CN111925291B - 一种3,4-二取代的α-四氢萘酮类化合物的制备方法 - Google Patents

一种3,4-二取代的α-四氢萘酮类化合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

一种3,4‑二取代的α‑四氢萘酮类化合物的制备方法，以［1‑叠氮乙烯］苯和4‑烷基‑1,4‑二氢吡啶为原料，在氧化剂Na2S2O8的存在下，在乙腈/水，即v乙腈/v水=3:1中加热反应，合成一系列3,4‑二取代的α‑四氢萘酮类化合物。该方法具有底物普适性好、步骤简单、条件温和、原料易得、环境友好等优点。

Description

一种3,4-二取代的α-四氢萘酮类化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种3,4-二取代的 α-四氢萘酮类化合物的制备方法，属于有机合成化学领域。
背景技术
α-四氢萘酮是一类重要的骨架，普遍存在于各种天然产物和合成化合物中，展现出不同的生物活性,例如：抗肿瘤、抗寄生虫、抗炎、抗抑郁症和帕金森症[[1-7]等。而且 α-四氢萘酮被作为重要的合成砌块广泛应用于有机合成中[8-10]。3,4-二取代的 α-四氢萘酮类化合物,是一类重要的生物活性分子以及合成中间体，在药物化学领域有着广泛的用途。关于3,4-二取代的 α-四氢萘酮类化合物的合成，2017年，Nevado小组报道了脂肪酸和烯基叠氮化合物在AgNO3为催化剂，过硫酸钾为氧化剂，50oC条件下加热得到3,4-二取代的 α-四氢萘酮类化合物[11]。该方法需要采用30 mol%硝酸银为催化剂，硝酸银是强氧化剂，具有腐蚀性、毒性、易制爆，不利于工业生产。
参考文献：
[1] K. P. Devkota, et al. J. Nat. Prod. 2013, 76, 4, 710–714.
[2] S. S. Phifer, et al. J. Nat. Prod. 2007, 70, 6, 954–961.
[3] A. A. Hussein, et al. J. Nat. Prod. 2003, 66, 6, 858–860.
[4] S. Yao, et al. J. Nat. Prod. 2008, 71, 1242–1246.
[5] A. Crusco, et al. Eur. J. Med. Chem. 2018, 152, 87-100.
[6] D. Hamulic, et al. J. Nat. Prod. 2019, 82, 4, 823–831.
[7] L. J. Legoabe, et al. J. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2014, 24, 2758-2763.
[8] M. Odagi, et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 6609- 6612.
[9] S. Tenneti, et al. J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 9868-9881.
[10] J.-G. Allen, et al. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 351-352.
[11] Wei Shu, et al. Nat. Commun. 2017, 8, 13832。
发明内容
本发明所要解决的是3,4-二取代的 α-四氢萘酮类化合物是一类重要的生物活性分子的技术问题。
为了解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
一种3,4-二取代的 α-四氢萘酮类化合物的制备方法，包括以下步骤：
步骤一：将［1-叠氮乙烯］苯化合物、4-烷基-1,4-二氢吡啶化合物、及Na2S2O8依次加入到25 mL的Schlenk瓶中，对反应管抽真空并填充氩气重复三次操作。然后再加入溶剂并置于油浴中反应，反应温度控制在60 oC, 反应试剂控制在5小时，所述的［1-叠氮乙烯］苯化合物与4-烷基-1,4-二氢吡啶化合物的摩尔比为1:1.2、所述［1-叠氮乙烯］苯化合物与Na2S2O8的摩尔比为1:1.5、所述溶剂乙腈/水，即v乙腈/v水 = 3 : 1加入量为［1-叠氮乙烯］苯化合物的200倍；
步骤二：反应结束后，用饱和食盐水稀释，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，真空下浓缩；
