CN112375091A - 一种炔醇双格氏试剂的绿色合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明方法公开了一种炔醇双格氏试剂的绿色合成工艺，所述合成工艺包括如下步骤：将氯化苄溶于有机溶剂中配制成溶液A，向溶液A中加入金属镁进行引发反应，制得引发反应液；（2）将氯化苄和炔醇类物质溶于有机溶剂中配制成溶液B；（2）将步骤（2）中的溶液B滴加至步骤（1）中的引发反应液中进行反应，制得炔醇双格氏试剂。本发明提供一种新的采用苄基氯化镁合成炔醇双格氏试剂的合成方法，既能避免氯化苄格氏试剂与氯化苄之间的偶联副反应，又不需要金属镁过量。
Description
技术领域
本发明涉及格氏试剂的制备，具体涉及苄基格氏试剂和炔醇类格氏试剂的制备。
背景技术
3-甲基-4-戊烯-1-炔-3-醇和3-甲基-2-戊烯-4-炔-1-醇分别是合成虾青素和维生素A的重要中间体。目前，工业化合成方法中是将这两种烯炔醇分别转化为相应的双格氏试剂：
然后分别将他们与醛或酮进行缩合反应得到目标中间体产物。
专利CN109761867A中公开了3-甲基-4-戊烯-1-炔-3-醇(I)(异 C6 醇)与乙基溴化镁在醚类溶剂中反应得到上述式（2）双格氏试剂的方法。但是，该反应过程中所使用的的格氏试剂主要是溴乙烷与镁进行反应得到的乙基溴化镁。因此，该制备方法中会产生大量的乙烷气体（C2H6），且无法进行回收利用，导致生产过程中会产生大量废气，不仅存在安全和环保问题，也降低了原子利用率。
苄基卤代烃制备格氏试剂过程中生成的格氏试剂由于活性太高，往往容易与未反应的卤代烃进一步发生偶联反应，如下所示：
C6H5CH2Cl + Mg → C6H5CH2MgCl
C6H5CH2MgCl + C6H5CH2Cl →C6H5CH2CH2C6H5 + MgCl2
因此，苄基格氏试剂制备的收率一般低于溴乙烷格氏试剂的制备，且由于偶联副反应产生了高沸点的二苯乙烷杂质，限制了该格氏试剂在一些产品制备中的应用。
专利CN109836442A公开了一种间歇式-连续反应-金属镁局部过量的制备苄基氯化镁格氏试剂的方法，通过局部金属镁过量和低温反应来减少偶联副反应，反应收率和具体应用专利中并未给出。根据该文献中公开的内容，其需要采用THF作为反应溶剂，并采用较低的反应温度，根据我们研究发现，采用这种方法其制备的苄基氯化镁格氏试剂浓度相对较低，在进行下一步反应时，将不可避免的导致苄基氯化镁被进一步稀释，从而影响反应效率。在制备苄基氯化镁过程中始终保持过量金属镁，虽然可以一定程度上抑制偶联反应，但过量的金属镁在实际生产中，容易产生安全隐患，因此难于实现规模化的工业生产。
鉴于此，提供一种新的采用苄基氯化镁合成炔醇双格氏试剂的合成方法，既能避免氯化苄格氏试剂与氯化苄之间的偶联副反应，又不需要金属镁过量，成为现有技术中亟待解决的关键。
发明内容
为解决现有技术中存在的上述问题，本发明采用的技术方案为：提供一种炔醇双格氏试剂的绿色合成工艺，所述合成工艺包括如下步骤：
（1）将氯化苄溶于有机溶剂中配制成溶液A，向溶液A中加入金属镁进行引发反应，制得引发反应液；
（2）将氯化苄和炔醇类物质溶于有机溶剂中配制成溶液B；
（3）将步骤（2）中的溶液B滴加至步骤（1）中的引发反应液中进行反应，制得炔醇双格氏试剂。
进一步的，有机溶剂为四氢呋喃、乙醚、2-甲基四氢呋喃、甲苯中的一种或几种。
进一步的，步骤（1）中，溶液A中氯化苄的摩尔浓度为0.05~1.58mol/L，优选0.39~1.58mol/L。
进一步的，步骤（1）中，所述的金属镁为片状、丝状、粉状、或球状。
进一步的，步骤（1）中，所述的金属镁与氯化苄的摩尔比为（5~100）：1，优选为（6~15）：1。
