CN112321433B - 一种3-(羟甲基)环己烷羧酸叔丁酯的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种3‑(羟甲基)环己烷羧酸叔丁酯的合成方法，属于化工中间体有机合成领域。采用环己烷‑1，3‑二羧酸、二叔丁基二碳酸酯在碱催化下反应生成3‑(叔丁氧羰基)环己烷羧酸，3‑(叔丁氧羰基)环己烷羧酸控制温度还原得到3‑(羟甲基)环己烷羧酸叔丁酯。本发明原料均易得到，且价格便宜，路线短，操作简单，反应条件温和，可操作性强，适合大规模化工业生产。

Description

一种3-(羟甲基)环己烷羧酸叔丁酯的合成方法
技术领域
本发明涉及化工中间体有机合成领域，具体涉及一种3-(羟甲基)环己烷羧酸叔丁酯的合成方法。
背景技术
3-(羟甲基)环己烷羧酸叔丁酯是一种环己烷羧酸类化合物，是一类极其重要的药物中间体，应用前景广阔。拥有广泛的生物活性，已被证明在抗菌、抗炎和抗肿瘤领域，具有潜在的效用。已有文献{Pigou,Paul E.；Journal of Organic Chemistry；vol.54；nb.20；(1989)；p.4943-4950}报道了3-(羟甲基)环己烷羧酸叔丁酯的合成，但其合成路线原料成本高、需要使用腐蚀性危险试剂，文献报道合成方法如下：
Figure BDA0002758447900000011
其中，条件a为氢氧化钡(Ba(OH)2)水溶液；条件b为二氯亚砜(SOC12)；条件c为N,N-二甲基苯胺(PhNMe2)、叔丁醇(t-BuOH)；条件d为氢化铝锂(LiAlH4)，四氢呋喃(THF)，零下四十度。该报道方法存在以下不足：初始原料化合物1成本较高，化合物1到化合物2的反应中，环己烷-1，3-二羧酸二甲酯水解不能很好地控制，会有双水解副产物产生且不易分离；化合物2到化合物3的反应需要使用二氯亚砜腐蚀性试剂，发烟液体受热分解也能产生有毒物质；化合物4到化合物5反应收率偏低，不宜放大。
发明内容
本发明的目的在于提供一种低成本、较高收率的3-(羟甲基)环己烷羧酸叔丁酯的合成方法，解决现有技术中原料成本较高，收率偏低、不宜放大的问题。
为达成上述目的，本发明提出如下技术方案：
一种3-(羟甲基)环己烷羧酸叔丁酯的合成方法，合成路线如下所示：
Figure BDA0002758447900000012
具体合成步骤包括：
1)化合物1(环己烷-1，3-二羧酸)加入到第一有机溶剂和第二有机溶剂中，再加入二叔丁基二碳酸酯，最后慢慢加入碱，室温反应16h或者加热回流反应16h,反应完全后得到化合物2(3-(叔丁氧羰基)环己烷羧酸)；
2)在惰性气体保护下，化合物2(3-(叔丁氧羰基)环己烷羧酸)加入到第三有机溶剂中，控制温度加入还原试剂，反应完全后得到化合物3(3-(羟甲基)环己烷羧酸叔丁酯)。
进一步，步骤1)中，所述第一有机溶剂选自甲苯、二氯甲烷、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺中的一种，所述第二有机溶剂选自甲醇、乙醇、丁醇、叔丁醇、戊醇中的一种，且化合物1(环己烷-1，3-二羧酸)、第一有机溶剂和第二有机溶剂的用量比为1g：8mL～12mL:8mL～12mL。
进一步，步骤1)中，所述化合物1(环己烷-1，3-二羧酸)与二叔丁基二碳酸酯的摩尔比为1：0.6～1.2。
进一步，步骤1)中，所述的碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、4-二甲氨基吡啶、三乙胺,N,N-二异丙基乙胺中的一种，且化合物1(环己烷-1，3-二羧酸)与碱的摩尔比为1：0.05～2。
进一步，步骤1)中，反应温度为0～140℃，优选为0～100℃。
进一步，步骤2)中，所述第三有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环中的一种，且化合物2(3-(叔丁氧羰基)环己烷羧酸)与第三有机溶剂的用量比为1g：8mL～15mL。
进一步，步骤2)中，所述还原试剂选自氢化铝锂、硼氢化钠、红铝(二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠)、硼烷-四氢呋喃溶液、盐酸中的一种，优选为氢化铝锂、硼氢化钠、红铝(二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠)、硼烷-四氢呋喃溶液中的一种。
进一步，步骤2)中，所述化合物2(3-(叔丁氧羰基)环己烷羧酸)与还原试剂的摩尔比为1：1～3。
进一步，步骤2)中，反应温度为-40～60℃，优选为-40～25℃。
进一步，步骤2)中，反应时间为2～24h，优选为2～18h。
由以上技术方案可知，本发明的技术方案提供的3-(羟甲基)环己烷羧酸叔丁酯的合成方法，获得如下有益效果：
(1)本发明通过设计新的合成路线，提供一种制备3-(羟甲基)环己烷羧酸叔丁酯的新方法。
(2)本发明所用的原料和试剂均市售可得，每一步收率均较高；原料易得，选择性高，后处理具有很好的可操作性，并且容易放大生产。
