CN115028586A - 一种手性（s）-抑霉唑的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种手性(S)‑抑霉唑的制备方法，所述方法包括：将式(IV)所示化合物和氨硼烷在催化剂(S)‑2‑甲基‑CBS‑噁唑硼烷的作用下进行还原反应，制得式(III)所示的中间体；将式(III)所示中间体在碱金属氢氧化物和催化剂存在下，与咪唑进行缩合反应，制得式(II)所示的中间体；将式(II)所示的中间体在碱金属氢氧化物和催化剂存在下，与3‑氯丙烯进行醚化反应，制得式(I)所示的手性(S)‑抑霉唑；所述反应方程式为：

Description

一种手性(S)-抑霉唑的制备方法

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，特别涉及一种手性(S)-抑霉唑的制备方法。

背景技术

外消旋体的抑霉唑是用于农用药(又叫：烯菌灵、恩康唑)，是一种内吸性杀菌剂，对侵袭水果、蔬菜和观赏植物的许多真菌病害都有防效。对长蠕孢属；镰孢属；壳针孢属真菌具有高活性。对柑桔、香蕉和其他水果喷施式浸渍，能防治收获后的水果腐烂。推荐用作种子处理剂，防治谷物病害，它对抗多菌灵的青霉品系，也有高的防效。也是医药抗菌消炎类药物，具有抑制和杀死霉菌的作用，对皮癖菌、念珠菌、足霉菌均有作用，用于皮肤真菌感染和鼻腔曲霉菌感染。

比利时杨森(Janssen)制药公司的专利BE761412最早公开了1-(2-芳基乙基)咪唑系列化合物制备方法和其特定的抗病原体真菌和细菌制剂的施用方法和路线；

刘尚钟等.抑霉唑的合成研究[J].农药.1995，34(10)：13-14，报道了用间-二氯苯和氯乙酰氯，在三氯化铝催化下合成2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙烷-1-酮，再在甲醇中用硼氢化钠还原制得消旋体的2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇，接着与咪唑反应，制得消旋体的咪唑乙醇，最后在粉状氢氧化钠、有机铵和有机溶剂中与3-氯丙烯反应，得到消旋体的抑霉唑的方法，总产率58.6％。

美国专利US6207695公开了使用抑霉唑单一的(S)-异构体和组合物处理特定的植物种类和特定杀真菌剂的使用方法；

该方法说明了抑霉唑单一的(S)-异构体或组合物的杀菌效果要明显高于旋光异构体混合物的抑霉唑，并能减少药害产生；

该方法制备(S)-抑霉唑是用2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙烷-1-酮为原料,有如下步骤：

1).在-25℃氮气下，将(+)-二异松蒎基氯硼烷加到四氢呋喃中，分批加入2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙烷-1-酮，-25℃氮气下搅拌7小时，室温放置2天，加盐酸中和，醚萃取、水洗处理，真空蒸馏脱溶，高真空下7小时除去(-)-α-蒎烯后，再溶于醚中，冷却到0℃，加入二乙醇胺，0℃搅拌10分钟，室温搅拌2.5小时，过滤得到固体，再用正己烷重结晶，获得纯化的针状的白色结晶状的(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇，产率43％；

2).将(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇溶解在丙酮中，氮气吹扫后加入碘化钾，搅拌3.5小时，室温下加入到己烷/乙酸乙酯(3：1)混合溶剂中溶解，过滤除去碘化钾，真空浓缩溶剂后，再用醚溶解，冷却结晶，获得黄色结晶状的(S)-2-碘-1-(2,4-二氯苯基)乙醇，产率87％；

3).将(S)-2-碘-1-(2,4-二氯苯基)乙醇、咪唑和三乙胺，加入反应瓶中，氮气下搅拌，95℃～100℃回流8小时，冷却后用水和醚将反应物溶解，进水洗处理，真空浓缩脱溶，将所得物溶在甲醇中，再真空除去甲醇，获得高粘性的黄色油状的(S)-α-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇，产率92％；

4)将(S)-α-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇溶解在无水四氢呋喃中，加入反应瓶中，氮气吹扫后加入氢化钠，30分钟后，室温下加入3-溴丙烯，室温搅拌反应24小时，然用水和醚将反应物溶解，进水洗处理，硫酸镁干燥，过滤去除硫酸镁，真空浓缩脱溶，获得粘稠的金黄色的(S)-抑菌唑粗品，粗品产率75％；将粗品用硫酸成盐，经过硅胶色谱柱纯化，用丙酮/甲醇(3：1)洗脱，获得淡黄色半固体状硫酸盐，分解盐后用获得纯的(S)-抑菌唑；

该制备方案工艺路线长，条件苛刻，原料众多，有的原料不易获得，各步反应产率相对较低，总收率只有25.8％。

因此，研发一种收率高、环境友好、易于工业化的手性的(S)-抑菌唑的制备方法显得很有必要。

发明内容

本发明目的是提供一种手性(S)-抑霉唑的制备方法，具有合成路线短，操作简单，转化率显著提高，产品生产成本低、安全、环保的特点。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

本发明提供了一种手性(S)-抑霉唑的制备方法，所述方法包括：

步骤1、将式(IV)所示化合物和氨硼烷在催化剂(S)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷的作用下进行还原反应，制得式(III)所示的中间体；

步骤2、将式(III)所示中间体在碱金属氢氧化物和催化剂存在下，与咪唑进行缩合反应，制得式(II)所示的中间体；

步骤3、将式(II)所示的中间体在碱金属氢氧化物和催化剂存在下，与3-氯丙烯进行醚化反应，制得式(I)所示的手性(S)-抑霉唑；

所述反应方程式为：

进一步地，所述(S)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷与式(IV)所示化合物的物质的量之比为(0.05～0.2)：1。

进一步地，所述氨硼烷选自硼烷N,N-二乙基苯胺和硼烷吡啶中的至少一种；所述氨硼烷与式(IV)所示化合物的物质的量之比为(0.5～1.2)：1。

进一步地，所述步骤2和所述步骤S3中的所述碱金属氢氧化物均选自氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种；所述步骤2中所述碱金属氢氧化物与式(III)所示化合物的物质的量之比为(1.0～3.0)：1；所述步骤S3中所述碱金属氢氧化物与式(II)所示化合物的物质的量之比为(3.0～9.0)：1。

进一步地，所述步骤2和所述步骤3中所述催化剂均选自氯化苄基三乙胺、四丁基溴化铵中的至少一种；所述步骤2中所述催化剂与式(III)所示化合物的物质的量之比为(0.01～0.2)：1；所述步骤3中所述催化剂与式(II)所示化合物的物质的量之比为(0.01～0.2)：1。

