CN106279216A - 一种邻氯苄基氯化镁的合成办法 - Google Patents
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- C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic System
- C07F3/02—Magnesium compounds
Abstract
本发明涉及一种邻氯苄基氯化镁的合成方法，其中采用特定的溶剂，将邻氯氯苄和镁屑的摩尔比为1：1.1‑1：3.0，优选为1：1.5下进行反应，特别是在具体的步骤中存在反应引发步骤，尤其是反应引发后温度上升至35‑80℃，特别是优选35‑45℃这一步骤，本发明的合成方法能够达到易于实现工业化、反应安全、产率高、副反应少和绿色合成的目的。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成领域，具体地涉及一种邻氯苄基氯化镁的合成方法。
技术背景
丙硫菌唑是拜耳研制开发的新型广谱三唑硫酮类杀菌剂，专利号：WO9616048，申请日：1995年11月8日，其作用机理是抑制真菌中甾醇的前体-羊毛甾醇或24-亚甲基二氢羊毛甾醇14位上的脱甲基化作用，不仅具有很好的内吸活性，优异的保护、治疗和根除活性，且持效期长。2004年以来，已在多个国家登记注册，占据拜耳10大产品排行榜的第3席，2013年的销售额达到了7.5亿美元。丙硫菌唑的欧洲PCT和中国专利于2015年11月7日到期，其后一天，其美国专利届满。其中化合物邻氯苄基氯化镁是合成丙硫菌唑的关键中间体，对于其合成方法文献中多采用一次性滴加法，且采用的溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃等，这些方法存在所用溶剂沸点低，反应温度不好控制、副反应多，难以实现工业化应用等不足。
发明内容
为解决现有技术存在的缺陷，本发明要解决的问题是提供一种邻氯苄基氯化镁的改进合成方法，所述方法能够达到易于实现工业化、反应安全、产率高、副反应少和绿色合成的目的。
为实现上述目的，本发明提供的一种邻氯苄基氯化镁的合成方法，反应式如下：
所述的方法包括如下步骤：
步骤一：在氮气保护下，在0.8-1.8摩尔当量的溶剂中加入1.1-3.0摩尔当量的镁屑并搅拌，形成体系1；
步骤二：在3.7-4.7摩尔当量的溶剂中加入0.95摩尔当量的邻氯氯苄并充分搅拌，形成体系2；
步骤三：将0.05摩尔当量的邻氯氯苄一次性加至体系1中引发反应，反应温度上升，随后加入等同于体系2用量的溶剂控制反应温度；
步骤四：待温度降至25℃时开始滴加体系2溶液；滴加过程中控制温度在20-30℃之间，待滴加结束30分钟后取样检测，反应完全后得到邻氯苄基氯化镁的溶液；
其中步骤一中的溶剂为：环戊基甲基醚或2-甲基四氢呋喃；步骤二至三中的溶剂为：环戊基甲基醚、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯的一种或几种溶剂的混合。
优选溶剂为环戊基甲基醚；
优选地，步骤一中，加入1.5摩尔当量的镁；
其中步骤三中所述的反应温度的控制在于反应引发后温度上升至35-80℃时开始加入的等同于体系2用量的溶剂以快速降低反应釜的温度，优选为35-45℃。
步骤三中通常需加入碘单质或者上一批反应制得的格氏试剂促进反应的引发。
与现有技术相比，本发明具有如下优势：
本发明所用的特定溶剂为：环戊基甲基醚、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯的一种或两种混合溶剂以上，优选为环戊基甲基醚；本发明所选择的特定溶剂较现有技术中使用的乙醚、四氢呋喃等溶剂疏水性更强，沸点更高，容易分离回收再利用，降低生产成本，实现绿色合成。