应当理解，前述构思以及在下面更加详细地描述的额外构思的所有组合只要在这样的构思不相互矛盾的情况下都可以被视为本公开的发明主题的一部分。
结合附图从下面的描述中可以更加全面地理解本发明教导的前述和其他方面、实施例和特征。本发明的其他附加方面例如示例性实施方式的特征和/或有益效果将在下面的描述中显见，或通过根据本发明教导的具体实施方式的实践中得知。
附图说明
图1为本发明中3-(羟甲基)环己烷羧酸叔丁酯的H-NMR谱图。
具体实施方式
为了更了解本发明的技术内容，特举具体实施例并配合所附图式说明如下。
在本公开中参照附图来描述本发明的各方面，附图中示出了许多说明的实施例。本公开的实施例不定义包括本发明的所有方面。应当理解，上面介绍的多种构思和实施例，以及下面更加详细地描述的那些构思和实施方式可以以很多方式中任意一种来实施，这是因为本发明所公开的构思和实施例并不限于任何实施方式。另外，本发明公开的一些方面可以单独使用，或者与本发明公开的其他方面的任何适当组合来使用。
本发明中所用的原料和试剂均市售可得，在本发明的公开文件中，“室温条件下”是指10-30℃温度范围。
以下实施例中3-(羟甲基)环己烷羧酸叔丁酯通过以下合成方法得到，其合成路线如下所示：
Figure BDA0002758447900000031
具体合成步骤包括：
1)化合物1(环己烷-1，3-二羧酸)加入到第一有机溶剂和第二有机溶剂中，再加入二叔丁基二碳酸酯，最后慢慢加入碱，室温反应16h或者加热回流反应16h,反应完全后得到化合物2(3-(叔丁氧羰基)环己烷羧酸)；
2)在惰性气体保护下，化合物2(3-(叔丁氧羰基)环己烷羧酸)加入到第三有机溶剂中，控制温度加入还原试剂，反应完全后得到化合物3(3-(羟甲基)环己烷羧酸叔丁酯)。
步骤1)中，第一有机溶剂可选自甲苯、二氯甲烷、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺中的一种，第二有机溶剂可选自甲醇、乙醇、丁醇、叔丁醇、戊醇中的一种，且化合物1(环己烷-1，3-二羧酸)、第一有机溶剂和第二有机溶剂的用量比为1g：8mL～12mL:8mL～12mL化合物1(环己烷-1，3-二羧酸)与二叔丁基二碳酸酯的摩尔比为1：0.6～1.2，碱可选自碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、4-二甲氨基吡啶、三乙胺,N,N-二异丙基乙胺中的一种，且化合物1(环己烷-1，3-二羧酸)与碱的摩尔比为1：0.05～2，反应温度为0～140℃，优选为0～100℃。
步骤2)中，第三有机溶剂可选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环中的一种，且化合物2(3-(叔丁氧羰基)环己烷羧酸)与第三有机溶剂的用量比为1g：8mL～15mL；还原试剂可选自氢化铝锂、硼氢化钠、红铝(二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠)、硼烷-四氢呋喃溶液、盐酸中的一种，优选为氢化铝锂、硼氢化钠、红铝(二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠)、硼烷-四氢呋喃溶液中的一种；化合物2(3-(叔丁氧羰基)环己烷羧酸)与还原试剂的摩尔比为1：1～3，反应温度为-40～60℃，优选为-40～25℃，反应时间为2～24h，优选为2～18h。
下面结合具体实施例，对本发明的3-(羟甲基)环己烷羧酸叔丁酯的合成方法作进一步具体介绍。
实施例1
步骤1：合成化合物2(3-(叔丁氧羰基)环己烷羧酸)
Figure BDA0002758447900000041
化合物1(环己烷-1，3-二羧酸)(600g，3.48mol，1eq)加入到5L叔丁醇和5L甲苯中，再加入二叔丁基二碳酸酯(608.4g，2.79mol，0.8eq)，最后慢慢加入4-二甲氨基吡啶(63.9g，0.52mol，0.15eq)，90℃加热回流反应16h,直接浓缩反应液，柱层析，得化合物2(3-(叔丁氧羰基)环己烷羧酸)600g，收率75.42％；
步骤2：合成化合物3(3-(羟甲基)环己烷羧酸叔丁酯)
Figure BDA0002758447900000042
在惰性气体保护下，化合物2(3-(叔丁氧羰基)环己烷羧酸)(140g，0.613mol，1eq)加入到2L四氢呋喃中，保持0℃滴加1摩尔每升硼烷四氢呋喃溶液(750mL，0.75mol，1.22eq)，25℃室温反应16h,在0℃加甲醇淬灭，浓缩反应液，柱层析(直接淋洗)，得到化合物3(3-(羟甲基)环己烷羧酸叔丁酯)87g，收率66.20％。
化合物3(3-(羟甲基)环己烷羧酸叔丁酯)的核磁谱图如图1所示，1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ3.54–3.44(m,2H),2.21(s,1H),1.98(dd,J＝29.8,18.7Hz,2H),1.88–1.65(m,2H),1.49(s,2H),1.44(d,J＝9.3Hz,9H),1.35–1.24(m,2H),1.06(d,J＝12.4Hz,1H).