进一步的，步骤（1）中，所述的引发反应温度为0~100℃，引发反应时间为10~100min，优选引发反应温度为30~90℃，引发反应时间为30~100min。
进一步的，步骤（2）中，所述的炔醇类物质为3-甲基-4-戊烯-1-炔-3-醇或3-甲基-2-戊烯-4-炔-1-醇。
进一步的，步骤（2）中加入的氯化苄与炔醇类物质的摩尔比为1：（0.4~0.6）。
进一步的，步骤（2）中加入的的氯化苄与步骤（1）中金属镁的摩尔比为（0.9~1.2）：1。
进一步的，步骤（2）中加入的氯化苄与有机溶剂的质量体积比为1：（3~10），优选1：（4~6.5）。
进一步的，步骤（3）中，所述的反应温度为0~100℃，滴加反应时间为1~10h；优选反应温度为30℃~90℃，滴加反应时间为2.5~5h。
本发明提供的一种炔醇双格氏试剂的绿色合成工艺，采用将绝大部分氯化苄与炔醇化合物同时滴加的方式，将生成的氯化苄单格氏试剂立即与炔醇进一步反应而被消耗，保证了氯化苄单格氏试剂始终处于低浓度状态，避免了单独制备高浓度氯化苄格氏试剂时与氯化苄之间的偶联副反应，同时还能提高了在制备炔醇双格氏试剂时反应体系中炔醇浓度，因而能以较高收率得到较高浓度的炔醇双格氏试剂。该工艺不仅解决了炔醇双格氏试剂传统工艺中乙烷废气排放问题，而且反应副产物甲苯也可以回收作为有机溶剂使用，减少了环保和安全问题，是一种绿色合成工艺。另外，本发明的工艺中，金属镁不需要保持过量，最终可以全部反应完，避免了固液分离的操作，提高了生产的安全性。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
镁分子量以24计，氯化苄式量以126.6计
炔醇双格氏试剂对金属镁的收率计算公式：
炔醇双格氏试剂摩尔浓度×炔醇双格氏试剂溶液体积×2/（镁投料质量/24）。
实施例1
（1）氯化苄溶于四氢呋喃中配制成为溶液A，溶液A氯化苄的摩尔浓度为0.39mol/L；取12.7g镁屑入带搅拌和温度计的1000ml四口烧瓶中，加入溶液A100mL，加热至60~70℃回流30min进行引发反应，制得引发反应液；
（2）称取氯化苄65g和3-甲基-4-戊烯-1-炔-3-醇25g溶于300mL四氢呋喃中配制成溶液B；
（3）将步骤（2）的溶液B滴加至步骤（1）的引发反应液中进行反应，反应温度保持在60~70℃，滴加反应时间为2.5h。反应结束后得到炔醇双格氏试剂溶液501mL，炔醇双格氏试剂浓度为0.52mol/L，炔醇双格试剂对金属镁的收率为98.46%。
实施例2
（1）氯化苄溶于乙醚中配制成为溶液A，溶液A氯化苄的摩尔浓度为0.78mol/L；取12.6g镁丝入带搅拌和温度计的1000ml四口烧瓶中，加入溶液A60mL，加热至30~40℃回流50min进行引发反应，制得引发反应液；
（2）称取氯化苄75g和3-甲基-4-戊烯-1-炔-3-醇25g溶于300mL乙醚中配制成溶液B；
（3）将步骤（2）的溶液B滴加至步骤（1）的引发反应液中进行反应，反应温度保持在30~40℃，滴加反应时间为4h。反应结束后得到炔醇双格氏试剂溶液441mL，炔醇双格试剂浓度为0.59mol/L，炔醇双格试剂对金属镁的收率为99.12%。
实施例3
（1）氯化苄溶于甲苯中配制成为溶液A，溶液A氯化苄的摩尔浓度为1.17mol/L；取12.8g镁粉加入带搅拌和温度计的1000ml四口烧瓶中，加入溶液A50mL，加热至80~90℃60min进行引发反应，制得引发反应液；
（2）称取氯化苄65g和3-甲基-4-戊烯-1-炔-3-醇25g溶于300mL甲苯中配制成溶液B；
（3）将步骤（2）的溶液B滴加至步骤（1）的引发反应液中进行反应，反应温度保持在80~90℃，滴加反应时间为5h。反应结束后得到炔醇双格氏试剂溶液439mL，炔醇双格试剂浓度为0.55mol/L，炔醇双格试剂对金属镁的收率为90.54%。
实施例4
