CN102649796A - 一种硝酸布康唑中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种新的格氏试剂4-氯苄基氯化镁和1-[2-氯-4-(4-氯苯基)-正丁基]咪唑的制备方法；包括以对氯氯苄为原料，在乙醚和甲基叔丁基醚混合溶剂中制备4-氯苄基氯化镁和以1-[4-(4-氯苯基)-2-羟基-正丁基]咪唑为原料，在二氯甲烷溶剂中制备1-[2-氯-4-(4-氯苯基)-正丁基]咪唑。4-氯苄基氯化镁和1-[2-氯-4-(4-氯苯基)-正丁基]咪唑是制备硝酸布康唑的重要中间体。
Description
技术领域
本发明是格氏试剂4-氯苄基氯化镁和1-[2-氯-4-(4-氯苯基)-正丁基]咪唑的制备方法，此两种化合物可用于制备抗真菌药物硝酸布康唑。
背景技术
硝酸布康唑，化学名(±)-1-[4-(4-氯苯基)-2-(2，6-二氯苯硫基)]丁基-1H-咪唑硝酸盐，由美国Sytnex公司开发，并于1986年在美国上市。本品是一种新型咪唑抗真菌药物，在体内对白念珠菌的作用优于其他已上市的同类药物，并且作为治疗外阴道念珠菌的首选药物，国外大量临床研究表明，具有疗效显著，复发率低，耐受性好，不良反应发生率低等特点。硝酸布康唑与市场上销售最好的达克宁栓相比具有疗效更佳、用量更小和剂型更优的特点，更有利于市场推广。1996年硝酸布康唑被FDA批准为OTC药物。
据世界卫生组织不完全统计，妇女中各种妇科疾病发病率在65％以上，育龄妇女妇科疾病发病率在70％以上。因此，寻找一种质优价廉的硝酸布康唑的制备工艺显得非常重要。
硝酸布康唑的合成方法有以下相关文献报道：
方法1：在J.Med.Chem.21，840(1978)中，其合成路线见下式：
该路线由对氯氯苄出发，与环氧氯丙烷生成1-氯-4-[4-氯苯基]-2-丁醇，再接上咪唑环，与2，6-二氯苯硫酚生成1-[4-(氯苯基)-2-(2，6-二氯苯硫基)-正丁基]咪唑(即布康唑)，最后与硝酸成盐制得硝酸布康唑。该路线采用了价廉易得的起始原料，反应过程中使用到的其他试剂均为常用试剂，成本较低。但是在反应中使用了大量的乙醚作为格氏反应溶剂和大量的二氯亚砜，作为反应原料的同时还作为反应溶剂，在后处理过程中采用蒸馏回收二氯亚砜的办法，会产生大量盐酸及腐蚀性气体，对生产设备腐蚀性大，对操作人员健康非常有害和对环境有极大的破坏作用。
方法2：US 4078071合成路线见下式：
该路线由3-(4-氯苯基)丙醛出发，制备得到1，2-环氧基-4-(4-氯苯基)丁烷，再与2，6-二氯苯硫酚及咪唑生成1-[4-(氯苯基)-2-(2，6-二氯苯硫基)- 正丁基]咪唑(即布康唑)。第一步中使用到试剂一碘三甲基氧化锍[(CH3)3SO]+I-，不易购买，价格较高，且需氮气保护，生产成本较高，不利于工业化生产。
方法3：CN 101328110A中报道了一个中间体1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇的合成方法，见下式：
该方法中也涉及格氏反应，虽然未用到乙醚，但与对氯氯苄比较，该原料格氏反应要求高，不易引发反应，原材料成本偏高。
综合上述，方法2和方法3因成本太高，反应工业化实现难度高，不如方法1好。但是方法1中在第一步反应时用到了大量乙醚和在第二步反应时用了大量二氯亚砜。乙醚极易挥发，极易燃，长时间与氧接触和光照，可生成过氧化乙醚，大量使用的危险性非常大。氯化亚砜发烟液体，有强刺激性气味，能灼伤皮肤，对粘膜有刺激。遇水或醇分解成二氧化硫和氯化氢，可能吸入或经皮吸收后对身体有害，对眼睛、皮肤、粘膜和呼吸道有强烈的刺激作用。受热分解也能产生有毒物质。对很多金属尤其是潮湿空气存在下具有腐蚀性，所以方法1也不适合工业化。
基于硝酸布康唑的潜在的市场前景及当前制备方法的不合理，有必要开发一种易于操作、安全、环保、经济的制备4-氯苄基氯化镁和1-[2-氯-4-(4-氯苯基)-正丁基]咪唑的方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种易于操作、适合工业化生产、经济安全环保的4-氯苄基氯化镁(式I化合物)和1-[2-氯-4-(4-氯苯基)-正丁基]咪唑(式III化合物)的制备方法。
本发明提供式I化合物的制备方法，是原料4-氯苄基氯是溶于乙醚及甲基叔丁基醚的混合溶剂中，构成待滴加物，底物是金属镁与乙醚的混物，加入少量滴加物，20-40℃引发反应后，保持上述温度滴加完所有滴加物并再连续反应1-3小时制得Grignard试剂式I化合物、即4-氯苄基氯化镁；
本发明进一步提供式I化合物的制备方法，溶解4-氯苄基氯的溶剂体积比例是：乙醚∶甲基叔丁基醚＝1∶3-4，优选1∶4。
本发明提供式III化合物的制备方法，是在溶剂二氯甲烷或三氯甲烷中，1-[4-(4-氯苯基)-2-羟基-正丁基]咪唑、即化合物2与氯化亚砜经卤化反应制得式III化合物、即1-[2-氯-4-(4-氯苯基)-正丁基]咪唑；