以下实施例2、3、4、5，与实施例1不同的是步骤1，实施例6、7、8，与实施例1不同的是步骤2，具体如下：
实施例2
步骤1：合成化合物2(3-(叔丁氧羰基)环己烷羧酸)
化合物1(环己烷-1，3-二羧酸)(60g，0.348mol，1eq)加入到500mL叔丁醇和500mL甲苯中，再加入二叔丁基二碳酸酯(60.84g，0.279mol，0.8eq)，最后慢慢加入氢氧化钠(2.09g，0.052mol，0.15eq)，25℃室温反应16h,直接浓缩反应液，柱层析，得化合物2(3-(叔丁氧羰基)环己烷羧酸)18.8g，收率23.38％；
实施例3
步骤1：合成化合物2(3-(叔丁氧羰基)环己烷羧酸)
化合物1(环己烷-1，3-二羧酸)(60g，0.348mol，1eq)加入到500mL叔丁醇和500mL甲苯中，再加入二叔丁基二碳酸酯(60.84g，0.279mol，0.8eq)，最后慢慢加入碳酸钠(5.54g，0.052mol，0.15eq)，25℃室温反应16h,直接浓缩反应液，柱层析，得化合物2(3-(叔丁氧羰基)环己烷羧酸)25.5g，收率32.05％；
实施例4
步骤1：合成化合物2(3-(叔丁氧羰基)环己烷羧酸)
化合物1(环己烷-1，3-二羧酸)(60g，0.348mol，1eq)加入到500mL叔丁醇和500mL甲苯中，再加入二叔丁基二碳酸酯(60.84g，0.279mol，0.8eq)，最后慢慢加入三乙胺(5.29g，0.052mol，0.15eq)，25℃室温反应16h,直接浓缩反应液，柱层析，得化合物2(3-(叔丁氧羰基)环己烷羧酸)40.5g，收率50.91％；
实施例5
步骤1：合成化合物2(3-(叔丁氧羰基)环己烷羧酸)
化合物1(环己烷-1，3-二羧酸)(60g，0.348mol，1eq)加入到500mL叔丁醇和500mL甲苯中，再加入二叔丁基二碳酸酯(60.84g，0.279mol，0.8eq)，最后慢慢加入N,N-二异丙基乙胺(5.29g，0.052mol，0.15eq)，25℃室温反应16h,直接浓缩反应液，柱层析，得化合物2(3-(叔丁氧羰基)环己烷羧酸)53g，收率66.62％；
实施例6
步骤2：合成化合物3(3-(羟甲基)环己烷羧酸叔丁酯)
在惰性气体保护下，化合物2(3-(叔丁氧羰基)环己烷羧酸)(10g，0.044mol，1eq)加入到100mL四氢呋喃中，保持0℃慢慢加入氢化铝锂(2.03g，0.053mol，1.22eq)，0℃室温反应2h,在0℃加甲醇淬灭，浓缩反应液，柱层析(直接淋洗)，得到化合物3(3-(羟甲基)环己烷羧酸叔丁酯)3.3g，收率35.15％。
实施例7
步骤2：合成化合物3(3-(羟甲基)环己烷羧酸叔丁酯)
在惰性气体保护下，化合物2(3-(叔丁氧羰基)环己烷羧酸)(10g，0.044mol，1eq)加入到100mL四氢呋喃中，保持0℃慢慢加入硼氢化钠(2.02g，0.053mol，1.22eq)，25℃室温反应16h,在0℃加甲醇淬灭，浓缩反应液，柱层析(直接淋洗)，得到化合物3(3-(羟甲基)环己烷羧酸叔丁酯)5.34g，收率56.88％。
实施例8
步骤2：合成化合物3(3-(羟甲基)环己烷羧酸叔丁酯)
在惰性气体保护下，化合物2(3-(叔丁氧羰基)环己烷羧酸)(10g，0.044mol，1eq)加入到100mL四氢呋喃中，保持0℃慢慢加入3.6摩尔每升红铝的甲苯溶液(15mL，0.054mol，1.23eq)，25℃室温反应16h,在0℃加甲醇淬灭，浓缩反应液，柱层析(直接淋洗)，得到化合物3(3-(羟甲基)环己烷羧酸叔丁酯)4.76g，收率50.71％。
