CN107474008B - 一种α-甲酰基四氢吡啶类化合物的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种α‑甲酰基四氢吡啶类化合物的合成方法，属于有机化学技术领域。将N‑芳基取代氮杂环庚烷类化合物1溶于溶剂中，然后加入醋酸铜和添加剂，在氧气中加热升温反应，经历氧化、缩环等串联反应合成α‑甲酰基四氢吡啶类化合物2。该合成方法具有原料易得、操作简便、条件温和、底物适用范围广等优点，适合于工业化生产。

Description

一种α-甲酰基四氢吡啶类化合物的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种α-甲酰基四氢吡啶类化合物的合成方法。
背景技术
由于其独特的结构特征和反应性能，α-甲酰基四氢吡啶及其衍生物被广泛应用于各类金属络合物的合成中，而这些金属络合物在药物化学和配位化学等方面均有着重要的应用。另外，α-甲酰基四氢吡啶及其衍生物还是合成咪唑并吡啶和中氮茚等具有潜在生物活性及药物功效的含氮稠杂环的关键底物，在有机合成化学等研究领域占有重要地位。尽管该类化合物具有较高的研究和应用价值，但现有的合成方法还非常有限，而且这些方法尚存在原料不易得到、反应步骤多、产物收率低等问题。因此，研究并开发以简单易得的廉价试剂为原料、经由简短的路线合成α-甲酰基四氢吡啶类化合物的高效新方法，不仅具有重要的理论意义，而且具有重要的应用价值。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供了一种α-甲酰基四氢吡啶类化合物的合成方法，该合成方法通过N-芳基取代氮杂环庚烷类化合物的氧化、缩环等串联反应合成α-甲酰基四氢吡啶类化合物，具有操作简便、条件温和、底物适用范围广等优点，适合于工业化生产。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种α-甲酰基四氢吡啶类化合物的合成方法，其特征在于，合成过程包括以下步骤：将N-芳基取代氮杂环庚烷类化合物1溶于溶剂中，然后加入醋酸铜和添加剂，在氧气中升温加热反应制得α-甲酰基四氢吡啶类化合物2，该合成方法中的反应方程式为：
Figure BDA0001423623630000011
其中R为苯基或取代苯基，取代苯基苯环上的取代基为氟、氯、溴、硝基、C1-4烷基或甲氧基中的一个或多个。
进一步地，所述反应溶剂为起到溶解原料的作用，优选乙腈、二氯乙烷、1,4-二氧六环、二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺。
进一步地，所述添加剂为碘单质或碘化金属盐。碘化金属盐为碘化锂、碘化钠或碘化钾。
进一步地，所述反应温度为50-100℃，所述反应在1-2atm氧气氛围下进行。
进一步地，所述的N-芳基取代氮杂环庚烷类化合物1、醋酸铜和添加剂摩尔比为1:1-3:1-2。
本发明与现有技术相比具有以下优点：(1)合成过程简单、高效，通过N-芳基取代氮杂环庚烷类化合物发生的串联反应，在一锅中直接得到α-甲酰基四氢吡啶类化合物；(2)原料价廉易得；(3)反应条件温和，操作简便；(4)底物的适用范围广。因此，本发明为α-甲酰基四氢吡啶类化合物的合成提供了一种经济实用且绿色环保的新方法。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
Figure BDA0001423623630000021
向10mL史莱克管中依次加入1a(0.5mmol,88mg)、乙腈(5mL)、醋酸铜(1.5mmol,270mg)和碘化钾(0.5mmol,83mg)，抽真空充氧气(1atm)之后将其置于80℃油浴中搅拌反应12h。然后，加入10mL饱和食盐水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得油状产物2a(47mg,50％)。该化合物的表征数据如下：1H NMR(600MHz,CDCl3):1.74-1.78(m,2H),2.38-2.42(m,2H),3.56-3.59(m,2H),6.28(t,J＝6.0Hz,1H),6.88(dd,J1＝13.2Hz,J2＝1.2Hz,2H),6.99(t,J＝10.8Hz,1H),7.23-7.27(m,2H),9.22(s,1H).13C NMR(150MHz,CDCl3):20.4,24.2,52.2,122.0,122.5,129.0,130.0,143.9,147.9,189.3.HRMS calcd for C12H13NNaO:210.0889[M+Na]+,found:210.0886。
实施例2