步骤三：使用石油醚/乙酸乙酯洗脱，经硅胶柱分离制得系列3,4-二取代的 α-四氢萘酮类化合物，合成路线见以下：
上述结构式中：
［1-叠氮乙烯］苯衍生物选自R1为甲基、乙基、叔丁基、乙酰氧基、甲氧基、苯基、氟、氯、溴、氰基、甲酸甲酯、硝基、三氟甲基；
4-烷基-1,4-二氢吡啶化合物选自R2为甲基、苯基、对异丙基苯基、对叔丁基苯基、对甲氧基苯基；
R3为甲基、乙基；
X为 C、N或O。
采用上述技术方案的有益效果是：
一种3,4-二取代的 α-四氢萘酮类化合物的制备方法，是以［1-叠氮乙烯］苯衍生物和4-烷基-1,4-二氢吡啶化合物为原料，在氧化剂Na2S2O8的存在下，在乙腈/水，即v乙腈/v水 =3 : 1中加热反应，合成一系列3,4-二取代的 α-四氢萘酮类化合物类化合物。本发明主要提供了一种环境友好、不需要金属催化剂、步骤经济性高的3,4-二取代的 α-四氢萘酮类化合物的合成方法，该方法具有底物普适性好、步骤简单、条件温和、原料易得、环境友好等优点。由于3,4-二取代的 α-四氢萘酮类化合物是一类重要的骨架结构，在有机合成和药物化学领域有着广泛的用途，具有较大的实用价值和社会经济效益。
附图说明
图1为化合物1a的1H-NMR。
图2为化合物1a的13C-NMR。
图3为化合物1b的1H-NMR。
图4为化合物1b的13C-NMR。
图5为化合物1c的1H-NMR。
图6为化合物1c的13C-NMR。
图7为化合物1d的1H-NMR。
图8为化合物1d的13C-NMR。
图9为化合物1e的1H-NMR。
图10为化合物1e的13C-NMR。
图11为化合物1f的1H-NMR。
图12为化合物1f的13C-NMR。
图13为化合物1g的1H-NMR。
图14为化合物1g的13C-NMR。
图15为化合物1h的1H-NMR。
图16为化合物1h的13C-NMR。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明：
实施例1：
6-硝基-2,3,4,4a,10,10a-六氢菲-9(1 H)-酮 (1a)的合成；
1-(1-叠氮乙烯基)-4-硝基苯 (152 mg, 0.8 mmol), 二乙基 4-环己基-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸 （321 mg，0.96mmol）, Na2S2O8 (285 mg，1.2mmol) 置于一个具有磁力搅拌子的Schlenk管（25 mL）。对反应管抽真空并填充氩气重复三次操作。在反应中相继加入乙腈 (6 mL) 和蒸馏水 (2 mL) 。所得到的反应混合物在60 oC下搅拌5小时。所得到的的混合物用饱和食盐水 (5 mL) 稀释， 乙酸乙酯 (20 mL x 3)萃取，无水Na2SO4干燥， 过滤，真空下浓缩。所得的粗产品经硅胶柱纯化，乙酸乙酯和石油醚作为洗脱液，得到 6-硝基-2,3,4,4a,10,10a-六氢菲-9(1 H)-酮 (1a)，白色固体（106 mg, 54%）。m.p. 133.8-134.9 oC. 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.18 (d,  J = 8.5 Hz,1H), 8.16 (s, 1H), 8.10 (dd,  J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 3.12 – 3.07 (m, 1H), 2.92(dd,  J = 18.0, 13.0 Hz, 1H), 2.59 – 2.54 (m, 2H), 1.89 – 1.48 (m, 8H). 13C NMR(101 MHz, Chloroform- d) δ 197.40, 150.65, 149.79, 135.60, 128.71, 123.70,121.21, 40.45, 39.81, 33.42, 29.83, 29.54, 24.80, 20.70. HRMS (ESI) m/z: [M +H]+ Calcd for C14H16NO3 + 246.11247; Found 246.11171。
实施例2：
6-甲基-2,3,4,4a,10,10a-六氢菲-9(1 H)-酮 (1b)的合成；