进一步地，所述咪唑与式(III)所示化合物的物质的量之比为(1.0～3.0)：1。

进一步地，所述的3-氯丙烯与式(II)所示化合物的物质的量之比为(1.0～3.0)：1。

进一步地，所述还原反应中加入第一有机溶剂，所述第一有机溶剂选自乙醚、甲基叔丁基醚和四氢呋喃中的至少一种；所述第一有机溶剂与式(IV)所示化合物的质量之比为(2～6)：1；

所述缩合反应加入第二有机溶剂，所述第二有机溶剂选自甲基叔丁基醚、四氢呋喃、环己烷和甲苯中的至少一种；所述第二有机溶剂与式(III)所示化合物的质量之比为(2～6)：1；

所述醚化反应加入第三有机溶剂，所述第三有机溶剂选自甲基叔丁基醚、四氢呋喃和环己烷中的至少一种；所述第三有机溶剂与式(II)所示化合物的质量之比为(2～6)：1。

进一步地，所述还原反应的温度为10～35℃；所述缩合反应的温度为45～65℃；所述醚化反应的温度为30～55℃。

进一步地，所述方法还包括：对式(III)所示的中间体或/和式(II)所示的中间体或/和式(I)所示的手性(S)-抑霉唑进行精制提纯。

本发明实施例中的一个或多个技术方案，至少具有如下技术效果或优点：

1、本发明提供的一种手性(S)-抑霉唑的制备方法，其在制备过程中使用的原料是共知的试剂，如为特殊说明能从商业化市场轻松地获得，安全，对反应设备无特殊要求，从生产的角度看，远比已经公开的技术更为通用。

2、与现有技术相比，路线短、各步反应收率明显提高，并且制备得到的(S)-抑霉唑纯度高，杂质少。中间体纯度高，可以不需要精制提纯直接用于之后的合成。中间体和产品纯化后，纯度达到99％以上，ee值大于99％，中间体也能作为产品进行市场销售。

3、产生的三废较少，有机溶剂能循环再用，是一条绿色环境友好的化学合成工艺。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例中的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作一简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图。

图1为消旋体(R，S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇液相色谱图，用于对比本发明实施例1中步骤一制备得到的(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇；

图2为(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇液相色谱图。

图3为消旋体(R，S)-α-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇液相色谱图，用于对比本发明实施例1中步骤二制备得到的(S)-α-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇；

图4为(S)-α-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇液相色谱图。

图5为消旋体(R，S)-抑霉唑液相色谱图，用于对比本发明实施例1中步骤三制备得到的(S)-抑霉唑；

图6为手性(S)-抑霉唑液相色谱图。

具体实施方式

下文将结合具体实施方式和实施例，具体阐述本发明，本发明的优点和各种效果将由此更加清楚地呈现。本领域技术人员应理解，这些具体实施方式和实施例是用于说明本发明，而非限制本发明。

在整个说明书中，除非另有特别说明，本文使用的术语应理解为如本领域中通常所使用的含义。因此，除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域技术人员的一般理解相同的含义。若存在矛盾，本说明书优先。

除非另有特别说明，本发明中用到的各种原材料、试剂、仪器和设备等，均可通过市场购买获得或者可通过现有方法获得。

本发明的总体思路如下：

作为本发明一种典型的实施方式，本发明提供一种手性(S)-抑霉唑的制备方法，

所述反应方程式为：

所述方法包括：

步骤1、将式(IV)所示化合物和氨硼烷在催化剂(S)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷的作用下进行还原反应，制得式(III)所示的中间体；

所述步骤1中，

加入有机溶剂，有机溶剂是选用乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃中的至少一种，优选的是甲基叔丁基醚；所述的有机溶剂与式(IV)所示化合物的质量之比为(2～6)：1，优选为(3～4)：1；所述的有机溶剂与式(IV)所示化合物的质量比若小于2：1有式(IV)所示化合物不能完全溶解，反应不能完全的不利影响，若大于6：1，溶剂量大对反应影响不是太大，但影响生产设备的利用率，溶剂量大投料比例相对要小，蒸馏回收溶剂时间要长；

所述(S)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷与式(IV)所示化合物的物质的量之比为(0.01～0.2)：1，所述质量比若小于0.01：1，反应效果差，不能完全反应，影响e,e,值；若大于0.2：1，不利于节约成本，(S)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷市场价格较高，过量使用影响生产成本；优选为(0.05～0.1)：1；

所述的氨硼烷是选用硼烷N,N-二乙基苯胺、硼烷吡啶中的至少一种；更优选地是选用硼烷N,N-二乙基苯胺，所述氨硼烷与式(IV)所示化合物的物质的量之比为(0.5～1.2)：1，优选为(0.55～1.0)：1；所述质量比若小于0.5：1，反应效果差，不能完全反应，影响e,e,值，若大于1.2：1，过量使用影响生产成本，且过量有剩余氢产生，有安全隐患；

所述的还原是控制体系温度为10～35℃，优选为25～35℃；温度过高，反应时间能缩短，但产物的e,e,值降低，温度过低，反应速度降低，反应时间延长，不能完全反应；

步骤2、将式(III)所示中间体在碱金属氢氧化物和催化剂存在下，与咪唑进行缩合反应，制得式(II)所示的中间体；

所述步骤2中，

所述的缩合是在有机溶剂中进行；所述的有机溶剂是选用甲基叔丁基醚、四氢呋喃、环己烷、甲苯中的至少一种，优选的是甲基叔丁基醚；所述有机溶剂与式(III)所示化合物的质量之比为(2～6)：1，优选为(3～4)：1；所述质量比若小于2：1，式(III)所示化合物不能完全溶解，反应不能完全，若大于6：1，溶剂量大对反应影响不是太大，但影响生产设备的利用率，溶剂量大投料比例相对要小，蒸馏回收溶剂时间要长；

所述的碱金属氢氧化物是选用氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种；更优选地是选用氢氧化钠；所述碱金属氢氧化物与式(III)所示化合物的物质的量之比为(1.0～3.0)：1，优选为(1.5～2.0)：1；所述物质的量比若小于1：1，反应效果差，不能完全反应，若大于3：1，过量使用影响生产成本，废水量增加；

所述的催化剂是选用氯化苄基三乙胺、四丁基溴化铵中的至少一种；所述催化剂与式(III)所示化合物的物质的量之比为(0.01～0.2)：1，优选为(0.015～0.1)：1；所述物质的量比若小于0.01：1，反应效果差，不能完全反应，若大于0.2：1，过量使用影响生产成本，废水量增加；

所述的咪唑与式(III)所示化合物的物质的量之比为(1.0～3.0)：1，优选为(1.2～1.5)：1；所述物质的量比若小于1：1反应效果差，不能完全反应，收率低，若大于3：1过量使用影响生产成本，废水量增加，为了降低成本，需要增加咪唑回收方法；

所述的缩合是控制体系温度为45～65℃，优选为55～60℃；温度过高，温度过高，反应时间能缩短，但产物的e,e,值降低，温度过低，反应速度降低，反应时间延长，不能完全反应；

