的に許容される溶媒和物、光学異性体或いは多形体

    （但し、ＸはＳ原子又はＯ原子であり、
    ＭはＨ、Ｎａ＋、ＮＨ４ ＋又はＣａ２＋であり、
    Ｒ１、Ｒ２及び Ｒ３はそれぞれ独立にＨ、ハロゲン、一般式Ｄで示される基又は一般式Ｅで示される基であり、

    ＲはＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４炭化水素基又はＣ１〜Ｃ４アルコキシル基である。）と、薬学的に許容されるキャリアと、を含有する医薬組成物の、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａ還元酵素を阻害する、又は３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａ還元酵素を阻害することによって有効に治療できる疾患に対する、治療用薬物又は予防用薬物の製造における使用。
  16. 前記の疾患は高コレステロール血症、高脂血症、粥状動脈硬化症又は心血管疾患であることを特徴とする請求項１０〜１５のいずれかに記載の使用。
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