1-(1-叠氮乙烯基)-4-甲苯 (127 mg, 0.8 mmol), 二乙基 4-环己基-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸 （321 mg，0.96mmol）, Na2S2O8 (285 mg，1.2mmol) 置于一个具有磁力搅拌子的Schlenk管（25 mL）。对反应管抽真空并填充氩气重复三次操作。在反应中相继加入乙腈 (6 mL) 和蒸馏水 (2 mL) 。所得到的反应混合物在60 oC下搅拌5小时。所得到的的混合物用饱和食盐水 (5 mL) 稀释， 乙酸乙酯 (20 mL x 3)萃取，无水Na2SO4干燥， 过滤，真空下浓缩。所得的粗产品经硅胶柱纯化，乙酸乙酯和石油醚作为洗脱液，得到 6-甲基-2,3,4,4a,10,10a-六氢菲-9(1 H)-酮 (1b)，无色油状液体（110 mg,64%)。1H NMR (500 MHz, Chloroform- d) δ 7.92 (d,  J = 7.9 Hz, 1H), 7.09 (d,  J =8.1 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 2.90 – 2.81 (m, 2H), 2.51 – 2.37 (m, 2H), 2.37 (s,3H), 1.77 – 1.40 (m, 8H). 13C NMR (126 MHz, Chloroform- d) δ 198.7, 148.73,144.36, 129.28, 128.76, 127.46, 127.17, 40.54, 39.66, 33.77, 30.03, 29.98,25.27, 21.71, 20.78. HRMS (ESI) m/z: [M + H]+ Calcd for C15H19O+ 215.1430;Found 215.1433。
实施例3：
10-氧-4b,5,6,7,8,8a,9,10-八氢菲-3-乙酸 (1c)的合成；
4-(1-叠氮乙烯基)乙酸苯酯 (127 mg, 0.8 mmol), 二乙基 4-环己基-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸 （321 mg，0.96mmol）, Na2S2O8 (285 mg，1.2mmol) 置于一个具有磁力搅拌子的Schlenk管（25 mL）。对反应管抽真空并填充氩气重复三次操作。在反应中相继加入乙腈 (6 mL) 和蒸馏水 (2 mL) 。所得到的反应混合物在60 oC下搅拌5小时。所得到的的混合物用饱和食盐水 (5 mL) 稀释， 乙酸乙酯 (20 mL x 3)萃取，无水Na2SO4干燥， 过滤，真空下浓缩。所得的粗产品经硅胶柱纯化，乙酸乙酯和石油醚作为洗脱液，得到 10-氧-4b,5,6,7,8,8a,9,10-八氢菲-3-乙酸 (1c)，白色固体（136 mg, 66%)。m.p. 100.4-101.7 oC. 1H NMR (500 MHz, Chloroform- d) δ 8.06 (d,  J = 8.6 Hz,1H), 7.03 – 7.01 (m, 2H), 2.97 – 2.82 (m, 1H), 2.85 (dd,  J = 16.7, 11.8 Hz,1H), 2.55 – 2.45 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.78 – 1.42 (m, 8H). 13C NMR (101 MHz,Chloroform- d) δ 197.82, 168.82, 154.60, 150.28, 129.30, 128.98, 120.94,119.93, 40.43, 39.73, 33.67, 29.78, 29.65, 24.87, 21.11, 20.85. HRMS (ESI) m/z: [M + H]+ Calcd for C16H19O3 + 259.1329; Found 259.1328。
实施例4：
4-(4-异丙苯基)-3-甲基-3,4-二氢萘-1(2 H)-酮(1d)的合成；
(1-叠氮乙烯基)苯 (116 mg, 0.8 mmol), 二乙基4-(1-(4-异丙苯基)丙烷-2-基)-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸 （397 mg，0.96 mmol）, Na2S2O8 (285 mg，1.2mmol) 置于一个具有磁力搅拌子的Schlenk管（25 mL）。对反应管抽真空并填充氩气重复三次操作。在反应中相继加入乙腈 (6 mL) 和蒸馏水 (2 mL) 。所得到的反应混合物在60 oC下搅拌5小时。所得到的的混合物用饱和食盐水 (5 mL) 稀释， 乙酸乙酯 (20 mL x3)萃取，无水 Na2SO4干燥， 过滤，真空下浓缩。所得的粗产品经硅胶柱纯化，乙酸乙酯和石油醚作为洗脱液，得到 4-(4-异丙苯基)-3-甲基-3,4-二氢萘-1(2 H)-酮(1d)，无色油状液体 (154 mg, 69%)。