所述碱金属氢氧化物是用水配制的水溶液，浓度为50～60％；

步骤3、将式(II)所示的中间体在碱金属氢氧化物和催化剂存在下，与3-氯丙烯进行醚化反应，制得式(I)所示的手性(S)-抑霉唑；

所述步骤3中，

所述的醚化在有机溶剂中进行；所述的有机溶剂是选用甲基叔丁基醚、四氢呋喃、环己烷中的至少一种，优选的是环己烷、甲基叔丁基醚；所述有机溶剂与式(II)所示化合物的质量之比为(2～6)：1，优选为(3～4)：1。所述质量比若小于2：1，式(II)所示化合物和式(I)所示产物不能完全溶解，反应不能完全，影响产率，若大于6：1，溶剂量大对反应影响不是太大，但影响生产设备的利用率，溶剂量大投料比例相对要小，蒸馏回收溶剂时间要长；

所述的碱金属氢氧化物是选用氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种；更优选地是选用氢氧化钠；所述碱金属氢氧化物与式(II)所示化合物的物质的量之比为(3.0～9.0)：1，优选为(4.0～5.0)：1；所述物质的量比若小于3：1反应效果差，不能完全反应，影响质量和收率，若大于9：1，过量使用影响生产成本，废水量增加；

所述的催化剂是选用氯化苄基三乙胺、四丁基溴化铵中的至少一种；所述催化剂与式(II)所示化合物的物质的量之比为(0.01～0.2)：1，优选为(0.015～0.1)：1；所述物质的量比若小于0.011：1反应效果差，不能完全反应，影响质量和收率，若大于0.2：1，过量使用影响生产成本，废水量增加；

所述的3-氯丙烯与式(II)所示化合物的物质的量之比为(1.0～3.0)：1，优选为(1.2～1.5)：1。所述物质的量比若小于1：1反应效果差，不能完全反应，影响质量和收率，若大于3：1，过量使用影响生产成本，废水量增加；

所述的醚化是控制体系温度为30～55℃，优选为45～55℃；温度过高，反应时间能缩短，但产物的e,e,值降低，温度过低，反应速度降低，反应时间延长，不能完全反应，影响质量收率；

所述碱金属氢氧化物是用水配制的水溶液，浓度为50～60％；

在本发明的一个或多个实施例中，所述方法还包括：对式(III)所示的中间体或/和式(II)所示的中间体或/和式(I)所示的手性(S)-抑霉唑进行精制提纯。

(1)、对式(III)所示的中间体进行精制提纯的方法，包括对(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇是使用石油醚做溶剂精制提纯；

其中石油醚的用量是与式(III)所示化合物的质量比为2：1，是需要控制体系温度在35℃以下搅拌溶解后，冷却，控制体系温度20℃搅拌结晶4小时，然后冷却到0℃搅拌1小时，过滤，用新的石油醚淋洗，抽干，得到精制的白色固体(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇，烘干；所述的烘干是真空干燥，控制温度在30℃以内；

(2)、对式(II)所示的中间体进行精制提纯的的方法，包括：对(S)-α-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇使用乙醇做溶剂，活性炭脱色精制提纯；

其中乙醇的用量是与式(II)所示化合物的质量比为2：1；所述的活性炭用量是式(II)所示化合物的质量加乙醇质量和的1.0％～3.0％；搅拌下加热升温溶解时控制体系温度＜

60℃，搅拌30分钟，过滤，用新乙醇漂洗活性炭，抽干，合并滤液；滤液加到一个干净的反应器中，搅拌冷却结晶，控制体系温度50℃～55℃搅拌3小时，大量结晶析出后，降温到15℃，搅拌1小时，过滤，用乙醇漂洗漏斗中的滤饼，抽干；得到白色精制的(S)-α-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇固体，烘干；所述的烘干是真空干燥，控制温度在40℃以内；

(3)、对式(I)所示的手性(S)-抑霉唑进行精制提纯的方法，(包括对S)-抑霉唑是使用环己烷做溶剂，活性炭脱色精制提纯；所述提纯需要两次结晶；其中一次结晶时环己烷的用量是与式(I)化合物的原油质量比为1：1；控制温度在25～30℃之间搅拌直至有大量固体析，然后降温到0～5℃之间，保温1小时，过滤，用新的环己烷漂洗滤饼，抽干；获得一次精制淡黄色的(S)-α-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇固体(粗品)；二次结晶时环己烷的用量是与式(I)所示化合物粗品的质量比为1：1；所述的活性炭用量是式(I)所示化合物粗品的质量加环己烷质量和的1.0％～3.0％；搅拌下加热升温溶解时控制体系温度＜60℃，搅拌30分钟，过滤，用新环己烷漂洗活性炭，抽干，合并滤液；滤液加到一个干净的反应器中，搅拌冷却结晶，控制体系温度25℃～30℃搅拌3小时，大量结晶析出后，降温到6～10℃，搅拌1小时，过滤，用新的环己烷漂洗漏斗中的滤饼，抽干；得到白色精制的(S)-抑霉唑固体，烘干。所述的烘干是真空干燥，控制温度在30℃以内。

下面将结合实施例、对比例及实验数据对本申请的一种手性(S)-抑霉唑的制备方法进行详细说明。

实施例1

一、(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇的制备

(1)2000ml反应瓶中，加入459g甲基叔丁基醚,氮气吹扫后，10～35℃搅拌下,将2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙烷-1-酮228g(98％，1.0mol)加到瓶中溶解；

(2)另一500ml反应瓶中加入225g甲基叔丁基醚，氮气吹扫后，10～35℃搅拌下,将28.3g(98％，0.1mol)(S)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷加入，搅拌30分钟，再加入123.5g(99％，0.75mol)硼烷N,N-二乙基苯胺，加毕，氮气保护控制温度10～35℃；

(3)将500ml瓶中的溶液用5～6小时滴加到2000ml反应瓶中，过程控制温度25～30℃，滴加完毕，控制温度30～35℃反应1小时,取样用GC分析，式(IV)所示化合物已经全部转化，冷却；

(4)2000ml反应瓶中缓慢加入3.65％的盐酸水溶液300g,氮气保护，过程控制时间30分钟，控制温度10～30℃，加毕，搅拌30分钟；

(5)将反应瓶中物料转移到2000ml分液漏斗中，静置分层；下层水相加到另一个1000ml分液漏斗中，加100g甲基叔丁基醚萃取，分层；分出下层水相，有机相合并；将下层水相再加到1000ml分液漏斗中，加320g水和80g甲基叔丁基醚搅拌萃取第二次，分层；分去下层水相，有机相合并；

(6)合并的有机相，加入100g饱和盐水洗涤一次，分去盐水相，得到(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇的甲基叔丁基醚溶液1009g，取样HPLC定量分析，含量22.1％，产率98.9％；

