JP5437671B2

JP5437671B2 - グリニヤール試薬の製造方法

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Publication number: JP5437671B2
Application number: JP2009064926A
Authority: JP
Inventors: 育代勝見; 智章田中
Original assignee: Nippon Shokubai Co Ltd
Current assignee: Nippon Shokubai Co Ltd
Priority date: 2009-03-17
Filing date: 2009-03-17
Publication date: 2014-03-12
Anticipated expiration: 2029-03-17
Also published as: JP2010215569A

Description

本発明は、グリニヤール試薬を製造するための方法に関するものである。

トリス（フッ化アリール）ホウ素化合物、とりわけトリス（ペンタフルオロフェニル）ホウ素は、様々な用途を有する。例えば、オレフィン重合反応で用いられる重合触媒であるメタロセン触媒の活性を高める助触媒として有用である。このトリス（フッ化アリール）ホウ素化合物は、対応するグリニヤール試薬から合成することができる。その一例を、下記式に示す。

グリニヤール試薬の溶媒としては、実験室レベルでは、ジエチルエーテルが一般的である。例えば非特許文献１には、乾燥ジエチルエーテル中でペンタフルオロフェニルマグネシウムブロマイドを合成した例が開示されている。

しかし、ジエチルエーテルの沸点や引火点は低いので、工業的な大量生産で使用するのは危険である。よって、溶媒を大量に使用せざるを得ない場合には、ジエチルエーテル以外の溶媒が望ましいといえる。

非特許文献２〜３には、テトラヒドロフラン中、フッ化ベンゼン化合物にエチルマグネシウムブロマイドを作用させ、交換的にグリニヤール試薬を合成した例が記載されている。テトラヒドロフランはジエチルエーテルよりも安全であるので、工業的な大量生産でも用い得ると考えられる。

ところがテトラヒドロフランは、ルイス酸であるホウ素化合物が存在すると開環重合するため、トリス（フッ化アリール）ホウ素化合物の合成には用いることができない。従って、溶媒としてテトラヒドロフランを用いて合成されたグリニヤール試薬は、トリス（フッ化アリール）ホウ素化合物の合成では使用できない。

そこで特許文献１に記載の技術では、ｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテルなどの鎖状エーテルを溶媒し、ハロゲン化低級アルキルから誘導されたグリニヤール試薬を用い、フッ化アリール化合物から交換的にグリニヤール試薬を得ている。

特開２０００−１９１６６６号公報

E.Nield，他１名，Journal of the Chemical Society（ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイエティ），pp.166-171（1959年） Robert J.Harper，他２名，Journal of Organc Chemistry（ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー），vol．29，pp.2385-2389（1964年） CHRIST TAMBORSKI，他１名，Journal of Organometallic Chemistry（ジャーナル・オブ・オルガノメタリック・ケミストリー），vol．26，pp.153-156（1971年）

上述したように、従来、グリニヤール試薬合成用の溶媒としては、実験室レベルではジエチルエーテルが用いられているが、ジエチルエーテルは工業的には適さない。また、テトラヒドロフランは、ホウ素化合物により開環重合を起こすため、トリス（フッ化アリール）ホウ素化合物の前駆体としてのグリニヤール試薬の合成では使用できない。そこで、グリニヤール反応の溶媒として、ジエチルエーテル以外の鎖状エーテルを溶媒として用いた例が知られている。

しかし、ジエチルエーテル以外の鎖状エーテルを溶媒としたグリニヤール反応の例は、低級アルキルのグリニヤール試薬とハロゲン化フェニル化合物との金属交換反応であるが、低級アルキルのグリニヤール試薬が残存すると次工程であるＢＦ₃等のハロゲン化ホウ素との反応でトリス（フッ化アリール）ホウ素化合物の純度が低下するという問題点がある。また、使用した低級アルキルのグリニヤール試薬からは低級アルキルハライドが副生するので、これを除去する工程が必要である。さらに、工業的な大量生産においては、より安価な金属マグネシウムの使用が好ましい。ところが、ジエチルエーテル以外の鎖状エーテルは、金属マグネシウムを用いたフッ化ベンゼンのグリニヤール反応では溶媒として適さないことが本発明者による実験で分かった。

