CN113717203B - 一种c5格氏试剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种C5格氏试剂的制备方法，包括以下步骤：1)2‑甲基‑2‑丁醇‑4‑溴在催化剂作用下于有机溶剂中与乙烯基乙醚发生羟基缩醛化反应得到1‑溴‑3‑(1‑乙氧基乙氧基)‑3‑甲基丁烷；2)1‑溴‑3‑(1‑乙氧基乙氧基)‑3‑甲基丁烷在有机溶剂中与金属镁反应生成3‑(1‑乙氧基乙氧基)‑3‑甲基丁烷溴化镁。工艺路线简单，反应条件温和，工艺操作易实现。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，具体涉及一种C5格氏试剂的制备方法。
背景技术
格氏试剂是一类通式为RMgX的试剂，式中R为脂肪烃基或芳香烃基，X为卤素(Cl、Br或I)。通常用卤代烃和金属镁在无水乙醚或四氢呋喃中制取，其性质极为活泼，可与具有活泼氢的化合物(如H2O，ROH等)、醛、酮、酯、酰卤、腈、环氧乙烷、卤代烷、二氧化碳、三氯化磷、三氯化硼、四氯化硅等反应，为重要的有机合成试剂，广泛应用于医药、农药、液晶等精细化工领域。
格氏试剂是共价化合物，镁原子直接与碳相连形成极性共价键，碳为负电性端，因此格氏试剂是极强的路易斯碱，能从水及其它路易斯酸中夺取质子，故格氏试剂不能与水、二氧化碳接触，格氏试剂的制备和引发反应需要在无水、隔绝空气条件下进行。格氏试剂一般由卤代烃与镁粉在无水乙醚或四氢呋喃中反应制得。(卤代苯必须在四氢呋喃中反应)格氏试剂可与醚或四氢呋喃中的氧原子形成络合物，制备过程必须在绝对无水、无二氧化碳、无醇类等具有活泼氢的物质(如：水、醇、氨、卤化氢、末端炔等)条件下进行。由于碘代烷价格较高，一般用溴代烷合成。溴代烷是最常用于制备格氏试剂的卤代烃，但由于氯、溴甲烷均为气体，使用不便，一般使用碘甲烷合成碘化甲基镁(CH3MgI)。氯苯在制备格氏试剂时还需控制温度与压力。烯丙型及苯甲基型格氏试剂，合成后会与尚未反应的卤代烷发生偶合，因而需要严格控制温度。目前格氏试剂的制备方法对于反应条件要求比较严格，反应不易控制。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种C5格氏试剂的制备方法，该方法以C5醇溴为原料，先羟基乙缩醛化，再与金属镁反应制得C5格氏试剂，该制备方法温和高效。
本发明的目的采用如下技术方案实现：
一种C5格氏试剂的制备方法，包括以下步骤：
1)在惰性气体保护下，2-甲基-2-丁醇-4-溴(简称C5醇溴或C5LB)在催化剂作用下于有机溶剂中与乙烯基乙醚发生羟基缩醛化反应得到1-溴-3-(1-乙氧基乙氧基)-3-甲基丁烷(简称C5缩醛溴)，反应式如下：
2)在惰性气体保护下，1-溴-3-(1-乙氧基乙氧基)-3-甲基丁烷在有机溶剂中与金属镁反应生成3-(1-乙氧基乙氧基)-3-甲基丁烷溴化镁(简称C5格氏试剂)，反应式如下：
进一步，步骤1)中具体合成步骤为：
在惰性气体保护下，2-甲基-2-丁醇-4-溴先溶于有机溶剂中，降温，再加入催化剂，搅拌至完全溶解；再加入乙烯基乙醚进行反应，监控反应进程，至2-甲基-2-丁醇-4-溴的气相含量不大于1.0％，加碱终止反应。
再进一步，步骤1)中，所述有机溶剂为环己烷、二氯甲烷或石油醚中的一种或两种以上组合物；所述催化剂为一水合对甲苯磺酸或对甲苯磺酸吡啶盐，优选一水合对甲苯磺酸。
进一步，步骤1)中，所述乙烯基乙醚的加入方式为分两次一次性加入，两次加入间隔1.0h；反应温度为0～10℃，优选5～10℃。
再进一步，步骤1)中，所述终止反应所用的碱为有机胺类化合物，优选三乙胺；用量为催化剂的1.2～2.0倍，优选1.5～2.0倍。