(7)将有机相加到1000ml反应瓶中，控制温度35℃以下，真空度＜-0.08Mpa，减压蒸出甲基叔丁基醚，得到粗产品232.3g；取样HPLC定量分析，含量96.5％，产率99.4％；

(8)将粗产品用465g石油醚35℃以下搅拌溶解后，将反应瓶在DLSB-5L低温冷却液循环泵上，控制温度20℃搅拌结晶4小时，然后冷却到0℃搅拌1小时，过滤，用新的石油醚淋洗，抽干，得到精制的(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇湿品，白色固体227.4g；

(9)将湿品放到真空干燥箱中，控制温度30℃以内干燥4小时，获得(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇210.8g，含量99.5％，产率93.0％，e.e.99.4％。

二、(S)-α-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇的制备

(1)2000ml反应瓶中，加入氢氧化钠56.4g(99％，1.4mol),水55.2g，搅拌溶解，冷却，配制成50％的氢氧化钠水溶液；

(2)室温下加入甲基叔丁基醚843g、氯化苄基三乙胺32.0g(99％，0.14mol)、咪唑76.7g(99％，1.12mol)，控制体系温度在45℃～50℃加入(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇210.7g(99.5％，0.93mol),1小时加完，搅拌1小时后升温，55～60℃回流反应10小时后，取样用GC中控分析确定结束反应，要求(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇完全转化，继续回流反应1小时结束反应,冷却；

(3)控制体系温度在25℃～50℃向反应瓶中加入水120g，搅拌30分钟，将反应液转移到2000ml分液漏斗中，静置分层，下层水相加到另一个1000ml分液漏斗中，加50g甲基叔丁基醚萃取，分层；分出下层水相，有机相合并；将下层水相再加到1000ml分液漏斗中，加120g水和50g甲基叔丁基醚搅拌萃取第二次，分层；分去下层水相，有机相合并；

(4)合并的有机相，加入100g饱和盐水洗涤一次，分去盐水相，分净水；

(5)有机相通过加料漏斗分次加到1000ml反应瓶中，搅拌，控制温度55℃以下，真空度＜-0.08Mpa，减压蒸出甲基叔丁基醚，得到粗产品248g；取样HPLC定量分析，含量96.6％，产率100.2％；

(6)将粗产品加入1000ml反应瓶中，加入乙醇496g和活性炭22.3g，搅拌下加热升温溶解，控制体系温度＜60℃，搅拌30分钟，过滤，用新乙醇漂洗漏斗中的活性炭，抽干，合并滤液；

(7)滤液加到一个干净的1000ml反应瓶中，搅拌冷却结晶，控制体系温度50℃～55℃搅拌3小时，大量结晶析出后，降温到15℃左右，搅拌1小时，过滤，用新乙醇漂洗漏斗中的滤饼，抽干；得到白色精制的(S)-α-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇(湿品)245g；

(8)将湿品放到真空干燥箱中，控制温度40℃以内干燥4-6小时，得到(S)-α-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇(湿品)精制品222.7g，含量99.5％，产率92.7％，e.e.99.6％。

三、(S)-抑霉唑的制备

(1)2000ml反应瓶中，加入氢氧化钠139.4g(99％，3.45mol)水136.6g，搅拌下使碱溶于水中，配成50％的氢氧化钠水溶液，溶清后，冷却，控制体系温度20℃～30℃，再一次性依次加入环己烷668.1g，氯丙烯79.6g(99％，1.03mol)，四丁基溴化铵4.2g,(S)-α-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇222.7g(99.5％，0.862mol)，加完料后，搅拌下升温至50～55℃反应6小时后，取样GC归一法中控分析，式(II)所示的化合物已经完全转化，结束反应；

(2)停止搅拌，将物料转移到2000ml分液漏斗中，静置分层，分去下层碱水；上层有机相用300g水分三次洗涤，分净水，得到产品的环己烷溶液942g，取样HPLC定量分析，含量27.2％；

(3)将产物的环己烷溶液分次加到1000mL的反应瓶中，搅拌下升温减压蒸馏，控制温度55℃以下，真空度＜-0.08Mpa，脱出环己烷410g，停止蒸馏；

(4)将反应瓶转移的DLSB-5L低温冷却液循环泵上，搅拌冷却结晶，搅拌下冷却结晶，使用冷冻盐水冷却，控制温度在25～30℃之间搅拌直至有大量固体析，然后降温到0～5℃之间，保温1小时，抽滤，用50g冷环己烷漂洗滤饼，抽干得到(S)-抑霉唑粗品278g；

(5)将(S)-抑霉唑粗品278g，投入1000ml反应瓶中，加入278g环己烷，搅拌下加热升温,控制温度53℃(5352℃)，使固体完全溶解，加入活性炭17g，搅拌30分钟，过滤，用新环己烷20g漂洗漏斗中的活性炭，抽干，合并滤液；滤液加到一个干净的1000ml反应瓶中，搅拌冷却结晶，控制体系温度在25～30℃之间搅拌2小时，直至有大量固体析，然后降温到6～10℃之间，保温1小时，过滤，用50g冷环己烷漂洗滤饼，得到(S)-抑霉唑精制品(湿品256g)；

(6)将湿品放到真空干燥箱中，控制温度30℃以内干燥5-6小时，得到白色的(S)-抑霉唑精制品235.1g，取样分析，含量99.5％，产率91.3％，e.e.99.7％。

(7)制备得到的中间体(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇、(S)-α-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇及产品手性(S)-抑霉唑的液相色谱图如图2、4、6所示。液相色谱检测条件如表1所示。

表1液相色谱检测条件

实施例2

一、(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇的制备

(1)3000ml反应瓶中，加入918g乙醚,氮气吹扫后，10～35℃搅拌下,将2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙烷-1-酮228g(98％，1.0mol)加到瓶中溶解；

(2)另一1000ml反应瓶中加入450g乙醚，氮气吹扫后，10～35℃搅拌下,将56.6g(98％，0.2mol)(S)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷加入，搅拌30分钟，再加入197.7g(99％，1.2mol)硼烷N,N-二乙基苯胺，加毕，氮气保护控制温度10～35℃；

(3)将1000ml瓶中的溶液用5～6小时滴加到3000ml反应瓶中，过程控制温度25～30℃，滴加完毕，控制温度30～35℃反应1小时,冷却；

(4)3000ml反应瓶中缓慢加入3.65％的盐酸水溶液300g,氮气保护，过程控制时间30分钟，控制温度10～30℃，加毕，搅拌30分钟；

(5)将反应瓶中物料转移到3000ml分液漏斗中，静置分层；下层水相加到另一个1000ml分液漏斗中，加100g乙醚萃取，分层；分出下层水相，有机相合并；将下层水相再加到1000ml分液漏斗中，加320g水和80g乙醚搅拌萃取第二次，分层；分去下层水相，有机相合并；