（1）氯化苄溶于2-甲基四氢呋喃中配制成为溶液A，溶液A氯化苄的摩尔浓度为1.58mol/L；取12.7g镁球加入带搅拌和温度计的1000ml四口烧瓶中，加入溶液A50mL，加热至70~80℃回流100min进行引发反应，制得引发反应液；
（2）称取氯化苄65g和3-甲基-2-戊烯-4-炔-1-醇25g溶于400mL2-甲基四氢呋喃中配制成溶液B；
（3）将步骤（2）的溶液B滴加至步骤（2）的引发反应液中进行反应，反应温度保持在70~80℃，滴加反应时间为4h。反应结束后得到炔醇双格氏试剂溶液479mL，炔醇双格试剂浓度为0.53mol/L，炔醇双格试剂对金属镁的收率为95.95%。
实施例5
（1）氯化苄溶于乙醚中配制成为溶液A，溶液A氯化苄的摩尔浓度为1.17mol/L；取12.8g镁片加入带搅拌和温度计的1000ml四口烧瓶中，加入溶液A50mL，加热至30~40℃回流30min进行引发反应，制得引发反应液；
（2）称取氯化苄65g和3-甲基-2-戊烯-4-炔-1-醇25g溶于400mL乙醚中配制成溶液B；
（3）将步骤（2）的溶液滴加至步骤（1）的引发反应液中进行反应，反应温度保持在30~40℃，滴加反应时间为5h。反应结束后得到炔醇双格氏试剂溶液481mL，炔醇双格试剂浓度为0.55mol/L，炔醇双格试剂对金属镁的收率为99.21%。
Claims (10)
1.一种炔醇双格氏试剂的绿色合成工艺，其特征在于，包括如下步骤：
（1）将氯化苄溶于有机溶剂中配制成溶液A，向溶液A中加入金属镁进行引发反应，制得引发反应液；
（2）将氯化苄和炔醇类物质溶于有机溶剂中配制成溶液B；
（3）将步骤（2）中的溶液B滴加至步骤（1）中的引发反应液中进行反应，制得炔醇双格氏试剂。
2.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，步骤（1）中，所述的溶液A中氯化苄的摩尔浓度为0.05~1.58mol/L，所述的金属镁与氯化苄的摩尔比为（5~100）：1，引发反应温度为0~100℃，引发反应时间为10~100min。
3.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，步骤（2）中加入的氯化苄与步骤（1）中金属镁的摩尔比为（0.9~1.2）：1。
4.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，步骤（2）中加入的氯化苄与炔醇类物质的摩尔比为1：（0.4~0.6），氯化苄与有机溶剂的质量体积比为1：（3~10）。
5.根据权利要求1或4所述的合成工艺，其特征在于，步骤（2）中，所述的炔醇类物质为3-甲基-4-戊烯-1-炔-3-醇或3-甲基-2-戊烯-4-炔-1-醇。
6.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，步骤（3）中，所述的反应温度为0~100℃，滴加反应时间为1~10h。
7.根据权利要求2所述的合成工艺，其特征在于，步骤（1）中，所述的溶液A中氯化苄的摩尔浓度为0.39~1.58mol/L，所述的金属镁与氯化苄的摩尔比为（6~15）：1，引发反应温度为30~90℃，引发反应时间为30~100min。
8.根据权利要求4所述的合成工艺，其特征在于，步骤（2）中，氯化苄与有机溶剂的质量体积比为1：（4~6.5）。
9.根据权利要求6所述的合成工艺，其特征在于，步骤（3）中，所述的反应温度为30℃~90℃，滴加反应时间为2.5~5h。
10.根据权利要求1~8任一项所述的合成工艺，其特征在于，所述的有机溶剂为四氢呋喃、乙醚、2-甲基四氢呋喃和甲苯中一种或几种。
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