进一步，步骤1)中，2-甲基-2-丁醇-4-溴与催化剂、有机溶剂的摩尔体积比为1:(0.03～0.05)：(1.5～2.5)，优选1:(0.03～0.04):(2.0～2.5)；2-甲基-2-丁醇-4-溴与乙烯基乙醚的摩尔比为1:(1.8～2.5)，优选1:(2.0～2.5)。
再进一步，步骤2)中，具体步骤为：
在惰性气体保护下，往反应瓶中加入金属镁和无水溶剂，搅拌升温至引发温度，加入引发量的1-溴-3-(1-乙氧基乙氧基)-3-甲基丁烷引发反应；待反应引发后，再加入余下的C5缩醛溴，升温，继续反应至无金属镁，降温，即制得3-(1-乙氧基乙氧基)-3-甲基丁烷溴化镁。
进一步，步骤2)中，所述金属镁为镁屑、镁粉或镁条，优选镁屑；所述有机溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或乙醚中的一种或两种以上组合物，优选2-甲基四氢呋喃；1-溴-3-(1-乙氧基乙氧基)-3-甲基丁烷与金属镁和有机溶剂的摩尔体积比为1:(1.00～1.05)：(0.8～1.5)，优选1:(1.0～1.02):(0.8～1.0)。
再进一步，步骤2)中，所述引发温度为40～70℃，优选60～70℃；所述1-溴-3-(1-乙氧基乙氧基)-3-甲基丁烷的引发量的占总加入量的5～10％。
进一步，步骤2)中，余下C5缩醛溴的加入方式为滴加；加入余下C5缩醛溴后的反应温度为70～80℃，优选70～75℃；反应至无金属镁的时间为0.5～1.0h。
相比现有技术，本发明的有益效果在于：
(1)本发明采用以2-甲基-2-丁醇-4-溴为原料，分两步进行，先用乙烯基乙醚对羟基进行缩醛化得到1-溴-3-(1-乙氧基乙氧基)-3-甲基丁烷(C5缩醛溴)，再与金属镁反应得到目标产物3-(1-乙氧基乙氧基)-3-甲基丁烷溴化镁(C5缩醛溴格氏试剂)，工艺路线简单，反应条件温和，工艺操作易实现。本发明所制备得到的C5缩醛溴格氏试剂，在制备25-羟基维生素D3过程中与C22片段的麦角甾硅醚酯发生偶联反应得到C27片段，由于缩醛保护基可稳定存在至最终产物中，再经水解脱保护除去，相较于用C5硅醚溴格氏试剂制备得到的C27片段，在后续的光照开环中具有光照收率较高、产物易分离纯化等优点。此外，C5缩醛溴格氏试剂用于制备25-羟基维生素D3，较传统的合成工艺少两步，既简便又经济。
(2)本发明的制备过程中所采用的反应原料：乙烯基乙醚和金属镁等都是大宗工业产品，因此原料易得，成本低，极具工业价值。
(3)本发明制备C5格氏试剂的过程中没有使用有毒有害、气味难闻的原材料，也没有有毒有害的中间体生成，无废水与废渣产生，符合绿色化学理念，有利于环境保护。
具体实施方式
下面，结合具体实施方式，对本发明做进一步描述，需要说明的是，在不相冲突的前提下，以下描述的各实施例之间或各技术特征之间可以任意组合形成新的实施例。
实施例1
一种C5-格氏试剂的制备方法，包括以下步骤：
步骤1)1-溴-3-(1-乙氧基乙氧基)-3-甲基丁烷的制备：
反应式为：
具体步骤为：在氮气保护下，往500mL反应瓶中加入0.10mol 2-甲基-2-丁醇-4-溴(C5醇溴)和200mL无水环己烷，磁力搅拌下冰水浴降温至0～5℃之间，加入0.003mol一水合对甲苯磺酸，搅拌溶解，先一次性加入0.10mol乙烯基乙醚，加毕在0～10℃之间反应1.0h，再一次性加入余下的0.10mol乙烯基乙醚，加毕继续在5～10℃之间搅拌反应，GC监控反应进程，至原料C5醇溴的含量不大于1.0％，加入0.006mol三乙胺终止反应，继续搅拌5min，加入10ml 1.0％碳酸氢钠水搅10min，进行后处理。
将上述反应液转移入分液漏斗，分出有机层，水层分别用20ml环己烷萃2次，合并有机相用10ml自来水洗涤1次，有机相用元明粉简单干燥，浓缩抽干，得到无色透明液体的1-溴-3-(1-乙氧基乙氧基)-3-甲基丁烷(C5缩醛溴)22.07g，GC检测含量为92.30％，收率为85.19％。
步骤2)C5格氏试剂的制备：
反应式为：