(6)合并的有机相，加入100g饱和盐水洗涤一次，分去盐水相，得到(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇的乙醚溶液1757g，取样HPLC定量分析，含量12.8％，产率99.7％；

(7)将有机相通过加料漏斗分次加到1000ml反应瓶中，控制温度35℃以下蒸馏，真空度＜-0.08Mpa，减压蒸出乙醚，得到粗产品228.9g；取样HPLC定量分析，含量97.6％，产率99.0％，e.e.98.2％。

二、(S)-α-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇的制备

(1)1000ml反应瓶中，加入氢氧化钾84.2g(99％，1.485mol),水54.6g，搅拌溶解，冷却，配制成60％的氢氧化钾水溶液；

(2)室温下加入四氢呋喃462g，四丁基溴化铵3.2g(99％，0.15mol)、咪唑81.6g(99％，1.19mol)，控制体系温度在45℃～50℃加入(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇228.9g(97.6％，0.989mol),15min加完，搅拌1小时后升温，55～60℃反应6小时后，取样用GC中控分析确定结束反应，要求(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇完全转化，继续反应1小时结束反应,冷却；

(3)将装置改装成蒸馏状态，控制体系温度60℃以下，负压(真空度＜-0.08MPa)蒸馏，脱出四氢呋喃420g,结束冷却；

(4)控制体系温度在25℃～50℃向反应瓶中加入甲基叔丁基醚400g、水120g，搅拌30分钟溶解反应物料；将反应液转移到2000ml分液漏斗中，再用甲基叔丁基醚300g、水50g清洗反应瓶，之后并入分液漏斗，静置分层；下层水相加到另一个1000ml分液漏斗中，加50g甲基叔丁基醚萃取，分层；分出下层水相，有机相合并；将下层水相再加到1000ml分液漏斗中，加120g水和50g甲基叔丁基醚搅拌萃取第二次，分层；分去下层水相，有机相合并；

(5)合并的有机相，加入100g饱和盐水洗涤一次，分去盐水相，分净水；

(6)有机相通过加料漏斗分次加到1000ml反应瓶中，搅拌，，控制温度55℃以下，真空度＜-0.08Mpa，减压蒸出甲基叔丁基醚，得到粗产品258.2g；取样HPLC定量分析，含量95.7％，产率97.0％；

(7)粗产品的1000ml反应瓶中，加入乙醇516g和活性炭7.8g，搅拌下加热升温溶解，控制体系温度＜60℃，搅拌30分钟，过滤，用新乙醇20g漂洗漏斗中的活性炭，抽干，合并滤液；

(8)滤液加到一个干净的1000ml反应瓶中，搅拌冷却结晶，控制体系温度50℃～55℃搅拌3小时，大量结晶析出后，降温到15℃左右，搅拌1小时，过滤，用新乙醇漂洗漏斗中的滤饼，抽干；得到白色精制的(S)-α-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇(湿品)256g；

(9)将湿品放到真空干燥箱中，控制温度40℃以内干燥4-6小时，得到(S)-α-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇(湿品)精制品231.5g，含量99.4％，产率90.3％，e.e.99.5％。

三、(S)-抑霉唑的制备

(1)2000ml反应瓶中，加入氢氧化钾152.2g(99％，2.69mol)、水149.2g，搅拌下使碱溶于水中，配成50％的氢氧化钾水溶液，溶清后，冷却，控制体系温度20℃～30℃，再一次性依次加入四氢呋喃463g，氯丙烯69.2g(99％，0.895mol)，氯化苄基三乙胺20.5g,(S)-α-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇231.5g(99.4％，0.895mol)，加完料后，搅拌下升温至50～55℃反应5小时后，取样GC归一法中控分析，式(II)所示化合物8.2％；继续反应2小时，取样分析，式(II)所示化合物6.8％；补加3-氯丙烯10g(99％,0.012mol)，继续反应2小时，取样分析，式(II)所示化合物完全转化，结束反应，冷却；

(2)将装置改装成蒸馏状态，控制体系温度55℃以下，负压(真空度＜-0.08MPa)蒸馏，脱出四氢呋喃445g,结束冷却；

(3)控制体系温度在25℃～55℃向反应瓶中加入环己烷500g、水150g，搅拌30分钟溶解反应物料；

(4)停止搅拌，将物料转移到2000ml分液漏斗中，静置分层；分出下层碱水，加到另一1000ml分液漏斗中，加入100g环己烷萃取，分去下层碱水；有机相合并到2000ml分液漏斗中，用300g水分三次洗涤，分净水，得到产品的环己烷溶液868g，取样HPLC定量分析，含量29.6％；

(5)将产品的环己烷溶液分次加到1000mL的反应瓶中，搅拌下升温减压蒸馏，控制温度55℃以下，真空度＜-0.08Mpa，脱出环己烷340g，停止蒸馏；

(6)将反应瓶转移的DLSB-5L低温冷却液循环泵上，搅拌冷却结晶，搅拌下冷却结晶，使用冷冻盐水冷却，控制温度在25～30℃之间搅拌直至有大量固体析，然后降温到0～5℃之间，保温1小时，抽滤，用50g冷环己烷漂洗滤饼，抽干得到(S)-抑霉唑粗品269g；

(7)将(S)-抑霉唑粗品269g，投入1000ml反应瓶中，加入269g环己烷，搅拌下加热升温,控制温度53℃(5352℃)，使固体完全溶解，加入活性炭11g，搅拌30分钟，过滤，用新环己烷20g漂洗漏斗中的活性炭，抽干，合并滤液；滤液加到一个干净的1000ml反应瓶中，搅拌冷却结晶，控制体系温度在25～30℃之间搅拌2小时，直至有大量固体析，然后降温到6～10℃之间，保温1小时，过滤，用50g冷环己烷漂洗滤饼，得到(S)-抑霉唑精制品(湿品261g)；

(8)将湿品放到真空干燥箱中，控制温度30℃以内干燥5-6小时，得到白色的(S)-抑霉唑精制品239.1g，取样分析，含量99.1％，产率89.1％，e.e.99.2％。

实施例3

一、(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇的制备

(1)2000ml反应瓶中，加入687g甲基叔丁基醚,氮气吹扫后，10～35℃搅拌下,将2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙烷-1-酮228g(98％，1.0mol)加到瓶中溶解；

(2)另一500ml反应瓶中加入225g甲基叔丁基醚，氮气吹扫后，10～35℃搅拌下,将35.3g(98％，0.125mol)(S)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷加入，搅拌30分钟，再加入103.2g(90％，1.0mol)硼烷吡啶，加毕，氮气保护控制温度10～35℃；