向10mL史莱克管中依次加入1a(0.5mmol,88mg)、乙腈(5mL)、醋酸铜(0.5mmol,90mg)和碘化钾(0.5mmol,83mg)，抽真空充氧气(1atm)之后将其置于80℃油浴中搅拌反应12h。然后，加入10mL饱和食盐水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得油状产物2a(17mg,18％)。
实施例3
向10mL史莱克管中依次加入1a(0.5mmol,88mg)、乙腈(5mL)、醋酸铜(0.75mmol,135mg)和碘化钾(0.5mmol,83mg)，抽真空充氧气(1atm)之后将其置于50℃油浴中搅拌反应12h。然后，加入10mL饱和食盐水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得油状产物2a(19mg,20％)。
实施例4
向10mL史莱克管中依次加入1a(0.5mmol,88mg)、乙腈(5mL)、醋酸铜(1.0mmol,180mg)和碘化钾(0.5mmol,83mg)，抽真空充氧气(1atm)之后将其置于80℃油浴中搅拌反应12h。然后，加入10mL饱和食盐水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得油状产物2a(29mg,31％)。
实施例5
向10mL史莱克管中依次加入1a(0.5mmol,88mg)、乙腈(5mL)、醋酸铜(1.25mmol,225mg)和碘化钾(0.5mmol,83mg)，抽真空充氧气(1atm)之后将其置于80℃油浴中搅拌反应12h。然后，加入10mL饱和食盐水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得油状产物2a(32mg,34％)。
实施例6
向10mL史莱克管中依次加入1a(0.5mmol,88mg)、乙腈(5mL)、醋酸铜(1.5mmol,270mg)和碘单质(0.5mmol,127mg)，抽真空充氧气(1atm)之后将其置于80℃油浴中搅拌反应12h。然后，加入10mL饱和食盐水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得油状产物2a(39mg,42％)。
实施例7
向10mL史莱克管中依次加入1a(0.5mmol,88mg)、乙腈(5mL)、醋酸铜(1.5mmol,270mg)和碘单质(1.0mmol,254mg)，抽真空充氧气(1atm)之后将其置于80℃油浴中搅拌反应12h。然后，加入10mL饱和食盐水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得油状产物2a(40mg,43％)。
实施例8
向10mL史莱克管中依次加入1a(0.5mmol,88mg)、乙腈(5mL)、醋酸铜(1.5mmol,270mg)和碘化钾(1.0mmol,166mg)，抽真空充氧气(1atm)之后将其置于80℃油浴中搅拌反应12h。然后，加入10mL饱和食盐水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得油状产物2a(39mg,42％)。
实施例9
向10mL史莱克管中依次加入1a(0.5mmol,88mg)、二氯乙烷(5mL)、醋酸铜(1.5mmol,270mg)和碘化钾(0.5mmol,83mg)，抽真空充氧气(1atm)之后将其置于80℃油浴中搅拌反应12h。然后，加入10mL饱和食盐水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得油状产物2a(14mg,15％)。
实施例10
向10mL史莱克管中依次加入1a(0.5mmol,88mg)、1,4-二氧六环(5mL)、醋酸铜(1.5mmol,270mg)和碘化钾(0.5mmol,83mg)，抽真空充氧气(1atm)之后将其置于90℃油浴中搅拌反应12h。然后，加入10mL饱和食盐水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得油状产物2a(19mg,20％)。
实施例11
向10mL史莱克管中依次加入1a(0.5mmol,88mg)、二甲基亚砜(5mL)、醋酸铜(1.5mmol,270mg)和碘化钾(0.5mmol,83mg)，抽真空充氧气(1atm)之后将其置于100℃油浴中搅拌反应12h。然后，加入10mL饱和食盐水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得油状产物2a(22mg,23％)。
实施例12