具体步骤为：在氮气保护下，往250mL干燥的三口瓶中加入0.05mol金属镁屑和10ml 2-甲基四氢呋喃，机械搅拌升温至70℃，加入0.0025molC5缩醛溴，剧烈搅拌引发反应，待体系稍变黑，滴加0.0475molC5缩醛溴溶于30ml 2-甲基四氢呋喃溶液，滴加用时15min。滴毕升温至70～75℃之间反应至无金属镁，反应用时40min。
反应完毕，自然降温至室温，倒出上清液45ml，为黑色液体，密封沉降过夜，取上清液检测浓度，总碱浓度＝1.0676M，游离碱浓度＝0.008M，有效碱浓度为1.0596M，3-(1-乙氧基乙氧基)-3-甲基丁烷溴化镁(C5缩醛溴格氏试剂)的收率为95.36％。
实施例2
一种C5-格氏试剂的制备方法，包括以下步骤：
步骤1)1-溴-3-(1-乙氧基乙氧基)-3-甲基丁烷的制备：
反应式为：
具体步骤为：在氮气保护下，往500mL反应瓶中加入0.10mol 2-甲基-2-丁醇-4-溴(C5醇溴)和250mL无水二氯甲烷，磁力搅拌下冰水浴降温至0～5℃之间，加入0.0035mol一水合对甲苯磺酸，搅拌溶解，先一次性加入0.11mol乙烯基乙醚，加毕在0～10℃之间反应1.0h，再一次性加入余下的0.11mol乙烯基乙醚，加毕继续在5～10℃之间搅拌反应，GC监控反应进程，至原料C5醇溴的含量不大于1.0％，加入0.007mol三乙胺终止反应，继续搅拌5min，加入10ml 1.0％碳酸氢钠水搅10min，进行后处理。
将上述反应液转移入分液漏斗，分出有机层，水层分别用20ml二氯甲烷萃2次，合并有机相用10ml自来水洗涤1次，有机相用元明粉简单干燥，浓缩抽干，得到无色透明液体的1-溴-3-(1-乙氧基乙氧基)-3-甲基丁烷(简称C5缩醛溴)22.21g，GC检测含量为91.77％，收率为85.22％。
步骤2)C5格氏试剂的制备：
反应式为：
具体步骤为：在氮气保护下，往250mL干燥的三口瓶中加入0.051mol金属镁屑和10ml 2-甲基四氢呋喃，机械搅拌升温至65℃，加入0.004molC5缩醛溴，剧烈搅拌引发反应，待体系稍变黑，滴加0.046molC5缩醛溴溶于35ml 2-甲基四氢呋喃溶液，滴加用时15min。滴毕升温至75℃之间反应至无金属镁，反应用时50min。
反应完毕，自然降温至室温，倒出上清液50ml，为黑色液体，密封沉降过夜，取上清液检测浓度，总碱浓度＝0.9728M，游离碱浓度＝0.008M，有效碱浓度为0.9648M，3-(1-乙氧基乙氧基)-3-甲基丁烷溴化镁(C5缩醛溴格氏试剂)的收率为96.48％。
实施例3
一种C5-格氏试剂的制备方法，包括以下步骤：
步骤1)1-溴-3-(1-乙氧基乙氧基)-3-甲基丁烷的制备：
反应式为：
具体步骤为：在氮气保护下，往500mL反应瓶中加入0.10mol 2-甲基-2-丁醇-4-溴(C5醇溴)和250mL无水环己烷，磁力搅拌下冰水浴降温至5℃，加入0.004mol一水合对甲苯磺酸，搅拌溶解，先一次性加入0.125mol乙烯基乙醚，加毕在0～10℃之间反应1.0h，再一次性加入余下的0.125mol乙烯基乙醚，加毕继续在5～10℃之间搅拌反应，GC监控反应进程，至原料C5醇溴的含量不大于1.0％，加入0.008mol三乙胺终止反应，继续搅5min，加入15ml1.0％碳酸氢钠水搅10min，进行后处理。
将上述反应液转移入分液漏斗，分出有机层，水层分别用20ml环己烷萃2次，合并有机相用10ml自来水洗涤1次，有机相用元明粉简单干燥，浓缩抽干，得到无色透明液体的1-溴-3-(1-乙氧基乙氧基)-3-甲基丁烷(简称C5缩醛溴)21.94g，GC检测含量为89.76％，收率为82.35％。
步骤2)C5格氏试剂的制备：
反应式为：