(3)将500ml瓶中的溶液用5～6小时滴加到2000ml反应瓶中，过程控制温度25～30℃，滴加完毕，控制温度30～35℃反应1小时,冷却；

(4)2000ml反应瓶中缓慢加入3.65％的盐酸水溶液300g,氮气保护，过程控制时间30分钟，控制温度10～30℃，加毕，搅拌30分钟；

(5)将反应瓶中物料转移到2000ml分液漏斗中，静置分层；下层水相加到另一个1000ml分液漏斗中，加100g甲基叔丁基醚萃取，分层；分出下层水相，有机相合并；将下层水相再加到1000ml分液漏斗中，加320g水和80g甲基叔丁基醚搅拌萃取第二次，分层；分去下层水相，有机相合并；

(6)合并的有机相，加入100g饱和盐水洗涤一次，分去盐水相，分净水，得到(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇的甲基叔丁基醚溶液

(7)将有机相通过加料漏斗分次1000ml反应瓶中，控制温度35℃以下，真空度＜-0.08Mpa，减压蒸出甲基叔丁基醚，得到粗产品235.3g；取样HPLC定量分析，含量95.3％，产率99.4％，e.e.98.5％。

二、(S)-α-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇的制备

(1)3000ml反应瓶中，加入氢氧化钠40.2g(99％，0.994mol),水32g，搅拌溶解，冷却，配制成55％的氢氧化钠水溶液；

(2)室温下加入环己烷1412g、氯化苄基三乙胺45.6g(99％，0.199mol)、咪唑205g(99％，2.982mol)，控制体系温度在45℃～50℃加入(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇235.3g(95.3％，0.994mol),1小时加完，搅拌1小时后升温，55～60℃反应4小时后，取样用GC中控分析，(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇已经完全转化，继续反应1小时，结束反应，冷却；

(3)控制体系温度在25℃～50℃向反应瓶中加入水200g，搅拌30分钟，将反应液转移到3000ml分液漏斗中，静置分层，下层水相加到另一个1000ml分液漏斗中，加150g环己烷萃取，分层；分出下层水相，有机相合并；将下层水相再加到1000ml分液漏斗中，加120g水和100g环己烷搅拌萃取第二次，分层；分去下层水相，有机相合并；

(4)合并的有机相，用300ml水分三次洗涤，分去水相，分净水；

(5)有机相通过加料漏斗分次加到1000ml反应瓶中，搅拌，控制温度55℃以下，真空度＜-0.08Mpa，减压蒸出环己烷，得到粗产品267g；取样HPLC定量分析，含量95.7％，产率99.9％，e.e.92.7％。

(6)装有粗产品的1000ml反应瓶中，加入乙醇534g和活性炭16g，搅拌下加热升温溶解，控制体系温度＜60℃，搅拌30分钟，过滤，用新乙醇漂洗漏斗中的活性炭，抽干，合并滤液；

(7)滤液加到一个干净的1000ml反应瓶中，搅拌冷却结晶，控制体系温度50℃～55℃搅拌3小时，大量结晶析出后，降温到15℃左右，搅拌1小时，过滤，用新乙醇漂洗漏斗中的滤饼，抽干；得到白色精制的(S)-α-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇(湿品)257g；

(8)将湿品放到真空干燥箱中，控制温度40℃以内干燥4-6小时，获得精制的(S)-α-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇235.6g，含量98.8％，产率91.1％，e.e.98.4％。

三、(S)-抑霉唑的制备

(1)2000ml反应瓶中，加入氢氧化钠182.9g(99％，4.53mol)水146.3g，搅拌下使碱溶于水中，配成55％的氢氧化钠水溶液，溶清后，冷却，控制体系温度20℃～30℃，再一次性依次加入甲基叔丁基醚942.4g，氯丙烯104.9g(99％，1.36mol)，四丁基溴化铵3.0g,(S)-α-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇粗品235.6g(98.8％，0.905mol)，加完料后，搅拌下升温至50～55℃反应4小时后，取样GC归一法中控分析，式(II)所示的化合物已经完全转化，结束反应，冷却；向反应瓶中加入140g水，搅拌10分钟，停止搅拌；

(2)将物料转移到2000ml分液漏斗中，静置分层，分去下层碱水；上层有机相用100g饱和盐水分洗涤一次，分净水，得到产品的甲基叔丁基醚溶液；

(3)将产物的甲基叔丁基醚溶液通过加料漏斗分次加到1000mL的反应瓶中，搅拌下升温减压蒸馏，控制温度55℃以下，真空度＜-0.08Mpa，蒸出甲基叔丁基醚，获得粗产品284g，取样HPLC定量分析，含量94.7％；

(4)向装有物料的蒸馏瓶中加入284g环己烷，加热，控制温度55℃以下，搅拌溶解，再加入活性炭5.7g，搅拌30分钟，过滤，用新环己烷20g漂洗漏斗中的活性炭，抽干，合并滤液；

(5)滤液加到一个干净的1000ml反应瓶中，将反应瓶安装在的DLSB-5L低温冷却液循环泵上，搅拌冷却结晶，控制体系温度在25～30℃之间搅拌2小时，直至有大量固体析，然后降温到6～10℃之间，保温1小时，过滤，用50g冷环己烷漂洗滤饼，得到(S)-抑霉唑精制品(湿品268.8g)；

(6)将湿品放到真空干燥箱中，控制温度30℃以内干燥5-6小时，得到白色的(S)-抑霉唑精制品247.3g，取样分析，含量99.5％，产率91.5％，e.e.99.6％。

实施例4

一、(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇的制备

(1)2000ml反应瓶中，加入231g四氢呋喃,氮气吹扫后，10～35℃搅拌下,将2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙烷-1-酮228g(98％，1.0mol)加到瓶中溶解；

(2)另一500ml反应瓶中加入225g四氢呋喃，氮气吹扫后，10～35℃搅拌下,将14.1g(98％，0.05mol)(S)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷加入，搅拌30分钟，再加入83.4g(99％，0.5mol)硼烷N,N-二乙基苯胺，加毕，氮气保护控制温度10～35℃；

(3)将500ml瓶中的溶液用5～6小时滴加到2000ml反应瓶中，过程控制温度25～30℃，滴加完毕，控制温度30～35℃反应1小时,取样用GC分析，式(IV)所示化合物6.7％，冷却到25℃，用移液管吸取5ml硼烷N,N-二乙基苯胺缓慢加入反应瓶中，再升温到30～35℃反应1小时,取样用GC分析，式(IV)所示化合物全部转化，冷却；

(4)2000ml反应瓶中缓慢加入3.65％的盐酸水溶液300g,氮气保护，过程控制时间30分钟，控制温度10～30℃，加毕，再加入甲基叔丁基醚400g，搅拌30分钟；

(5)将反应瓶中物料转移到3000ml分液漏斗中，并加入200g甲基叔丁基醚，振荡后静置分层；下层水相加到另一个1000ml分液漏斗中，加100g甲基叔丁基醚萃取，分层；分出下层水相，有机相合并；将下层水相再加到1000ml分液漏斗中，加320g水和80g甲基叔丁基醚搅拌萃取第二次，分层；分去下层水相，有机相合并；