本发明在反应引发后温度上升至35-80℃，特别是优选35-45℃时，开始加入相当于配制体系2用量的溶剂。反应前期较高的反应浓度和相对较高且适宜的温度可以更好的引发反应，后期溶剂的加入可以快速吸收反应引发阶段产生的热量，快速稀释反应液溶度，有效控制反应温度，避免副反应的发生，使反应更加安全，产品纯度更高。
本发明所述邻氯氯苄和镁屑的摩尔比为1：1.1-1：3.0，优选为1：1.5，本实验过程中的主反应：邻氯氯苄与镁屑生成邻氯苄基氯化镁；副反应：邻氯氯苄与目标产物邻氯苄基氯化镁发生偶联反应生成1,2-双（2-氯苯基）乙烷，主反应与副反应属于竞争反应，过量的镁屑能有效促进主反应的发生并抑制副反应的产生，得到的产品纯度更高。
具体实施方式
以下结合实施例和实验数据，对本发明上述的和另外的技术特征和优点作更详细的说明：
实施例1：在2000 mL
四口瓶中，加入45.3 g新制镁屑、0.1克碘和100 g环戊基甲基醚，搅拌状态下用氮气置换三次。在搅拌状态，氮气保护下一次性加入10 g 邻氯氯苄，反应大约5-15分钟内引发，温度开始上升至40℃时。在10分钟内加入500 g环戊基甲基醚，待温度至25℃时，开启冰水浴，并开始滴加邻氯氯苄的溶液（190 g 邻氯氯苄溶于500 g环戊基甲基醚），控制温度在20-30℃之间。约3个小时滴完，滴完30分钟后取样淬灭后用GC检测，所得邻氯苄基氯化镁收率为97%，纯度为95%。
实施例2：在2000 mL
四口瓶中，加入45.3 g新制镁屑、0.1克碘和100 g 环戊基甲基醚，搅拌状态下用氮气置换三次。在搅拌状态，氮气保护下一次性加入10 g 邻氯氯苄，反应大约5-15分钟内引发，温度开始上升至40℃时。在10分钟内加入500 g 二甲苯，待温度至25℃时，开启冰水浴，并开始滴加邻氯氯苄的溶液（190 g 邻氯氯苄溶于500 g 甲苯），控制温度在20-30℃之间。约3个小时滴完，滴完30分钟后取样淬灭后用GC检测，所得邻氯苄基氯化镁收率为94%，纯度为92%。
实施例3：在2000 mL
四口瓶中，加入45.3 g新制镁屑、0.1克碘和100 g 2-甲基四氢呋喃，搅拌状态下用氮气置换三次。在搅拌状态，氮气保护下一次性加入10 g 邻氯氯苄，反应大约5-15分钟内引发，温度开始上升至40℃时。在10分钟内加入500 g 2-甲基四氢呋喃，待温度至25℃时，开启冰水浴，并开始滴加邻氯氯苄的溶液（190 g 邻氯氯苄溶于500 g 2-甲基四氢呋喃），控制温度在20-30℃之间。约3个小时滴完，滴完30分钟后取样淬灭后用GC检测，所得邻氯苄基氯化镁收率为92%，纯度为91%。
实施例4：在2000 mL
四口瓶中，加入45.3 g新制镁屑、0.1克碘和100 g 2-甲基四氢呋喃，搅拌状态下用氮气置换三次。在搅拌状态，氮气保护下一次性加入10 g 邻氯氯苄，反应大约5-15分钟内引发，温度开始上升至40℃时。在10分钟内加入500 g 甲苯，待温度至25℃时，开启冰水浴，并开始滴加邻氯氯苄的溶液（190 g 邻氯氯苄溶于500 g 甲苯），控制温度在20-30℃之间。约3个小时滴完，滴完30分钟后取样淬灭后用GC检测，所得邻氯苄基氯化镁收率为90%，纯度为89%。
实施例5：除溶剂均采用乙醚外，其余同实施例1，所得邻氯苄基氯化镁收率为88%，纯度为85%。
实施例6：除溶剂均采用甲基叔丁基醚外，其余同实施例1，所得邻氯苄基氯化镁收率为87%，纯度为86%。
实施例7：除溶剂均采用四氢呋喃外，其余同实施例2，所得邻氯苄基氯化镁收率为89%，纯度为88%。
实施例8：除溶剂均采用甲苯和四氢呋喃以重量比1：1的复配溶剂外，其余同实施例2，所得邻氯苄基氯化镁收率为88%，纯度为86%。
从实施例5-8可以看出，采用本申请的溶剂相比现有技术所公开的溶剂乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃和甲苯与四氢呋喃的混合物具有更高的收率和纯度。