具体步骤为：在氮气保护下，往250mL干燥的三口瓶中加入0.0505mol金属镁屑和10ml 2-甲基四氢呋喃，机械搅拌升温至60℃，加入0.005molC5缩醛溴，剧烈搅拌引发反应，待体系稍变黑，滴加0.045molC5缩醛溴溶于30ml 2-甲基四氢呋喃溶液，滴加用时15min。滴毕升温至70℃反应至无金属镁，反应用时60min。
反应完毕，自然降温至室温，倒出上清液45ml，为黑色液体，密封沉降过夜，取上清液检测浓度，总碱浓度＝1.10M，游离碱浓度＝0.014M，有效碱浓度为1.086M，3-(1-乙氧基乙氧基)-3-甲基丁烷溴化镁(C5缩醛溴格氏试剂)的收率为97.74％。
上述实施方式仅为本发明的优选实施方式，不能以此来限定本发明保护的范围，本领域的技术人员在本发明的基础上所做的任何非实质性的变化及替换均属于本发明所要求保护的范围。
Claims (5)
1.一种C5格氏试剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)在惰性气体保护下，2-甲基-2-丁醇-4-溴在催化剂作用下于有机溶剂中与乙烯基乙醚发生羟基缩醛化反应得到1-溴-3-(1-乙氧基乙氧基)-3-甲基丁烷，反应式如下：
2)在惰性气体保护下，1-溴-3-(1-乙氧基乙氧基)-3-甲基丁烷在有机溶剂中与金属镁反应生成3-(1-乙氧基乙氧基)-3-甲基丁烷溴化镁，反应式如下：
步骤1)中具体合成步骤为：
在惰性气体保护下，2-甲基-2-丁醇-4-溴先溶于有机溶剂中，降温，再加入催化剂，搅拌至完全溶解；再加入乙烯基乙醚进行反应，监控反应进程，至2-甲基-2-丁醇-4-溴的气相含量不大于1.0％，加碱终止反应；
步骤1)中，所述有机溶剂为环己烷、二氯甲烷或石油醚中的一种或两种以上组合物；所述催化剂为一水合对甲苯磺酸或对甲苯磺酸吡啶盐；
步骤1)中，所述乙烯基乙醚的加入方式为分两次一次性加入，两次加入间隔1.0h；反应温度为0～10℃，步骤1)中，所述终止反应所用的碱为有机胺类化合物，用量为催化剂的1.2～2.0倍；
步骤2)中，具体步骤为：在惰性气体保护下，往反应瓶中加入金属镁和无水溶剂，搅拌升温至引发温度，加入引发量的1-溴-3-(1-乙氧基乙氧基)-3-甲基丁烷引发反应；待反应引发后，再加入余下的1-溴-3-(1-乙氧基乙氧基)-3-甲基丁烷，升温，继续反应至无金属镁，降温，即制得3-(1-乙氧基乙氧基)-3-甲基丁烷溴化镁。
2.根据权利要求1所述的C5格氏试剂的制备方法，其特征在于，步骤1)中，2-甲基-2-丁醇-4-溴与催化剂、有机溶剂的摩尔体积比为1:(0.03～0.05)：(1.5～2.5)；2-甲基-2-丁醇-4-溴与乙烯基乙醚的摩尔比为1:(1.8～2.5)。
3.根据权利要求2所述的C5格氏试剂的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述金属镁为镁屑、镁粉或镁条；所述有机溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或乙醚中的一种或两种以上组合物；1-溴-3-(1-乙氧基乙氧基)-3-甲基丁烷与金属镁和有机溶剂的摩尔体积比为1:(1.00～1.05)：(0.8～1.5)。
4.根据权利要求3所述的C5格氏试剂的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述引发温度为40～70℃；所述1-溴-3-(1-乙氧基乙氧基)-3-甲基丁烷的引发量占总加入量的5～10％。
5.根据权利要求4所述的C5格氏试剂的制备方法，其特征在于，步骤2)中，余下1-溴-3-(1-乙氧基乙氧基)-3-甲基丁烷的加入方式为滴加；加入余下1-溴-3-(1-乙氧基乙氧基)-3-甲基丁烷溴后的反应温度为70～80℃；反应至无金属镁的时间为0.5～1.0h。
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