そこで本発明の目的は、工業的な大量合成にも適する安全なものであり、金属マグネシウムを使うものであるにもかかわらず収率が良好な、フッ化ベンゼンのグリニヤール試薬の製造方法を提供することにある。

本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を進めた。その結果、環状アルキル基とメチル基等の低級アルキル基からなる非対称なエーテルを溶媒として用い、且つ反応開始剤を用いることにより、金属マグネシウムを用いる場合でも、フッ化ベンゼンのグリニヤール試薬を高収率で製造できることを見出して、本発明を完成した。

本発明方法は、下記式（Ｉ）で表されるグリニヤール試薬を製造するための方法であって、

［式中、Ｒ¹〜Ｒ⁵は、独立して水素原子、フッ素原子、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基またはフッ化Ｃ_1-6アルキル基を示し、且つＲ¹〜Ｒ⁵のうち３以上はフッ素原子を示し；Ｘは、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を示す］
下記式（ＩＩ）で表されるエーテルを含む溶媒中、
Ｒ⁶−Ｏ−Ｒ⁷ ・・・（ＩＩ）
［式中、Ｒ⁶はＣ_4-8シクロアルキル基を示し、Ｒ⁷はＣ_1-2アルキル基を示す］
反応開始剤の存在下、金属マグネシウムと下記（ＩＩＩ）で表されるハロゲン化フェニル化合物

［式中、Ｒ¹〜Ｒ⁵およびＸは、前記と同義を示す］
とを反応させる工程を含むことを特徴とする。

本発明において、「Ｃ_1-6アルキル基」は、炭素数１〜６の直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等である。好ましくはＣ_1-4アルキル基であり、より好ましくはＣ_1-2アルキル基であり、最も好ましくはメチルである。

「Ｃ_1-6アルコキシ基」は、炭素数１〜６の直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素オキシ基を意味する。例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ等であり、好ましくはＣ_1-4アルコキシ基であり、より好ましくはＣ_1-2アルコキシ基であり、最も好ましくはメトキシである。

「フッ化Ｃ_1-6アルキル基」は、フッ素原子に置換されたＣ_1-6アルキル基を意味する。例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、フルオロプロピル、フルオロブチル、フルオロヘキシル等である。好ましくはフッ化Ｃ_1-4アルキル基であり、より好ましくはフッ化Ｃ_1-2アルキル基であり、より好ましくはトリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルである。

「Ｃ_4-8シクロアルキル基」としては、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルを挙げることができる。好ましくはＣ_4-6シクロアルキル基である。

本発明方法においては、溶媒としてシクロペンチルメチルエーテルを用いることが好ましい。本発明者による実験的な知見によれば、フッ化ベンゼンのグリニヤール試薬の製造においては、シクロペンチルメチルエーテルが反応を良好に進行せしめる上で特に好適である。

本発明方法においては、反応開始剤をハロゲン化フェニル化合物（ＩＩＩ）の０．０２モル倍以上用いることが好ましい。反応開始剤を十分量用いることにより、収率をより一層高めることができる。

本発明方法においては、金属マグネシウムとハロゲン化フェニル化合物（ＩＩＩ）との反応開始後、さらに反応開始剤を追加添加することが好ましい。本発明反応を良好に進行せしめるためには反応開始剤が必須であるので、ハロゲン化フェニル化合物（ＩＩＩ）の添加の前や、ハロゲン化フェニル化合物（ＩＩＩ）の一部と同時に、或いはハロゲン化フェニル化合物（ＩＩＩ）の一部を添加した後に、反応開始剤を添加する。もちろん、反応の開始のために、これらの添加態様を組合わせてもよい。ところが、通常のグリニヤール反応と異なり、本発明反応は、いったん反応が開始しても十分に進行しない場合がある。そこで、その様な場合や収率を顕著に向上させたい場合には、反応開始剤を追加添加することが好ましい。即ち、本発明において「追加添加」とは、ハロゲン化フェニル化合物（ＩＩＩ）の一部の添加の前後や添加と同時に反応開始剤をいったん添加して反応を開始した後、さらに反応開始剤を追加するとの意味である。