(6)合并的有机相，加入150g饱和盐水洗涤一次，分去盐水相，得到(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇的甲基叔丁基醚溶液；

(7)将有机相加到1000ml反应瓶中，控制温度35℃以下，真空度＜-0.08Mpa，减压蒸出甲基叔丁基醚，得到粗产品237.5g；取样HPLC定量分析，含量94.8％，产率99.8％，e.e.90.4％。

二、(S)-α-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇的制备

(1)2000ml反应瓶中，加入氢氧化钠121g(99％，3.0mol),水97g，搅拌溶解，冷却，配制成55％的氢氧化钠水溶液；

(2)室温下加入甲苯950g、四丁基溴化铵16.3g(99％，0.05mol)、咪唑82.4g(99％，1.2mol)，控制体系温度在45℃～50℃加入(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇237.5g(99.5％，0.998mol),1小时加完，搅拌1小时后升温，55～60℃反应10小时后，取样用GC中控分析，式(III)所示化合物的(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇已经完全转化，继续保温反应1小时，结束反应,冷却；

(3)控制体系温度在25℃～50℃向反应瓶中加入水120g，搅拌30分钟，将反应液转移到2000ml分液漏斗中，静置分层，下层水相加到另一个1000ml分液漏斗中，加50g甲苯萃取，分层；分出下层水相，有机相合并；将下层水相再加到1000ml分液漏斗中，加120g水和50g甲苯搅拌萃取第二次，分层；分去下层水相，有机相合并；

(4)合并的有机相，用300g水分三次洗涤，分去水相，分净水；

(5)有机相通过加料漏斗分次加到1000ml反应瓶中，搅拌，控制温度55℃以下，真空度＜-0.09Mpa，减压蒸出甲苯，获得式(II)所示化合物的中间体粗品269g；取样HPLC定量分析，含量92.5％，产率96.8％，e.e.90.6％。

三、(S)-抑霉唑的制备

(1)3000ml反应瓶中，加入氢氧化钠352g(99％，8.7mol)水281.6g，搅拌下使碱溶于水中，配成55％的氢氧化钠水溶液，溶清后，冷却，控制体系温度20℃～30℃，再一次性依次加入环己烷1614g，氯丙烯224.5g(99％，2.9mol)，氯化苄基三乙胺44.4g(99％，0.194mol),(S)-α-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇粗品269g(92.5％，0.968mol)，加完料后，搅拌下升温至50～55℃反应5小时后，取样GC归一法中控分析，式(II)所示的化合物已经完全转化，结束反应，冷却；

(2)控制体系温度在25℃～50℃向反应瓶中加入水250g，搅拌30分钟，停止搅拌，将物料转移到3000ml分液漏斗中，静置分层，分去下层碱水；上层有机相用300g水分三次洗涤，分净水，得到产品的环己烷溶液；

(3)将产物的环己烷溶液通过加料漏斗分次加到1000mL的反应瓶中，搅拌下升温减压蒸馏，控制温度55℃以下，真空度＜-0.08Mpa，脱出环己烷，获得产品的原油316g,取样HPLC定量分析，含量89.4％，产率98.2％，e.e.90.5％。；

(4)向装有物料的蒸馏瓶中加入316g环己烷，加热，控制温度55℃以下，搅拌溶解后，将反应瓶转移的DLSB-5L低温冷却液循环泵上，搅拌冷却结晶，搅拌下冷却结晶，使用冷冻盐水冷却，控制温度在25～30℃之间搅拌直至有大量固体析，然后降温到0～5℃之间，保温1小时，抽滤，用50g冷环己烷漂洗滤饼，抽干得到淡黄色的(S)-抑霉唑粗品285g；

(4)将(S)-抑霉唑粗品285g，投入1000ml反应瓶中，加入285g环己烷，搅拌下加热升温,控制温度53℃(5352℃)，使固体完全溶解，加入活性炭17.1g，搅拌30分钟，过滤，用新环己烷20g漂洗漏斗中的活性炭，抽干，合并滤液；

(5)滤液加到一个干净的1000ml反应瓶中，搅拌冷却结晶，控制体系温度在25～30℃之间搅拌2小时，直至有大量固体析，然后降温到6～10℃之间，保温1小时，过滤，用50g冷环己烷漂洗滤饼，得到(S)-抑霉唑精制品(湿品265g)；

将湿品放到真空干燥箱中，控制温度30℃以内干燥5-6小时，得到白色的(S)-抑霉唑精制品241.5g，取样分析，含量98.2％，产率82.4％，e.e.95.1％。

实施例5

一、(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇的制备

(1)2000ml反应瓶中，加入573g甲基叔丁基醚,氮气吹扫后，10～35℃搅拌下,将2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙烷-1-酮228g(98％，1.0mol)加到瓶中溶解；

(2)另一500ml反应瓶中加入225g甲基叔丁基醚，氮气吹扫后，10～35℃搅拌下,将28.3g(98％，0.1mol)(S)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷加入，搅拌30分钟，再加入123.5g(99％，0.75mol)硼烷N,N-二乙基苯胺，加毕，氮气保护控制温度10～35℃；

(3)将500ml瓶中的溶液用5～6小时滴加到2000ml反应瓶中，过程控制温度25～30℃，滴加完毕，控制温度30～35℃反应1小时,取样用GC分析，式(IV)所示化合物已经全部转化，冷却；

(4)2000ml反应瓶中缓慢加入3.65％的盐酸水溶液300g,氮气保护，过程控制时间30分钟，控制温度10～30℃，加毕，搅拌30分钟；

(5)将反应瓶中物料转移到2000ml分液漏斗中，静置分层；下层水相加到另一个1000ml分液漏斗中，加100g甲基叔丁基醚萃取，分层；分出下层水相，有机相合并；将下层水相再加到1000ml分液漏斗中，加320g水和80g甲基叔丁基醚搅拌萃取第二次，分层；分去下层水相，有机相合并；

(6)合并的有机相，加入100g饱和盐水洗涤一次，分去盐水相，得到(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇的甲基叔丁基醚溶液1153.5g，取样HPLC定量分析，含量19.4％，产率99.2％,e.e.98.5％。

二、(S)-α-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇的制备

(1)2000ml反应瓶中，加入氢氧化钠80.2g(99％，1.98mol),水78.5g，搅拌溶解，冷却，配制成50％的氢氧化钠水溶液；

(2)室温下加入四丁基溴化铵6.5g(99％，0.02mol)、咪唑81.9g(99％，1.12mol)，控制体系温度在45℃～50℃,加入(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇/甲基叔丁基醚溶液1153.5g(19.4％，0.992mol),1小时加完，搅拌1小时后升温，55～60℃回流反应8小时后，取样用GC中控分析，(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇已经完全转化，结束反应，冷却；