向10mL史莱克管中依次加入1a(0.5mmol,88mg)、N,N-二甲基甲酰胺(5mL)、醋酸铜(1.5mmol,270mg)和碘化钾(0.5mmol,83mg)，抽真空充氧气(1atm)之后将其置于80℃油浴中搅拌反应12h。然后，加入10mL饱和食盐水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得油状产物2a(23mg,24％)。
实施例13
Figure BDA0001423623630000051
向10mL史莱克管中依次加入1b(0.5mmol,105mg)、乙腈(5mL)、醋酸铜(1.5mmol,270mg)和碘化钾(0.5mmol,83mg)，抽真空充氧气(1atm)之后将其置于80℃油浴中搅拌反应12h。然后，加入10mL饱和食盐水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得油状产物2b(43mg,39％)。该化合物的表征数据如下：1H NMR(600MHz,CDCl3):1.74(t,J＝7.2Hz,2H),2.34-2.38(m,2H),3.37-3.39(m,2H),6.05(t,J＝6.6Hz,1H),6.81(dd,J1＝11.4Hz,J2＝2.4Hz,1H),6.96-7.01(m,1H),7.05-7.09(m,1H),7.32(dd,J1＝12.0Hz,J2＝2.4Hz,1H),9.04(s,1H).13C NMR(150MHz,CDCl3):20.2,23.9,51.2,125.6,126.4,127.0,128.6,130.1,130.6,144.1,145.1,188.5.HRMS calcd for C12H12ClNNaO:244.0500[M+Na]+,found:244.0496。
实施例14
Figure BDA0001423623630000052
向10mL史莱克管中依次加入1c(0.5mmol,97mg)、乙腈(5mL)、醋酸铜(1.5mmol,270mg)和碘化钾(0.5mmol,83mg)，抽真空充氧气(1atm)之后将其置于80℃油浴中搅拌反应12h。然后，加入10mL饱和食盐水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得油状产物2c(39mg,38％)。该化合物的表征数据如下：1H NMR(600MHz,CDCl3):1.77(s,2H),2.41-2.42(m,2H),3.56(s,2H),6.33(s,1H),6.56-6.68(m,3H),7.16-7.19(m,1H),9.23(s,1H).13C NMR(150MHz,CDCl3):20.6,24.2,52.0,108.9(d,2JC-F＝28.5Hz),109.1(d,2JC-F＝26.3Hz),117.3,129.9(d,3JC-F＝9.8Hz),132.0,143.6,149.5(d,3JC-F＝12.0Hz),163.3(d,1JC-F＝243.9Hz),188.9.HRMS calcd for C12H12FNNaO:228.0795[M+Na]+,found:228.0797。
实施例15
Figure BDA0001423623630000053
向10mL史莱克管中依次加入1d(0.5mmol,95mg)、乙腈(5mL)、醋酸铜(1.5mmol,270mg)和碘化钾(0.5mmol,83mg)，抽真空充氧气(1atm)之后将其置于80℃油浴中搅拌反应12h。然后，加入10mL饱和食盐水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得白色固体产物2d(52mg,52％)。该化合物的表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):1.72-1.76(m,2H),2.29(s,3H),2.37-2.40(m,2H),3.52-3.54(m,2H),6.24(t,J＝2.8Hz,1H),6.79(d,J＝5.6Hz,2H),7.06(d,J＝5.6Hz,2H),9.21(s,1H).13C NMR(150MHz,CDCl3):20.1,20.7,24.2,52.5,122.2,129.6,129.8,132.1,144.1,145.6,189.5.HRMS calcd for C13H16NO:202.1226[M+H]+,found:202.1238。
实施例16
Figure BDA0001423623630000061