本発明方法によれば、グリニヤール反応の溶媒として一般的であるものの沸点や引火点が低く危険なジエチルエーテルを用いる必要がなく、また、より安価な金属マグネシウムを使う場合であっても、フッ化ベンゼンのグリニヤール試薬を良好な収率をもって製造することができる。よって本発明は、フッ化ベンゼンのグリニヤール試薬の工業的な大量合成に資する技術として、産業上極めて有用である。

本発明方法は、通常のグリニヤール反応に準じて実施することができる。より具体的には、金属マグネシウムを含む溶媒中、原料化合物を添加すればよい。

本発明の原料化合物であるハロゲン化フェニル化合物（ＩＩＩ）は、比較的シンプルな構造を有することから、市販のものがあれば購入して使用してもよいし、当業者公知の方法により市販化合物から合成してもよい。例えば、目的化合物に対応するフッ化ベンゼンに臭素と三臭化アルミニウムを反応させることにより、臭素原子に置換されたフッ化ベンゼンを合成することができる。

本発明方法では、金属マグネシウムを用いる。グリニヤール反応では、金属マグネシウムの代わりにエチルマグネシウムブロマイドなど低級アルカンのグリニヤール試薬を用いることもあるが、本発明は工業的な大量生産を志向していることから、より安価な金属マグネシウムを用いる。

本発明で用いるマグネシウムとしては、反応性を高めるため、粒状や粉末状、削状といった比表面積の高いものが好ましい。

ハロゲン化フェニル化合物（ＩＩＩ）と金属マグネシウムの使用量は、理論的には等モルでよいが、より安価な方を過剰に用いてもよい。一般的には金属マグネシウムの方が安価であるので、例えば金属マグネシウムの使用量を、ハロゲン化フェニル化合物（ＩＩＩ）に対して１．０１モル倍以上、１．３モル倍以下程度とすることができる。

本発明は、Ｒ⁶−Ｏ−Ｒ⁷［式中、Ｒ⁶はＣ_4-8シクロアルキル基を示し、Ｒ⁷はＣ_1-2アルキル基を示す］で表されるエーテル（ＩＩ）を含む溶媒を用いることを特徴の一つとする。

当該溶媒としては、例えば、シクロブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、シクロヘキシルメチルエーテル、シクロヘプチルメチルエーテル、シクロオクチルメチルエーテル、シクロブチルエチルエーテル、シクロペンチルエチルエーテル、シクロヘキシルエチルエーテル、シクロヘプチルエチルエーテル、シクロオクチルエチルエーテルを挙げることができる。これらの中でも、シクロペンチルメチルエーテルとシクロヘキシルメチルエーテルが好適である。エーテル（ＩＩ）は、一種のみを用いてもよいし、二種以上を混合して用いてもよい。

本発明方法において、エーテル（ＩＩ）に混合して用いることができる溶媒としては、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、イソオクタン、イソドデカン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、エチルシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒；ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジブチルエーテル、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン、アニソールなどのエーテル系溶媒を挙げることができる。これら溶媒も、一種のみを用いてもよいし、二種以上を混合して用いてもよい。但し、本発明ではエーテル（ＩＩ）の作用効果を十分に活用するために、混合溶媒におけるエーテル（ＩＩ）の割合を５０容量％以上とすることが好ましく、７０容量％以上とすることがより好ましく、９０容量％以上とすることがさらに好ましい。特に好適には、エーテル（ＩＩ）のみを溶媒として用いる。