通过对实施例2、实施例3、实施例4和实施例5的比较，相对于优选反应条件下的实施例1,在步骤1中，采用不同的碱催化反应，导致反应收率不同，收率从低到高排序：氢氧化钠<碳酸钠<三乙胺<N,N-二异丙基乙胺<4-二甲氨基吡啶，4-二甲氨基吡啶为碱收率最高。通过对实施例6、实施例7和实施例8的比较，相对于优选反应条件下的实施例1，在步骤2中，采用不同的还原试剂，如氢化铝锂还原能力强，0℃反应2h，其他的还原试剂如硼氢化钠、红铝甲苯溶液、硼烷四氢呋喃溶液条件温和，25℃反应16h；反应收率不一样，收率从低到高排序：氢化铝锂<红铝<硼氢化钠<硼烷,硼烷四氢呋喃溶液收率最高。
虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然其并非用以限定本发明。本发明所属技术领域中具有通常知识者，在不脱离本发明的精神和范围内，当可作各种的更动与润饰。因此，本发明的保护范围当视权利要求书所界定者为准。

Claims (6)

1.一种3-(羟甲基)环己烷羧酸叔丁酯的合成方法，其特征在于，合成路线如下式所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
合成步骤包括：
1）化合物1（环己烷-1，3-二羧酸）加入到第一有机溶剂和第二有机溶剂中，再加入二叔丁基二碳酸酯，最后慢慢加入碱，室温反应16h或者加热回流反应16h,反应完全后得到化合物2（3-(叔丁氧羰基)环己烷羧酸）；
所述第一有机溶剂选自甲苯、二氯甲烷、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺中的一种；
所述第二有机溶剂为叔丁醇；
所述化合物1（环己烷-1，3-二羧酸）与二叔丁基二碳酸酯的摩尔比为1:0.8；
所述的碱选自4-二甲氨基吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺中的一种；
2）在惰性气体保护下，化合物2（3-(叔丁氧羰基)环己烷羧酸）加入到第三有机溶剂中，控制温度加入还原试剂，反应完全后得到化合物3（3-(羟甲基)环己烷羧酸叔丁酯）；
所述还原试剂选自氢化铝锂、硼氢化钠、红铝中的一种；
反应温度为-40～60℃，反应时间为2～24h。
2.根据权利要求1所述3-(羟甲基)环己烷羧酸叔丁酯的合成方法，其特征在于，步骤1）中，所述化合物1（环己烷-1，3-二羧酸）、第一有机溶剂和第二有机溶剂的用量比为1g ：8mL～12 mL:8 mL～12 mL。
3.根据权利要求1所述3-(羟甲基)环己烷羧酸叔丁酯的合成方法，其特征在于，步骤1）中，所述化合物1（环己烷-1，3-二羧酸）与碱的摩尔比为1：0.05～2。
4.根据权利要求1所述3-(羟甲基)环己烷羧酸叔丁酯的合成方法，其特征在于，步骤2）中，所述第三有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环中的一种，所述化合物2（3-(叔丁氧羰基)环己烷羧酸）与第三有机溶剂的用量比为1g ：8 mL～15 mL。
5.根据权利要求1所述3-(羟甲基)环己烷羧酸叔丁酯的合成方法，其特征在于，步骤2）中，所述化合物2（3-(叔丁氧羰基)环己烷羧酸）与还原试剂的摩尔比为1：1～3。
6.根据权利要求1所述3-(羟甲基)环己烷羧酸叔丁酯的合成方法，其特征在于，步骤2）中，反应温度为-40～25℃，反应时间为2～18h。
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