本发明进一步提供式III化合物的制备方法，其物料1-[4-(4-氯苯基)-2-羟基-正丁基]咪唑与氯化亚砜投料摩尔比是：1-[4-(4-氯苯基)-2-羟基-正丁基]咪唑∶氯化亚砜＝1∶1.1-1.5；优选1∶1.1
本发明中，在制备式I化合物时，仅用了方法1中16％-20％用量的乙醚(完全取代乙醚的试验表明反应无法引发)。并且除了底物所用乙醚外，实际滴加物中乙醚浓度仅为10％，用大量相对安全的甲基叔丁基醚取代乙醚。优点体现在以下方面：1、反应易于控制，不会出现单一乙醚溶剂下的反应不可控、爆沸冲料危险；2、操作环境更加安全，不会出现大量乙醚挥发于空气中引起爆炸，进而 对人员设备造成损伤。
本发明中，在制备式III化合物时，二氯亚砜用量仅为方法1中用量的10％左右，已接近于理论摩尔需要量，增加了二氯甲烷稀释反应物料。优点体现在以下方面：1、二氯甲烷做溶剂后，降低了回流反应温度和反应后溶剂回收温度，副反应减少，提高了收率；2、操作更加安全，不会出现大量二氧化硫和氯化氢，进而对人员设备造成损伤；3、更加环保，不会出现大量二氧化硫和氯化氢气体散发于大气中。
具体实施方式
以下的实施例在于详细说明本发明，而非限制本发明。
实施例1 4-氯苄基氯化镁(式I化合物)的制备方法
向500ml三口瓶中加入5g镁粉、30ml乙醚、1粒碘，升温至30℃。在滴加漏斗中加入33g对氯氯苄、20ml乙醚、200ml甲基叔丁基醚，滴加约10ml至反应瓶，引发反应，再控制30-40℃慢慢滴加完所有物料，再同温反应2小时得嫩绿色格氏试剂4-氯苄基氯化镁(式I化合物)与乙醚和甲基叔丁醚的混合溶液。测4-氯苄基氯化镁浓度为0.843mol/l，体积247ml，收率：93.8％(浓度测定方法：取样品0.5g左右(密封称定)，置于三角瓶中，加水10-15ml，加定量稀盐酸，加指示剂，用0.1mol/l NaOH溶液滴定计算)。
实施例2 4-氯苄基氯化镁(式I化合物)的制备方法
向500ml三口瓶中加入5g镁粉、40ml乙醚、1粒碘，升温至30℃。在滴加漏斗中加入33g对氯氯苄、20ml乙醚、180ml甲基叔丁基醚，滴加约10ml至反应瓶，引发反应，再控制30-40℃慢慢滴加完所有物料，再同温反应2小时得嫩绿色格氏试剂4-氯苄基氯化镁(式I化合物)与乙醚和甲基叔丁醚的混合溶液。测4-氯苄基氯化镁浓度为0.827mol/l，体积235ml，收率：93.3％(浓度测定 方法同上)
实施例3 1-[2-氯-4-(4-氯苯基)-正丁基]咪唑(式III化合物)的制备方法
向250ml三口瓶中加入1-[4-(4-氯苯基)-2-羟基-正丁基]咪唑(即化合物2)18g(0.072mol)、二氯甲烷100ml、氯化亚砜9.42g(0.079mol)，升温回流1小时，降至室温，加水10ml，用饱和碳酸钠水溶液调pH＝8，分去水层，浓缩有机层至干，得棕色油状物1-[2-氯-4-(4-氯苯基)-正丁基]咪唑(即式III化合物)17.3g(HPLC测纯度为98.6％)，收率94.8％。
实施例4 1-[2-氯-4-(4-氯苯基)-正丁基]咪唑(式III化合物)的制备方法
向250ml三口瓶中加入1-[4-(4-氯苯基)-2-羟基-正丁基]咪唑(即化合物2)18g(0.072mol)、二氯甲烷100ml、氯化亚砜12.85g(0.108mol)，升温回流1小时，降至室温，加水10ml，用饱和碳酸钠水溶液调pH＝8，分去水层，浓缩有机层至干，得棕色油状物1-[2-氯-4-(4-氯苯基)-正丁基]咪唑(即式III化合物)17.2g(HPLC测纯度为98.2％)，收率93.9％。
Claims (6)
1.一种由4-氯苄基氯经Grignard反应得式I化合物的方法，其步骤如下：
4-氯苄基氯溶于乙醚及甲基叔丁基醚的混合溶剂中，构成待滴加物，底物是金属镁与乙醚的混物，加入少量滴加物，20-40℃引发反应后，保持上述温度滴加完所有滴加物并再连续反应2小时制得Grignard试剂I、即4-氯苄基氯化镁。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于溶解4-氯苄基氯的混合溶剂体积比例是：乙醚∶甲基叔丁基醚＝1∶3-4。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于溶解4-氯苄基氯的混合溶剂体积比例是：乙醚∶甲基叔丁基醚＝1∶4。
4.一种由1-[4-(4-氯苯基)-2-羟基-正丁基]咪唑制备式III化合物的新方法，其特征在于：
在溶剂二氯甲烷中，1-[4-(4-氯苯基)-2-羟基-正丁基]咪唑与氯化亚砜混合回流1小时，经卤化反应制得1-[2-氯-4-(4-氯苯基)-正丁基]咪唑、即式III化合物。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于1-[4-(4-氯苯基)-2-羟基-正丁基]咪唑与氯化亚砜投料摩尔比是1∶1.1-1.5。
6.如权利要求4所述的方法，其特征在于1-[4-(4-氯苯基)-2-羟基-正丁基]咪唑与氯化亚砜投料摩尔比是1∶1.1。
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