实施例9：除引发温度上升至32℃后加入环戊基甲基醚外，其余同实施例1，所得邻氯苄基氯化镁收率为88%，纯度为86%。
实施例10：除引发温度上升至55℃后加入环戊基甲基醚外，其余同实施例1，所得邻氯苄基氯化镁收率为93%，纯度为93%。
实施例11：除引发温度上升至65℃后加入环戊基甲基醚外，其余同实施例1，所得邻氯苄基氯化镁收率为92%，纯度为91%。
实施例12：除引发温度上升至75℃后加入环戊基甲基醚外，其余同实施例1，所得邻氯苄基氯化镁收率为91%，纯度为90%。
实施例13：除引发温度上升至85℃后加入环戊基甲基醚外，其余同实施例1，所得邻氯苄基氯化镁收率为88%，纯度为87%。
从实施例1和9至13可以看出，引发温度上升至35至80℃相比该范围之外的温度能够具有更好的效果，特别是在温度范围为35至45度时更优。
实施例14：除所加入的镁屑与邻氯氯苄的摩尔比为1:1外，其余同实施例1，所得邻氯苄基氯化镁收率为88%，纯度为86%。
实施例15：除所加入的镁屑与邻氯氯苄的摩尔比为2:1外，其余同实施例1，所得邻氯苄基氯化镁收率为96%，纯度为95%。
实施例16：除所加入的镁屑与邻氯氯苄的摩尔比为2.5:1外，其余同实施例1，所得邻氯苄基氯化镁收率为95%，纯度为95%。
实施例17：除所加入的镁屑与邻氯氯苄的摩尔比为3.0:1外，其余同实施例1，所得邻氯苄基氯化镁收率为94%，纯度为95%。
实施例18：除所加入的镁屑与邻氯氯苄的摩尔比为3.5:1外，其余同实施例1，所得邻氯苄基氯化镁收率为92%，纯度为95%。
从实施例1和14至18可以看出，邻氯氯苄和镁屑的摩尔比为1：1.1-1：1.5时相比该范围之外的摩尔比具有更优的效果,当二者的摩尔比为1:1.5时最佳，使得产品的纯度和收率更高。
本发明的一种邻氯苄基氯化镁的合成方法已经通过具体的实例进行了描述，本领域技术人员可借鉴本发明内容，适当改变原料、工艺条件等环节来实现相应的其它目的，其相关改变都没有脱离本发明的内容，所有类似的替换和改动对于本领域技术人员来说是显而易见的，都被视为包括在本发明的范围之内。
Claims (5)
1.一种邻氯苄基氯化镁的合成方法，其特征在于，反应式如下：
所述的方法包括如下步骤：
步骤一：在氮气保护下，在0.8-1.8摩尔当量的溶剂中加入1.1-3.0摩尔当量的镁屑并搅拌，形成体系1；
步骤二：在3.7-4.7摩尔当量的溶剂中加入0.95摩尔当量的邻氯氯苄并充分搅拌，形成体系2；
步骤三：将0.05摩尔当量的邻氯氯苄一次性加至体系1中引发反应，反应温度上升，随后加入等同于体系2用量的溶剂控制反应温度；
步骤四：待温度降至25℃时开始滴加体系2溶液；滴加过程中控制温度在20-30℃之间，待滴加结束30分钟后取样检测，反应完全后得到邻氯苄基氯化镁的溶液；
其中步骤一中的溶剂为：环戊基甲基醚或2-甲基四氢呋喃；步骤二至三中的溶剂为：环戊基甲基醚、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯的一种或几种溶剂的混合。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：溶剂为环戊基甲基醚。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤一中，加入1.5摩尔当量的镁。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：其中步骤三中所述的反应温度的控制在于反应引发后温度上升至35-80℃时开始加入的等同于体系2用量的溶剂以快速降低反应釜的温度。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述温度上升至35-45℃。
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