本発明方法では原料としてハロゲン化フェニル化合物を用いるが、この場合、低級アルキルを原料として用いるよりも反応は進み難いといえる。特に本発明に係る反応は、溶媒を変更するのみでも進行しなくなることから、反応開始剤の使用が極めて重要である。

本発明方法で用いる反応開始剤としては、金属マグネシウムを活性化できるものであれば特に制限されないが、例えば、Ｉ₂やハロゲン化Ｃ_1-6アルカンを挙げることができる。

ハロゲン化Ｃ_1-6アルカンとしては、例えば、クロロエタン、クロロプロパン、クロロブタン、１，２−ジクロロエタンなどのクロロＣ_1-6アルカン；ブロモエタン、ブロモプロパン、ブロモブタンや１，２−ジブロモエタンなどのブロモＣ_1-6アルカン；ヨードメタン、ヨードエタン、ヨードプロパン、ヨードブタン、１，２−ジヨードエタンなどのヨードＣ_1-6アルカンを挙げることができる。より好ましくは、Ｉ₂、ジクロロエタン、ジブロモエタンを用いる。

反応開始剤の使用量は特に制限されないが、例えば、ハロゲン化フェニル化合物（ＩＩＩ）に対して０．０１モル倍以上とすれば、良好に反応を進行せしめることができる。上限は特に制限されないが、当該量をハロゲン化フェニル化合物（ＩＩＩ）に対して０．５モル倍以下とすることが好ましい。さらに、本発明者の知見によれば、本発明方法においては、ハロゲン化Ｃ_1-6アルカンを反応開始剤として用いる場合、その使用量が多いほど収率はより一層向上するので、当該量はハロゲン化フェニル化合物（ＩＩＩ）に対して０．０２モル倍以上とすることがより好ましく、０．０５モル倍以上とすることがさらに好ましい。

本発明方法においては、金属マグネシウムを含む溶媒中に原料化合物であるハロゲン化フェニル化合物（ＩＩＩ）を添加すればよい。金属マグネシウムに加える溶媒の使用量は特に制限されず、金属マグネシウムが浸るほどでよいが、通常、金属マグネシウムの５質量倍以上、１００質量倍以下程度とすればよい。当該量が５質量倍未満であると、反応が過剰に進行するおそれがあり得る。一方、当該量が１００質量倍を超えると、後処理が困難になり得る。

ハロゲン化フェニル化合物（ＩＩＩ）の添加速度は、速過ぎると反応が過剰に進むおそれがある一方で、遅過ぎると生産性が低下する可能性があるので、通常、ハロゲン化フェニル化合物（ＩＩＩ）の添加により反応液の温度が０℃以上、１２０℃以下程度となるように調整することが好ましく、必要であれば冷却や加熱してもよい。

本発明方法においては、反応を開始するために反応開始剤を用いる。この反応開始剤は、ハロゲン化フェニル化合物（ＩＩＩ）の添加前に反応液に加えてもよいし、ハロゲン化フェニル化合物（ＩＩＩ）の一部と同時に添加してもよいし、ハロゲン化フェニル化合物（ＩＩＩ）の一部を添加した後に加えてもよい。これらの添加方法を組合わせてもよい。反応開始剤は一度に加えてもよいし、或いは連続的または逐次的に加えてもよい。また、反応の進行をＮＭＲなどで確認しつつ、徐々に加えてもよい。