1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.08 (d,  J = 7.7 Hz, 1H),7.39 (t,  J = 7.4 Hz, 1H), 7.31 (t,  J = 7.4 Hz, 1H), 7.19 (d,  J = 8.0 Hz, 2H),7.02 (d,  J = 8.0 Hz, 2H), 6.89 (d,  J = 7.8 Hz, 1H), 3.84 (d,  J = 8.2 Hz, 1H),2.95 – 2.88 (m, 1H), 2.82 (d,  J = 12.8 Hz, 1H), 2.52 – 2.45 (m, 2H), 1.26 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 0.98 (d,  J = 6.2 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, Chloroform- d) δ198.24, 147.33, 146.56, 140.36, 133.58, 132.43, 130.00, 128.96, 126.65,126.60, 126.51, 53.03, 45.70, 37.39, 33.66, 24.01, 23.96, 20.35. HRMS (ESI)m/z: [M + H]+ Calcd for C20H23O+ 279.17434; Found 279.17380。
实施例5：
3-甲基-4-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-3,4-二氢萘-1(2 H)-酮（1e）的合成；
(1-叠氮乙烯基)苯 (116 mg, 0.8 mmol), 二乙基 2,6-二甲基-4-(6-甲基庚-5-烯-2-基)-1,4-二氢吡啶-3,5- 二羧酸盐（348 mg，0.96 mmol）, Na2S2O8 (285 mg，1.2mmol) 置于一个具有磁力搅拌子的Schlenk管（25 mL）。对反应管抽真空并填充氩气重复三次操作。在反应中相继加入乙腈 (6 mL) 和蒸馏水 (2 mL) 。所得到的反应混合物在60 oC下搅拌5小时。所得到的的混合物用饱和食盐水 (5 mL) 稀释， 乙酸乙酯 (20 mL x3)萃取，无水 Na2SO4干燥， 过滤，真空下浓缩。所得的粗产品经硅胶柱纯化，乙酸乙酯和石油醚作为洗脱液，得到 3-甲基-4-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-3,4-二氢萘-1(2 H)-酮（1e），无色油状液体 (86 mg, 47%)。1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.00 (d,  J = 7.7 Hz,1H), 7.49 (t,  J = 7.5 Hz, 1H), 7.30 (t,  J = 7.5 Hz, 1H), 7.24 (d,  J = 7.7 Hz,1H), 5.17 (t,  J = 7.2 Hz, 1H), 2.91 (dd,  J = 18.1, 5.7 Hz, 1H), 2.73 – 2.69(m, 1H), 2.49 – 2.33 (m, 4H), 1.71 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.03 (d,  J = 6.8Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, Chloroform- d) δ 198.11, 146.14, 133.71, 133.60,131.41, 129.65, 126.70, 126.49, 121.87, 45.69, 41.47, 34.59, 31.32, 25.80,20.32, 17.77. HRMS (ESI) m/z: [M + H]+ Calcd for C16H21O+ 229.1587; Found229.1595。
实施例6：
4-(3-羟丙基)-3-甲基-3,4-二氢萘-1(2 H)-酮（1f）的合成；