(3)控制体系温度在25℃～50℃向反应瓶中加入水80g，搅拌30分钟，将反应液转移到2000ml分液漏斗中，静置分层，下层水相加到另一个1000ml分液漏斗中，加50g甲基叔丁基醚萃取，分层；分出下层水相，有机相合并；将下层水相再加到1000ml分液漏斗中，加120g水和50g甲基叔丁基醚搅拌萃取第二次，分层；分去下层水相，有机相合并；

(4)合并的有机相，加入120g饱和盐水洗涤一次，分去盐水相，分净水；

(5)有机相通过加料漏斗分次加到1000ml反应瓶中，搅拌，控制温度55℃以下，真空度＜-0.08Mpa，减压蒸出甲基叔丁基醚，得到粗产品263g；取样HPLC定量分析，含量96.7％，产率99.7％，e.e.96.9％。

三、(S)-抑霉唑的制备

(1)2000ml反应瓶中，加入氢氧化钠160g(99％，3.96mol)水156.5g，搅拌下使碱溶于水中，配成50％的氢氧化钠水溶液，溶清后，冷却，控制体系温度20℃～30℃，再一次性依次加入环己烷1052g，氯丙烯91.7g(99％，1.19mol)，四丁基溴化铵6.5g(99％，0.02mol),(S)-α-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇粗品263g(96.7％，0.989mol)，加完料后，搅拌下升温至50～55℃反应5小时后，取样GC归一法中控分析，式(II)所示的化合物已经完全转化，结束反应，冷却；

(2)控制体系温度在25℃～50℃向反应瓶中加入水150g，搅拌30分钟，停止搅拌，将物料转移到2000ml分液漏斗中，静置分层，分去下层碱水；上层有机相用300g水分三次洗涤，分净水，得到产品的环己烷溶液；

(3)将产物的环己烷溶液通过加料漏斗分次加到1000mL的反应瓶中，搅拌下升温减压蒸馏，控制温度55℃以下，真空度＜-0.08Mpa，脱出环己烷，获得产品的粗品原油310.5g,取样HPLC定量分析，含量94.3％，产率99.6％，e.e.95.8％。；

(4)向装有物料的蒸馏瓶中加入310.5g环己烷，加热，控制温度55℃以下，搅拌溶解后，将反应瓶转移的DLSB-5L低温冷却液循环泵上，搅拌冷却结晶，搅拌下冷却结晶，使用冷冻盐水冷却，控制温度在25～30℃之间搅拌直至有大量固体析，然后降温到0～5℃之间，保温1小时，抽滤，用50g冷环己烷漂洗滤饼，抽干，得到淡黄色的(S)-抑霉唑粗品297.3g；

(5)将(S)-抑霉唑粗品297.3g，投入1000ml反应瓶中，加入297g环己烷，搅拌下加热升温,控制温度53℃(5352℃)，使固体完全溶解，加入活性炭17.8g，搅拌30分钟，过滤，用新环己烷20g漂洗漏斗中的活性炭，抽干，合并滤液；

(6)滤液加到一个干净的1000ml反应瓶中，搅拌冷却结晶，控制体系温度在25～30℃之间搅拌2小时，直至有大量固体析，然后降温到6～10℃之间，保温1小时，过滤，用50g冷环己烷漂洗滤饼，得到(S)-抑霉唑精制品(湿品285g)；

(7)将湿品放到真空干燥箱中，控制温度30℃以内干燥5-6小时，获得白色的(S)-抑霉唑262.7g，取样分析，含量99.1％，产率88.5％，e.e.99.2％。

实验例1

为了方便对比，将实施例1-实施例5列表如表1所示

表1

由上可知，本发明实施例制备得到的(S)-抑霉唑纯度高，杂质少。中间体纯度高，可以不需要精制提纯直接用于之后的合成。中间体和产品纯化后，纯度达到99％以上，ee值大于99％，中间体也能作为产品进行市场销售。

最后，还需要说明的是，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。

尽管已描述了本发明的优选实施例，但本领域内的技术人员一旦得知了基本创造性概念，则可对这些实施例作出另外的变更和修改。所以，所附权利要求意欲解释为包括优选实施例以及落入本发明范围的所有变更和修改。

显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。

Claims (10)

1.一种手性(S)-抑霉唑的制备方法，其特征在于，所述方法包括：

步骤1、将式(IV)所示化合物和氨硼烷在催化剂(S)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷的作用下进行还原反应，制得式(III)所示的中间体；

步骤2、将式(III)所示中间体在碱金属氢氧化物和催化剂存在下，与咪唑进行缩合反应，制得式(II)所示的中间体；

步骤3、将式(II)所示的中间体在碱金属氢氧化物和催化剂存在下，与3-氯丙烯进行醚化反应，制得式(I)所示的手性(S)-抑霉唑；

所述反应方程式为：

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述(S)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷与式(IV)所示化合物的物质的量之比为(0.05～0.2)：1。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氨硼烷选自硼烷N,N-二乙基苯胺和硼烷吡啶中的至少一种；所述氨硼烷与式(IV)所示化合物的物质的量之比为(0.5～1.2)：1。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤2和所述步骤S3中的所述碱金属氢氧化物均选自氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种；所述步骤2中所述碱金属氢氧化物与式(III)所示化合物的物质的量之比为(1.0～3.0)：1；所述步骤S3中所述碱金属氢氧化物与式(II)所示化合物的物质的量之比为(3.0～9.0)：1。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤2和所述步骤3中所述催化剂均选自氯化苄基三乙胺、四丁基溴化铵中的至少一种；所述步骤2中所述催化剂与式(III)所示化合物的物质的量之比为(0.01～0.2)：1；所述步骤3中所述催化剂与式(II)所示化合物的物质的量之比为(0.01～0.2)：1。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述咪唑与式(III)所示化合物的物质的量之比为(1.0～3.0)：1。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的3-氯丙烯与式(II)所示化合物的物质的量之比为(1.0～3.0)：1。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述还原反应中加入第一有机溶剂，所述第一有机溶剂选自乙醚、甲基叔丁基醚和四氢呋喃中的至少一种；所述第一有机溶剂与式(IV)所示化合物的质量之比为(2～6)：1；

所述缩合反应加入第二有机溶剂，所述第二有机溶剂选自甲基叔丁基醚、四氢呋喃、环己烷和甲苯中的至少一种；所述第二有机溶剂与式(III)所示化合物的质量之比为(2～6)：1；

所述醚化反应加入第三有机溶剂，所述第三有机溶剂选自甲基叔丁基醚、四氢呋喃和环己烷中的至少一种；所述第三有机溶剂与式(II)所示化合物的质量之比为(2～6)：1。

9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述还原反应的温度为10～35℃；所述缩合反应的温度为45～65℃；所述醚化反应的温度为30～55℃。

10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括：对式(III)所示的中间体或/和式(II)所示的中间体或/和式(I)所示的手性(S)-抑霉唑进行精制提纯。

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