本発明においては、反応開始後、反応をさらに促進するために反応開始剤を追加添加するのも好適な態様である。かかる態様により、反応がいったん開始したにもかかわらず反応が停止したり或いは反応が進行し難いような場合でも、金属マグネシウムとハロゲン化フェニル化合物（ＩＩＩ）とを速やかに反応させることができ、原料化合物の転化率が高められると共に、収率を顕著に向上させることも可能になる。ここで、反応開始剤の追加添加とは、いったん反応開始剤を添加して金属マグネシウムとハロゲン化フェニル化合物（ＩＩＩ）との反応が開始した後に、反応開始剤を追加的に添加することをいう。より具体的には、かかる追加添加は、反応開始後であれば、例えばハロゲン化フェニル化合物（ＩＩＩ）と同時であってもよいし、ハロゲン化フェニル化合物（ＩＩＩ）を全て添加した後に加えてもよい。これらの添加方法を組合わせてもよい。また、追加添加においても、反応開始剤は一度に加えてもよいし、或いは連続的または逐次的に加えてもよい。また、反応の進行をＮＭＲなどで確認しつつ、徐々に加えてもよい。なお、本発明方法における反応の開始は、金属マグネシウム、ハロゲン化フェニル化合物（ＩＩＩ）の一部および少なくとも一部の反応開始剤を添加した後で、反応液の温度上昇や、反応液の色の変化により確認することができる。

ハロゲン化フェニル化合物（ＩＩＩ）と反応開始剤は、それぞれ反応の進行度合いを調整するために、０．５質量倍以上、２質量倍以下程度の溶媒で希釈してもよい。もちろん、溶媒で希釈せずに添加してもよい。また、ハロゲン化フェニル化合物（ＩＩＩ）と反応開始剤の添加は、それぞれ一度に添加してもよいし、滴下によってもよい。

反応液に水が混入すると、生成したグリニヤール試薬が分解するおそれがあるため、大気中からの水の混入を防止すべく、窒素ガスやアルゴンガスで反応器内を置換したり、これらガスを導入しつつ反応を行ってもよい。

反応時間は適宜調整すればよく、具体的には予備実験で決定したり、原料化合物の残量を確認しつつ決定すればよいが、通常、ハロゲン化フェニル化合物（ＩＩＩ）の添加から０．５時間以上、１０時間以下程度とすることができる。この際、反応温度を０℃以上、６０℃以下程度となるように調整することが好ましく、必要であれば冷却や加熱してもよい。

本発明方法で得られたグリニヤール試薬は、それ以上精製することなく使用することができる。例えば、反応後の反応液にＢＦ₃等のハロゲン化ホウ素を加え、トリス（フッ化アリール）ホウ素化合物に導くことが可能である。

以下、実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はもとより下記実施例によって制限を受けるものではなく、前・後記の趣旨に適合し得る範囲で適当に変更を加えて実施することも勿論可能であり、それらはいずれも本発明の技術的範囲に包含される。

実施例１本発明方法によるグリニヤール試薬の製造
還流管、滴下ロート、窒素導入管および温度計を備えた４つ口フラスコに、削状の金属マグネシウム（１．０８７ｇ）とシクロペンチルメチルエーテル（１０．２２ｇ）を仕込んだ。また、滴下ロートにブロモペンタフルオロベンゼン（９．８９８ｇ）を仕込んだ。４つ口フラスコの内部へ窒素を導入しつつ、攪拌下、２５℃で１，２−ジブロモエタン（０．１４３ｇ）を加えた。次いで、滴下ロートよりブロモペンタフルオロベンゼンの１０％を添加した。反応液の温度が上昇したことから反応開始を確認し、当該温度が再び２５℃まで下がったところで、反応液温度を２５℃に保ちながら残りのブロモペンタフルオロベンゼンを１時間かけて滴下した。滴下終了後、同温度で反応液を２時間攪拌した。

反応液の一部を採取し、Ｃ₆Ｄ₆で希釈した後、¹⁹Ｆ−ＮＭＲで分析した。その結果、グリニヤール試薬の収率は８２．８％であり、その他、副生物であるペンタフルオロベンゼンの収率が１．６％であり、また、未反応のブロモペンタフルオロベンゼンは１５．６％含まれており、転化率は８４．４％であった。