(1-叠氮乙烯基)苯 (116 mg, 0.8 mmol), 二乙基 4-(6-羟基己-2-基)-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸盐（339 mg，0.96 mmol）, Na2S2O8 (285 mg，1.2mmol) 置于一个具有磁力搅拌子的Schlenk管（25 mL）。对反应管抽真空并填充氩气重复三次操作。在反应中相继加入乙腈 (6 mL) 和蒸馏水 (2 mL) 。所得到的反应混合物在60 oC下搅拌5小时。所得到的的混合物用饱和食盐水 (5 mL) 稀释， 乙酸乙酯 (20 mL x 3)萃取，无水Na2SO4干燥， 过滤，真空下浓缩。所得的粗产品经硅胶柱纯化，乙酸乙酯和石油醚作为洗脱液，得到 4-(3-羟丙基)-3-甲基-3,4-二氢萘-1(2 H)-酮（1f），无色油状液体 (115 mg,66%)。1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 7.98 (dd,  J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.47(td,  J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.28 (td,  J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 7.24 (d,  J = 7.7Hz, 1H), 3.65 (t,  J = 6.2 Hz, 2H), 2.89 (dd,  J = 18.3, 5.8 Hz, 1H), 2.71 –2.67 (m, 1H), 2.42 – 2.37 (m, 2H), 1.89 – 1.57 (m, 4H), 1.02 (d,  J = 6.8 Hz,3H). 13C NMR (101 MHz, Chloroform- d) δ 197.92, 146.14, 133.60, 131.40, 129.58,126.92, 126.63, 62.65, 45.19, 41.48, 32.04, 32.01, 30.45, 20.24. HRMS (ESI)m/z: [M + H]+ Calcd for C14H19O2 + 219.1380; Found 291.1378。
实施例7：
叔丁基 6-氧-1,4,4a,5,6,10b-六氢苯并[h]异喹啉-2(3 H)-羧酸盐（1g）的合成；
(1-叠氮乙烯基)苯 (116 mg, 0.8 mmol), 二乙基 4-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸盐（418 mg，0.96 mmol）, Na2S2O8 (285 mg，1.2mmol) 置于一个具有磁力搅拌子的Schlenk管（25 mL）。对反应管抽真空并填充氩气重复三次操作。在反应中相继加入乙腈 (6 mL) 和蒸馏水 (2 mL) 。所得到的反应混合物在60 oC下搅拌5小时。所得到的的混合物用饱和食盐水 (5 mL) 稀释， 乙酸乙酯 (20 mL x3)萃取，无水 Na2SO4干燥， 过滤，真空下浓缩。所得的粗产品经硅胶柱纯化，乙酸乙酯和石油醚作为洗脱液，得到叔丁基 6-氧-1,4,4a,5,6,10b-六氢苯并[h]异喹啉-2(3 H)-羧酸盐（1g），无色油状液体 (136 mg, 56%)。1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.04 (d,  J =7.8 Hz, 1H), 7.54 (t,  J = 7.5 Hz, 1H), 7.44 (d,  J = 7.4 Hz, 1H), 7.35 (t,  J =7.6 Hz, 1H), 3.79 – 3.62 (m, 3H), 3.35 – 3.29 (m, 1H), 3.17 – 3.13 (m, 1H),2.89 (dd,  J = 18.0, 11.6 Hz, 1H), 2.66 – 2.58 (m, 2H), 1.83 – 1.75 (m, 1H),1.59 – 1.53 (m, 1H), 1.48 (s, 9H). 13C NMR (101 MHz, Chloroform- d) δ 197.38,154.62, 143.34, 133.84, 132.08, 128.65, 127.16, 79.74, 41.07, 39.99, 39.60,39.03, 32.69, 28.36, 28.29. HRMS (ESI) m/z: [M + Na]+ Calcd for C18H23NNaO3 +324.1570; Found 324.1553。
实施例8：
3,4,4a,5-四氢-1 H-苯并[h]异色烯-6(10b H)-酮（1h）的合成；