向10mL史莱克管中依次加入1e(0.5mmol,102mg)、乙腈(5mL)、醋酸铜(1.5mmol,270mg)和碘化钾(0.5mmol,83mg)，抽真空充氧气(1atm)之后将其置于80℃油浴中搅拌反应12h。然后，加入10mL饱和食盐水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得白色固体产物2e(55mg,51％)。该化合物的表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):1.21(t,J＝7.6Hz,3H),1.71-1.77(m,2H),2.36-2.41(m,2H),2.59(q,J＝7.6Hz,2H),3.53-3.55(m,2H),6.24(t,J＝4.4Hz,1H),6.81(d,J＝8.0Hz,2H),7.08(d,J＝8.0Hz,2H),9.21(s,1H).13C NMR(150MHz,CDCl3):15.5,20.2,24.2,28.1,52.4,122.1,128.4,129.4,138.4,144.0,145.7,189.6.HRMS calcd for C14H18NO:216.1383[M+H]+,found:216.1386。
实施例17
向10mL史莱克管中依次加入1f(0.5mmol,103mg)、乙腈(5mL)、醋酸铜(1.5mmol,270mg)和碘化钾(0.5mmol,83mg)，抽真空充氧气(1atm)之后将其置于80℃油浴中搅拌反应12h。然后，加入10mL饱和食盐水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得油状产物2f(60mg,55％)。该化合物的表征数据如下：1H NMR(600MHz,CDCl3):1.73-1.74(m,2H),2.38-2.39(m,2H),3.47-3.48(m,2H),3.76(s,3H),6.19(s,1H),6.80-6.85(m,4H),9.18(s,1H).13C NMR(150MHz,CDCl3):19.9,24.2,52.9,55.5,114.4,123.8,129.2,141.7,144.3,155.6,189.6.HRMS calcd for C13H16NO2:218.1176[M+H]+,found:218.1161。
实施例18
Figure BDA0001423623630000071
向10mL史莱克管中依次加入1g(0.5mmol,97mg)、乙腈(5mL)、醋酸铜(1.5mmol,270mg)和碘化钾(0.5mmol,83mg)，抽真空充氧气(1atm)之后将其置于80℃油浴中搅拌反应12h。然后，加入10mL饱和食盐水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得油状产物2g(41mg,40％)。该化合物的表征数据如下：1H NMR(600MHz,CDCl3):1.66-1.70(m,2H),2.32-2.35(m,2H),3.42-3.44(m,2H),6.19(t,J＝3.6Hz,1H),6.77(dd,J1＝7.2Hz,J2＝4.8Hz,2H),6.87(t,J＝8.4Hz,2H),9.13(s,1H).13C NMR(150MHz,CDCl3):20.0,24.2,52.8,115.6(d,2JC-F＝23.0Hz),123.7(d,3JC-F＝7.7Hz),131.2,144.1,144.3(d,4JC-F＝2.3Hz),158.8(1JC-F＝240.6Hz),189.2.HRMS calcd for C12H12FNNaO:228.0795[M+Na]+,found:228.0797。
实施例19
Figure BDA0001423623630000072
向10mL史莱克管中依次加入1h(0.5mmol,105mg)、乙腈(5mL)、醋酸铜(1.5mmol,270mg)和碘化钾(0.5mmol,83mg)，抽真空充氧气(1atm)之后将其置于80℃油浴中搅拌反应12h。然后，加入10mL饱和食盐水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得油状产物2h(46mg,42％)。该化合物的表征数据如下：1H NMR(600MHz,CDCl3):1.74-1.77(m,2H),2.40-2.43(m,2H),3.52-3.54(m,2H),6.31(t,J＝4.2Hz,1H),6.79(d,J＝8.4Hz,2H),7.20(d,J＝8.4Hz,2H),9.21(s,1H).13C NMR(150MHz,CDCl3):20.3,24.2,52.3,123.2,127.6,128.9,132.0,143.7,146.4,188.9.HRMS calcd for C12H12ClNNaO:244.0500[M+Na]+,found:244.0490。