実施例２本発明方法によるグリニヤール試薬の製造
還流管、滴下ロート、窒素導入管および温度計を備えた４つ口フラスコに、削状の金属マグネシウム（３．５０１ｇ）とシクロペンチルメチルエーテル（６０．４２ｇ）を仕込んだ。また、滴下ロートにブロモペンタフルオロベンゼン（２９．８７９ｇ）と１，２−ジブロモエタン（１．１７０ｇ）との混合物を仕込んだ。４つ口フラスコの内部へ窒素を導入しつつ、攪拌下、２０℃で１，２−ジブロモエタン（０．１３８ｇ）を加えた。次いで、滴下ロートよりブロモペンタフルオロベンゼン−ジブロモエタン混合物の１３％を添加した。反応液の温度が上昇したことから反応開始を確認し、当該温度が再び２０℃まで下がったところで、反応液温度を２０℃に保ちながら残りのブロモペンタフルオロベンゼン−ジブロモエタン混合物を５時間かけて滴下した。

滴下終了後、反応液の一部を採取し、Ｃ₆Ｄ₆で希釈した後、¹⁹Ｆ−ＮＭＲで分析した。その結果、グリニヤール試薬の収率は８９．６％であり、その他、副生物であるペンタフルオロベンゼンの収率が２．１％であり、また、未反応のブロモペンタフルオロベンゼンは８．３％含まれており、転化率は９１．７％であった。

さらに、滴下ロートに１，２−ジブロモエタン（０．５９１ｇ）とシクロペンチルメチルエーテル（２．０２ｇ）との混合物を仕込み、反応液を２０℃に保ちながら２時間かけて滴下した。

滴下終了後、反応液を上記と同様に分析したところ、グリニヤール試薬の収率は９７．２％であり、その他、副生物であるペンタフルオロベンゼンの収率が２．３％であり、また、未反応のブロモペンタフルオロベンゼンは０．５％含まれており、転化率は９９．５％であった。かかる結果により、本発明に係る反応をより一層良好に進行せしめるには、反応開始剤である１，２−ジブロモエタンが重要であることが分かった。

比較例１溶媒として鎖状エーテルを用いたグリニヤール試薬の製造
還流管、滴下ロート、窒素導入管および温度計を備えた４つ口フラスコに、削状の金属マグネシウム（１．０９５ｇ）とジイソプロピルエーテル（１０．４２ｇ）を仕込んだ。攪拌下、２６℃で１，２−ジブロモエタン（０．１３３ｇ）を加え、次いでブロモペンタフルオロベンゼン（０．９４４ｇ）を添加した。

しかし、反応液温度の上昇は見られず、そのまま同温度で３時間攪拌したが、反応液の色は変化しなかった。上記実施例１と同様にして反応液を¹⁹Ｆ−ＮＭＲで分析したが、原料化合物であるブロモペンタフルオロベンゼン以外のピークは確認できず、ブロモペンタフルオロベンゼンは全く添加していないことが分かった。

そこで、ブロモペンタフルオロベンゼン（１．１５０ｇ）と１，２−ジブロモエタン（０．１１４ｇ）との混合物を反応液へ追加し、２６℃で２．５時間攪拌した。反応液を¹⁹Ｆ−ＮＭＲで分析したが、状況は変化しておらず、ブロモペンタフルオロベンゼンはほぼ全量残っており、全く転化していなかった。さらに反応温度を高め、４０℃で３０分間攪拌した。反応液を¹⁹Ｆ−ＮＭＲで分析したが、反応の進行は認められなかった。

以上のとおり、金属マグネシウムと１，２−ジブロモエタンを用いるグリニヤール反応においては、溶媒の選択が重要であることが明らかとなった。

比較例２溶媒として鎖状エーテルを用いたグリニヤール試薬の製造
還流管、滴下ロート、窒素導入管および温度計を備えた４つ口フラスコに、削状の金属マグネシウム（１．１０３ｇ）とｔ−ブチルメチルエーテル（９．８７４ｇ）を仕込んだ。攪拌下、２３℃で１，２−ジブロモエタン（０．１４５ｇ）を加え、次いでブロモペンタフルオロベンゼン（１．１８２ｇ）を添加した。