(1-叠氮乙烯基)苯 (116 mg, 0.8 mmol), 二乙基 2,6-二甲基-4-(四氢-2 H-吡喃-4-基)-1,4-二氢吡啶 -3,5-二羧酸盐（323 mg，0.96 mmol）, Na2S2O8 (285 mg，1.2mmol) 置于一个具有磁力搅拌子的Schlenk管（25 mL）。对反应管抽真空并填充氩气重复三次操作。在反应中相继加入乙腈 (6 mL) 和蒸馏水 (2 mL) 。所得到的反应混合物在60 oC下搅拌5小时。所得到的的混合物用饱和食盐水 (5 mL) 稀释， 乙酸乙酯 (20 mL x3)萃取，无水 Na2SO4干燥， 过滤，真空下浓缩。所得的粗产品经硅胶柱纯化，乙酸乙酯和石油醚作为洗脱液，得到3,4,4a,5-四氢-1 H-苯并[h]异色烯-6(10b H)-酮（1h），无色油状液体(95 mg, 59%)。1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.05 (d,  J = 7.8 Hz, 1H), 7.54(td,  J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.37 – 7.32 (m, 2H), 3.88 – 3.71 (m, 4H), 3.27 –3.23 (m, 1H), 3.01 (dd,  J = 16.9, 12.1 Hz, 1H), 2.75 – 2.67 (m, 1H), 2.59(dd,  J = 17.0, 4.6 Hz, 1H), 2.05 – 1.98 (m, 1H), 1.58 – 1.52 (m, 1H). 13C NMR(101 MHz, Chloroform- d) δ 197.75, 142.93, 133.92, 132.19, 128.76, 127.30,127.25, 68.46, 63.48, 39.38, 38.96, 30.99, 29.42. HRMS (ESI) m/z: [M + Na]+Calcd for C13H15O2 + 203.1067; Found 203.1057。

Claims (1)

1.一种3,4-二取代的α-四氢萘酮类化合物的制备方法，其特征在于：它包括以下步骤：
步骤一：将［1-叠氮乙烯］苯化合物、4-烷基-1,4-二氢吡啶化合物、及Na2S2O8依次加入到25 mL的Schlenk瓶中，对反应管抽真空并填充氩气重复三次操作；
然后再加入溶剂并置于油浴中反应，反应温度控制在60 oC, 反应试剂控制在5小时，所述的［1-叠氮乙烯］苯化合物与4-烷基-1,4-二氢吡啶化合物的摩尔比为1:1.2、所述［1-叠氮乙烯］苯化合物与Na2S2O8的摩尔比为1:1.5、所述溶剂为乙腈/水，即v乙腈/v水 = 3 : 1，溶剂加入量为［1-叠氮乙烯］苯化合物的200倍；
步骤二：反应结束后，用饱和食盐水稀释，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，真空下浓缩；
步骤三：使用石油醚/乙酸乙酯洗脱，经硅胶柱分离制得系列3,4-二取代的α-四氢萘酮类化合物，合成路线见以下：
，
或
，
上述结构式中：
R1为甲基、乙基、叔丁基、乙酰氧基、甲氧基、苯基、氟、氯、溴、氰基、甲酸甲酯、硝基、三氟甲基；
R2为甲基、苯基、对异丙基苯基、对叔丁基苯基、对甲氧基苯基；
R3为甲基、乙基；
X为 C、N或O。
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Expeditious diastereoselective synthesis of elaborated ketones via remote;Wei Shu，et al.;《Nature Communications》;20170113;第8卷;第13832-13840页 *
Transition-metal-free radical relay cyclization of vinyl azides with 1,4-dihydropyridines involving a 1,5-hydrogen-atom transfer: access to α-tetralone scaffolds;Yangzhen Liao，et al.;《Organic Chemistry Frontiers》;20201008;第7卷(第22期);第3638-3647页 *
Visible-light-mediated remote aliphatic C–H functionalizations through a 1,5-hydrogen transfer cascade;Wei Shu，et al.;《Angew. Chem., Int. Ed.》;20170118;第56卷;第1881-1884页 *

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