实施例20
Figure BDA0001423623630000081
向10mL史莱克管中依次加入1i(0.5mmol,127mg)、乙腈(5mL)、醋酸铜(1.5mmol,270mg)和碘化钾(0.5mmol,83mg)，抽真空充氧气(1atm)之后将其置于80℃油浴中搅拌反应12h。然后，加入10mL饱和食盐水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得油状产物2i(59mg,45％)。该化合物的表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):1.72-1.78(m,2H),2.39-2.43(m,2H),3.52-3.55(m,2H),6.31(t,J＝4.4Hz,1H),6.73(dd,J1＝6.8Hz,J2＝2.0Hz,2H),7.34(dd,J1＝6.8Hz,J2＝2.0Hz,2H),9.21(s,1H).13C NMR(150MHz,CDCl3):20.4,24.2,52.2,115.1,123.6,131.9,132.1,143.6,146.9,188.9.HRMS calcd for C12H12BrNNaO:287.9994[M+Na]+,found:287.9981。
实施例21
向10mL史莱克管中依次加入1j(0.5mmol,102mg)、乙腈(5mL)、醋酸铜(1.5mmol,270mg)和碘化钾(0.5mmol,83mg)，抽真空充氧气(1atm)之后将其置于80℃油浴中搅拌反应12h。然后，加入10mL饱和食盐水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得油状产物2j(56mg,52％)。该化合物的表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):1.71-1.76(m,2H),2.25(s,6H),2.38(dd,J1＝10.8Hz,J2＝6.4Hz,2H),3.55(t,J＝5.2Hz,2H),6.24(t,J＝4.4 Hz,1H),6.50(s,2H),6.64(s,1H),9.20(s,1H).13C NMR(150MHz,CDCl3):20.4,21.4,24.2,52.2,119.9,124.5,129.3,138.5,143.9,147.9,189.6.HRMS calcd for C14H17NNaO:238.1202[M+Na]+,found:238.1204。
实施例22
向10mL史莱克管中依次加入1k(0.5mmol,110mg)、乙腈(5mL)、醋酸铜(1.5mmol,270mg)和碘化钾(0.5mmol,83mg)，抽真空充氧气(1atm)之后将其置于80℃油浴中搅拌反应12h。然后，加入10mL饱和食盐水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得目标产物2k。
实施例23
向10mL史莱克管中依次加入1l(0.5mmol,95mg)、乙腈(5mL)、醋酸铜(1.5mmol,270mg)和碘化钾(0.5mmol,83mg)，抽真空充氧气(1atm)之后将其置于80℃油浴中搅拌反应12h。然后，加入10mL饱和食盐水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得目标产物2l。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

Claims (3)

1.一种α-甲酰基四氢吡啶类化合物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：将N-芳基取代氮杂环庚烷类化合物1溶于溶剂中，加入醋酸铜和添加剂，在氧气中加热升温至50-100℃反应制得α-甲酰基四氢吡啶类化合物2，该合成方法中的反应方程式为：
Figure FDA0002208436010000011
其中R为苯基或取代苯基，取代苯基苯环上的取代基为氟、氯、溴、硝基、C1-4烷基或甲氧基中的一个或多个；所述反应溶剂选自乙腈；所述添加剂选自碘单质或碘化钾；所述N-芳基取代氮杂环庚烷类化合物1与醋酸铜投料物质的量之比为1:1-3。
2.根据权利要求1中一种α-甲酰基四氢吡啶类化合物的合成方法，其特征在于：所述N-芳基取代氮杂环庚烷类化合物1与添加剂的投料物质的量之比为1:1-2。
3.根据权利要求1中一种α-甲酰基四氢吡啶类化合物的合成方法，其特征在于：所述反应在1-2atm氧气氛围下进行。
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