しかし、反応液温度の上昇は見られず、そのまま同温度で３時間攪拌したが、反応液の色は変化しなかった。上記実施例１と同様にして反応液を¹⁹Ｆ−ＮＭＲで分析したが、原料化合物であるブロモペンタフルオロベンゼンはほぼ全量残っており、全く転化していなかった。

そこで、ブロモペンタフルオロベンゼン（０．９６０ｇ）と１，２−ジブロモエタン（０．１３０ｇ）との混合物を反応液へ追加し、２３℃で１時間攪拌した。反応液を¹⁹Ｆ−ＮＭＲで分析したが、状況は変化しておらず、ブロモペンタフルオロベンゼンはほぼ全量残っており、全く転化していなかった。さらに反応温度を高め、４０℃で１時間攪拌した。反応液を¹⁹Ｆ−ＮＭＲで分析したが、反応の進行は認められなかった。

以上のとおり、金属マグネシウムと１，２−ジブロモエタンを用いるグリニヤール反応においては、溶媒としてｔ−ブチルメチルエーテルを用いた場合であっても、比較例１と同様に反応は全く進行しないことが分かった。

比較例３溶媒として鎖状エーテルを用いたグリニヤール試薬の製造
還流管、滴下ロート、窒素導入管および温度計を備えた４つ口フラスコに、削状の金属マグネシウム（１．０２９ｇ）と１，２−ジメトキシエタン（２０．１０ｇ）を仕込んだ。攪拌下、２２℃で１，２−ジブロモエタン（０．１２５ｇ）を加え、次いでブロモペンタフルオロベンゼン（１．１８２ｇ）を添加した。

しかし、反応液温度の上昇は見られず、そのまま同温度で５時間攪拌したが、反応液の色は変化しなかった。上記実施例１と同様にして反応液を¹⁹Ｆ−ＮＭＲで分析したが、原料化合物であるブロモペンタフルオロベンゼンはほぼ全量残っており、全く転化していなかった。

以上のとおり、金属マグネシウムと１，２−ジブロモエタンを用いるグリニヤール反応においては、溶媒として１，２−ジメトキシエタンを用いた場合であっても、比較例１と同様に反応は全く進行しないことが分かった

Claims

下記式（Ｉ）で表されるグリニヤール試薬を製造するための方法であって、
［式中、Ｒ¹〜Ｒ⁵は、独立して水素原子、フッ素原子、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基またはフッ化Ｃ_1-6アルキル基を示し、且つＲ¹〜Ｒ⁵のうち３以上はフッ素原子を示し；Ｘは、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を示す］
下記式（ＩＩ）で表されるエーテルを含む溶媒中、
Ｒ⁶−Ｏ−Ｒ⁷ ・・・（ＩＩ）
［式中、Ｒ⁶はＣ_4-8シクロアルキル基を示し、Ｒ⁷はＣ_1-2アルキル基を示す］
反応開始剤の存在下、金属マグネシウムと下記（ＩＩＩ）で表されるハロゲン化フェニル化合物
［式中、Ｒ¹〜Ｒ⁵およびＸは、前記と同義を示す］
とを反応させる工程を含むことを特徴とする方法。
溶媒として、シクロペンチルメチルエーテルを用いる請求項１に記載の方法。
反応開始剤を、ハロゲン化フェニル化合物（ＩＩＩ）の０．０２モル倍以上用いる請求項１または２に記載の方法。
金属マグネシウムとハロゲン化フェニル化合物（ＩＩＩ）との反応開始後、さらに反応開始剤を追加添加する請求項１〜３のいずれかに記載の方法。